Способ получения 2-алкил(бензил)-4-алкил(бензил

й-и е НИЯ 2-398 Союз ФоветснивоцивпистичеокиРеспублик ИЗО АТЕНТУ ависимыи от пат 2 р, 1/О К 26343/2 аявлено 21.Х,196 МПК С 07 сУДК 547.822,3.0 Приорит итет по делам.11.1969. Бюллетень11 кова зобретений и открытийпри Совете Министров Дата опубликования описания 8 ХП 1.1969 Авторыизобретения Ин остр нст Юкер и2 Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Предлагаемый способ получения 2-алкил(бензил) -4-алкил (бензил или фенилэтил) -8- 5 (4-и-фторфенил-оксобутил) -2,8-диазаспиро- (4,5)-декан,3-дионов заключается в том, что 2-алкил(бензил) -4-алкил(бензил или фенилэтил) -2,8-диазаспиро- (4,5) -декан,3-дион нагревают с 4-хлор(бром)-и-фторбутирофеноном 10 в инертном растворителе, например бензоле, при температуре кипения последнего. Процесс протекает в присутствии щелочного конденсирующего средства.П р и м е р 1. 2,4-Диметил-(4-и-фторфе нил-оксобутил) -2,8-диазаспиро - (4,5) декан,3-дион. 6,1 г 2,4-диметил,8-диазаспиро. (4,5) -декан,3-диона (0,031 моль) и 3,8 г 4-бром-и-фторбутирофенона (0,015 моль) нагревают в 20 смз бензола в течение 24 час до 20 80 С, Отфильтровывают от осадка и выпаривают фильтрат досуха. Остающееся темное масло собирают в этаноле и прибавляют газообразный бромоводород до слабокислой (по конго) реакции раствора. Осаждают эфиром и 25 перекристаллизовывают из смеси этанола (эфира) . Гидр обром ид,4-диметил- (4-ифторфенил-оксобутил) -2,8-диазаспиро-(4,5)- декан,3-диона плавится при 205 С. Свободное основание кипит при 225 - 230 С (0,01 мм з 0 рт. ст,), оно представляет соооп желтое, вязкое масло, затвердевающее прп охлаждении и плавящееся прп 95 С.Пр им ер 2, 2-Метил-изопропил-(4-ифторфенпл-оксобутил,8-дпаз асппро - (4,5) декан,3-дион, 4,4 г 2-метил.4-изопропил,8- диазаспиро-(4,5)-декан,3-диона и 1,9 г 4- хлор-и-фторбутирофенона и 50 смз абсолютного ксилола нагревают в течение 18 час при кипении. Отфильтровывают от осадка, выпаривают ксилоловый раствор при 60 С при уменьшенном давлении и хроматографируют остаток при помощи 100 г нейтральной окиси алюминия, Смесью бензола эфиром путем элюированпя получают желтовато окрашенное вязкое масло, которое растворяют в этаноле, к раствору прибавляют раствор соляной кислоты в абсолютном этаноле до получения кислой (по конго) реакции. Затем отфильтровывают от образовавшегося кристаллизованного остатка, сгущают солянокпсльш фпльтрат до 10 слгз, прибавляют 5 слгз воды и нагревают с 2 г нафталин,5-дпсульфоновой кислоты до кипения. Выкристаллизовавшаяся после отстаивания в течение 18 час соль плавится прп 270 в 2 С и представляет собой чистый 2-метил-изопроппл- (4-и-фторфенил-оксобутил) -2,8-диазаспиро -(4,5) -декан,3-дионнафталин,5-дпсульфонат. 1 моль кислоты связывает 2 люль основания.П р и м е р 3, 2-Метил-п-бутил- (4-и-фторфенил-оксобутил) - 2,8 - диазаспиро(4,5) декан,3-дион. Соединение изготовляют по способу, описанному в предыдущем примере.Точка кипения 205 - 210 С (0,1 лала рт. ст,); желтое вязкое масло, кристаллизующееся при охлаждении,П р им ер 4, 2-Метил-бензил-(4-г-фторфенил-оксобутил) -2,8-диазаспиро-(4,5) - декан,3-дион. 8,9 г 2-метил-бензил,8-диазаспиро-(4,5) -декан,3-диона и 3,3 г 4-хлор-ифторбутирофенона нагревают в 100 сма абсолютного ксилола в течение 24 час при кипении. Охлаждают и отфильтровывают от осадившегося бесцветкристаллизованного осадка (т. пл. 194 - 196 С), состоящего из гидрохлорида не прореагировавшего 2-метил-бензил,8-диазаспиро- (4,5) -декан,3-диона, Фильтрат один раз промывают водой и затем экстратируют два раза по 75 смз 15%-ного раствора винной кислоты. Соединенные виннокислые экстракты устанавливают на сильнощелочную реакцию при помощи насыщенного раствора карбоната калия, а выделившийся в виде масла продукт растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают хлороформ в вакууме досуха. Оставшееся желтое вязкое масло дистиллируют в вакууме при 250 С (0,05 мм рт, ст,), После перекристаллизации из этанола 2-метил-бензил 4(4-л-фторфенил-оксобутил) -2,8 -диазаспиро- (4,5)-декан,3-дион плавится при 95 - 96 С.П р и м е р 5. 2-Бензил-метил-(4-и-фторфенил-оксобутил) -2,8-диазаспиро-(4,5) - де 5 кан,3-дион. Продукт изготовляют по такомуже способу, как описано. Соединение образует гидрохлорид с т. пл. 206 - 208 С после пере- кристаллизации из смеси этанола - эфира.Пр им ер 6, 2-Метил-(Р-фенилэтил)-8-(4- 10 п-фторфенил-оксобутил) -2,8 - диазаспиро(4,5) -декан,3-дион. Продукт изготовляют по такому же способу, как описано. Соединение образует нафталин,5-дисульфат с т. пл. 258 - 260 С после перекристаллизации из воды, Од на молекула кислоты схватывает две молекулы основания. Предмет изобретения20 1. Способ получения 2-алкил(бензил) -4-алкил (бензил или фенилэтил) -8-(4-и-фторфенил-оксобутил) -2,8-диазаспиро- (4,5) -декан - 1,3- дионов, отличающийся тем, что 2-алкил(бен.зил) -4-алкил (бензил или фенилэтил) -2,8-диа заспиро-(4,5) -декан,3-дион нагревают с 4 хлор (бром) -п-фторбутирофеноном в инертном растворителе, например бензоле, при температуре кипения последнего.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 30 процесс ведут в присутствии щелочного конденсирующего средства.Составитель И. БочароваРедактор Л, Герасимова Техред Л. Я. Левина Корректор 3. И. ЧванкинаЗаказ 1784;2 Тираж 480 Подписное ЦНИИПИ Комитета по депам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр, Сапунова, 2