Способ получения j6-фенил-2, 3, 5, 6-тетрагидроимид-лзо-

ИОООттто"мы П И;:.,ф Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента МЗаявлено 30.1 т 1,1967 ( 1169419/23-4 хл. 12 р, 4/О12 р, 9ЧП 1 Приоритет 14,И 1.1966,56510 США С Отс С 07 с Комитет по делам зобретений и открытУДК 547.789.781.307 (088,8) публиковано 18.111.1969. Бюлл нь М 11 и Совете Министров СССР Дата опубликования описания 8.И 11.196 А вт орыизобретения остранцыок и Джон Джеймсе Штаты 1 мерики)апная фирмаианамид КомпаниШтаты Америки) Мило олкер Бал Соединеннь Иност Американ Ц Соединенныяви 1 ель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Л-ФЕН ИЛ,3,5,6-ТЕТРАГИДРОИМИД АЗО-(2,1-В)-ТИАЗОЛАИзобретение касается способа получения Й-б-фенил,3,5,6-тетр агидроимидазо - (2,1-В)- тиазола, который представляет интерес при изготовлении весьма эффективных антигельминтных средств для теплокровных животных.Предложенный способ заключается в том, что д(+) б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В)-тиазол нагревают от 20 до 120 С при контактировании с сильным неводным основанием, например амидом натрия, третичным 1 бутилатом калия, в присутствии или без растворителя. Предпочтительными растворителями являются диметилформамид или диметилсульфоксид. Выделяют продукт известным способом. 1П р и м е р 1. Приготавливают смесь из 300 лтг с 1(+) б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола, 20 лтл диметилсульфоксида и 0,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Дают постоять в тече ние ночи при комнатной температуре, суспензию выливают в воду, а Й-б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазол выделяют экстракцией водной смеси хлористым метиленом. Экстракт сушат над безводным поташом и 2 упаривают. Остаток растворяют в эфире и приливают изопропаноловый раствор соляной кислоты. Выпавший хлоргидрат, выделяемый фильтрацией, весит 280 лг и плавится при 260 - 263 С Удельное врашеттие +10,5 указы вает на то, что продукт представляет собой 95% рацемат-хлоргидрат й-б-фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола.Пример 2, Смесь 200 лтг с(+)6-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола и 50 лг трет-бутилата калия нагревают на масляной бане при 100 С в течение 2 час. Продукт распределяют между хлористым метиленом и водой. Хлористометиленовый слой отделяют, сушат над безводным поташом и определяют угол вращения поляриметром. Вращение - ноль, что указывает на полную рацемизацию. Хлористый метилен выпаривают, а остаток растворяют в ацетоне. Получают хлоргидрат добавлением к раствору некоторого количества изопропанолового раствора хлористого водорода. Выпавший хлоргидрат отфильтровывают. Выход 145 лтг (62%) хлоргидр ага Л-б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола, т. пл. 262 С.Прим ер 3. Приготовляют раствор 200 лг трет-бутилата калия примерно в 8 лл диметилформ амида. Вносят 2 г д(+) -6-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола. Ре акционная смесь становится холодной (охлаждается). После растворения твердого вещества (около 10,иан) проверяют вращение, раствора, угол вращения равен +2. Угол вращения нерацемического раствора такой же концентрации около +30. Через 30 лтин реакционную смесь выливают в воду. Выпавшее свободное основание отфильтровывают, промывают и сушат, Получают 0,52 г продукта с т. пл, 88 - 89 С. Дополнительное количество вещества получают из содержимого трубки поляриметра и экстрагированием фильтрата хлористым метиленом. Объединяют все фракции свободного основания и переводят в хлоргидрат обработкой ацетонового раствора изопропаноловым раствором хлористого водорода. Получают 1,67 г (выход 68/о) Ж-фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо - (2,1-В) - тиазола гидрохлорида, т, пл. 264 в 2 С,Пример 4, Приготовляют суспензию из 4 лл диметилформамида и 100 мг метилата натрия. В полученной смеси растворяют 1 г с(+) б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1 В)-тиазола. После отстаивания почти нерастворимого метилата натрия прозрачная надосадочная жидкость показывает угол вращения +31 в 2 дм трубке поляриметра. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при 108 С в течение 6 час. К этому времени угол вращения составляет +13,5. Реакционную смесь нагревают еще 6 час при этой же температуре. Угол вращения +8, Реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют хлористым метиленом, Выпаривают хлористый метилен, остаток переводят в хлоргидрат с помощью ацетона и изопропанолового раствора хлористого водорода, Получают 0,46 г Л-б-фенил,3,5,б-тетрагидроимидазо-З- (2,1-В)-тиазола - гидрохлорида, т. пл, 259 - 263 С. Определение удельного вращения указывает, что продукт представляет 100 О/о-ный рацемат (рацемизирован на 100/о).П р и м е р 5. Приготавливают суспензию из 4 мл диметилсульфоксида и 100 лг метилата натрия. В полученной смеси растворяют 1 г д (+) б-фенил,3,5,6-тетр агидроимидазо (2,1- В) -тиазола, Прозрачная надосадочная жидкость (над сравнительно нерастворимым метилатом натрия) показывает угол вращения +34 в 2 дм трубке. Смесь нагревают на масляной бане при 108 С в течение 6 час, За это время угол вращения падает до +840, Нагревают еще 6 час, угол вращения +5 ЗО. Хлоргидрат получают, как описано в примере 4, Выход 0,42 г с т, пл. 259 - 261 С, Определение удельного вращения указывает, что продукт почти полностью рацемизовался.Пример 6. Раствор 2 г (9,8 млоль) а(+)- б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В) - тиазола в 20 лл бензола обрабатывают 2 лл (3,2 ммоль) раствора бутиллития в гексене. Дают постоять два дня, декантируют бензол с темного твердого вещества и отгоняют (упаривают), оставляя 1,4 г липкого твердого вещества. Твердое вещество промывают триэтиламином и растворяют в ацетоне. Приливание небольшого количества изопропанолового раствора хлористого водорода приводит к осаждению хлоргидрата, т. пл, 257 - 260 С. Выход ,200 лг, Удельное вращение +6,3, что указывает на почти полный рацемат.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 По вышеуказанной методике, используя /( - ) 10-камфорсульфокислоту, можно получить соль /( - ) б-фенил,3,5,б-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола и 1( - ) 10-камфорсульфокислоты.Маточник после выделения соли выпаривают до получения сиропа. Сироп, состоящий примерно наполовину из хлороформа (по весу), обрабатывают 1500 мл горячего ацетона. Полученный раствор выдерживают 10 мин почПример 7, Приготовляют раствор 0,5 г амида натрия в 25 мл диметилсульфоксида.1 мл раствора приливают к раствору 1 г й (+) б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1- В)-тиазола в 8,ял диметильсульфоксида, Через несколько минут угол вращения раствора - О. Реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют хлористым метиленом, Метиленхлоридный экстракт промывают водой и сушат над безводным поташом. После упарки растворителя остается О,бг Ж-б-фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола, т. пл. 87 - 89 С. Его растворяют в ацетоне и приливают небольшое количество изопропанолового раствора хлористого водорода, Выпавший хлоргидрат отфильтровывают и промывают ацетоном. Хлоргидрат Ж-б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола плавится при 264 - 265 С.П р и м е р 8. Если в любом из примеров 1 - 7 исходным м атериалом использовать /( - ) б-фенил,3 5,6-тетрагидроимидазо - (2,1- В)-тиазол, то получится тот же Л-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В) -тиазол, что и получаемый из а(+) изомера.П р и м е р 9, Раствор 204,3 г Ж-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола и 232,3 г (1 лоль) с-камфорсульфокислоты в 1750 лл хлороформа оставляют кристаллизоваться на ночь при - 28 С. Сольват отфильтровывают и промывают холодным хлороформом (400 лл), Сольват сушат (так как он разлагается) в атмосфере азота в течение 7 час и затем на воздухе ночь, Получают 202,5 г (0,464 лоль, 92,8/о) соли д(+) б-фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола и д-камфорсульфокислоты, т. пл. 139 - 140 С; а+ 82,6 (С 16; НО) .Трисольват отделяют лишь ниже температуры перехода, т. е. ниже примерно 35 С. Охлаждение до 0 С примерно также хорошо, как и до - 28 С. Вещество выделяют в виде тонких игл, которые легко отфильтровывают, и промывают. Растворимость в хлороформе 0,34 г (100 мл) при 0 С. Сольват становится липким на воздухе во влажной атмосфере, но его можно высушить в струе воздуха (сушат до несольватируемой явно безводной соли, сольват плавится при 35 С) и раствором в хлористом метилене и ацетоне. Его можно перекристаллизовать из расчета 2 мл или меньше хлороформа на 1 г продукта, выход 95%. Перекристаллизованный продукт плавится при 140 - 141 С, кв +83 (С 15; НгО).239872 Предмет изобретения Составитель О, Смирнова Редактор Л. Герасимова Техред Л. Я. Левина Корректор 3 И чванкинаЗаказ 1784/3 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Мшшстров СССРМосква, Центр, пр. Серова, д, 4 ТипограФия, пр, Сапунова, 2 ти при точке кипения, причем выпадает кристаллический продукт. Кристаллы собирают, отфильтровав от горячего ацетона. Вещество на фильтре промывают 200 мл горячего ацетона и сушат. Получают 24,2 г соли (0,55 моль), т. пл, 186 - 192 С, сс о 14,7 (С 16; Н,О). Она не является (оптически) чистой солью, и ее можно разделить перекр исталлизацией из хлороформа. Маточник (фильтра ацетона) хранят в течение ночи при - 15 С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 150 мл холодного ацетона. Получают соль 1( - ) б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1- В)-тиазола и д( - )10-камфорсульфокислоты в количестве 168,1 г (0,385 моль), выход 77/о, т. пл. 130 - 132, ио - 54,7 (С 16; Н 20). Растворяют 158,1 г (0,36 моль) соли 1( - ) 6- фенил,3,5,6 - тетрагидроимидазо- (2,1-В) - тиазола и д( - ) 10-камфорсульфокислоты в 400 мл воды. Раствор осветляют обработкой небольшим количеством активированного угля и фильтруют, Соль разлагается при добавлении раствора 16,3 г (0,4 моль) 987 о-ного едкого натра в 100 мл воды. Свободное основание выделяют, трижды экстрагируя хлороформом. Собирают хлороформенные экстракты, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После упарки растворителя остается 75 г свободного основания, представляющего собой 1( - ) б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-В)-тиазол, т. пл. 60 - 61,5 С; а)о - 85,1(С 101 СНС 13) . 10 1. Способ получения Ж-б-фенил,3,5,б-тетрагидроимидазо-(2,1-В) -тиазола, отличающийся тем, что с(+)б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазол или 7( - ) б-фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазол нагревают 15 при температуре 20 - 120 С с сильным неводным основанием.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтов качестве сильного неводного основания берут алкоксид щелочного металла, амид ще лочного металла, гидрид щелочного металлаили металлоорганическое соединение.3. Способ по пп, 1 и 2, отличающийся тем,что в качестве сильного неводного основания берут гидрид натрия, амид натрия или тре тичный бутилат калия.4. Способ по п, 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут в.органических растворителях, например диметилформампде.