Способ получения метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты

(57) Сущность ловый эфир 3-а пл. 84-86 С, выосновного про метиловый эф Реагент 2: газоо вии воды или ги реакции; при 3 шении метилов ты:аммиак:вод г, Ласло Леиките и Пе 07,бе 00(72) Пал Бенко, Даниель Божинваи, Дьердьи Кованьи, Дьюла Мтер Темпе (НО)(56) В 6 ., 20, з. 3054, 1887,Вег., 38, з. 1129, 1905.Агап. Чогзс 1) 31/1, 3. 409, 1981.Мопа 1 з 1)ет 1 е 1 цг Сбев 1 е, 28, з. 4Ноц Ьеп-Яеу "Метпобепогдап 1 зс 1)еп С 1)еп) 1 е 11/1, з, 173. Изобретение относится к области органической химии, в частности, к используемому в крупном производстве способу получения метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты. Это соединение является важным исходным материалом для получения применяемых против заболеваний сердца, содержащих сложные эфиры 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновых кислот, фармацевтических композиций, которые эффективны против сердечно-сосудистых заболеваний,Целью изобретения является разбработка более простого способа получения метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты лучшего качества.Согласно изобретению, взаимодействие метилового эфира ацетоуксусной кислоты с аммиаком осуществляют при температуре 35-70 С в присутствии воды; метиловый эфир ацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие с 1,4-4,0 моль-эк)5 С 07 С 229/30, 227/О СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВО ИРА 3-АМИНОКРОТОНОВОЙ КИСЛ изобретения: продукт: метиминокротоновой кислоты, т, ход 76,8-92,2%, содержание дукта 99,8 - 100%. Реагент 1: ир ацетоуксусной кислоты, бразный аммиак в присутстдроокиоь аммония. Условия 5-70 С и молярном соотноый эфир ацетоуксусной кисло- а, равном 1:1,4-4,0:0,05-6,0,вивалентами, предпочтительно 1,6-1,75 моль-эквивалентами, аммиака, в присутствии 0,05 - 6,0 моль-эквивалентов воды, так, что аммиак добавляется к смеси метилового эфира ацетоуксусной кислоты с водой при перемешивании или при известных условиях к метиловому эфиру ацетоуксусной кислоты добавляется гидроксид аммония,Гидроксид аммония добавляется со скоростью 2,5-4,5 мл/мин, предпочтительно 3,0 - 3,35 мл/мин, причем температура смеси поддерживается при 35-50 С. целесообразно, при 40-45 С.;Образовавшийся продукт осаждается из реакционной смеси в кристаллической форме. Отделение можно ускорять путем охлаждения - пои известных условиях путем охлаждения смесью льдас повареннойсолью, Получе ыйметиловый эфир 3-аминокротоновой к 1, лоты отфильтровывают, промываюдой и высушивают,1836334 формула изобретения Составитель Т,фомичеваТехред М.Моргентал Корректор Л.Ливринц Редактор Г,Бельская Заказ 3003, Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская нэб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гэгэпимэ. 101 В случае, если аммиак применяется в газообразной форме, можно поступать так, что смесь метилового эфира ацетоуксусной кислоты с водой насыщается газом и затем продукт осаждается из еще теплой реакционной смеси путем добавки дальнейшей воды.Важнейшие преимущества предлагаемого способа следующие:а) высокий выход целевого продукта, б) легко осущестоим в крупном производстве;в) метиловый эфир 3-аминокротоновой кислоты не загрязняется побочным продуктом - амидом ацетоуксусной кислоты,г) устройство используется оптимально, так как реакция протекает быстро;д) о реакции не нужно применять никакого растворителя;е) можно достигать значительной экономии на устройстве, энергии и работе,.так как в синтезе нет необходимости ни в испарении, ни во фракционной перегонке.Предложенный способ иллюстрируется приведенными ниже примерами.П р и м е р 1, К 58,0 г (0,5 моль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты при перемешивании добавляют 65 мл гидроокиси аммония (содержание аммиака 59,8; 0,73 моля; содержание воды: 47,3 г, 2,63 моль) при 25 С в течение 20 мин.Температура смеси во время добавления достигает 40-45 С. Смесь выдерживают 1 час при этой температуре (если температура смеси падает, то используется нагревательная банд), После этого смесь охлаждают до 0 С и перемешивают 1 ч при этой температуре, Выделившееся кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают, Таким образом получают 44,3 г (76,8) метилового эфира 3- аминокротоновой кислоты, т. пл. 85-86 С.На основании газохроматографического исследования продукт содержит 99,8 метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты,П р и м е р 2, В 46,3 г (0,4 моль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты, который5 содержит 0,36 г (0,02 моль) воды, пропускают при 55-65 ОС газообразный аммиак с такой скоростью, чтобы газ постоянноабсорбировался системой; 3,8 моль аммиака абсорбируется 1 моль метилового эфира10 ацетоуксусной кислоты.Окончание реакции определяют благодаря тому, что количество выходящего газаидентично количеству опускаемого газа, Насыщение длится примерно 2 ч. Затем смесь15 при перемешивании охлаждают, после чегодобавляют 20 мл воды, во время этого добавления продукт осаждается в кристаллической форме. Смесь перемешивают втечение получаса при температуре 0 - 5 С,20 после чего фильтруют, промывают водой ивысушивают. Таким образом получают 42,4г (92,2) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты, Т. пл. 84 - 86 С,На основании .газохроматографическо 25 го анализа, продукт состоит из 1000, метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты. 30 Способ получения метилового эфира 3 аминакротоновой кислоты путем взаимодействия метилооого эфира ацетоуксусной кислоты с аммиаком, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и 35 повышения качества целевого продукта,. смесь метилового эфира ацетоуксусной кислоты и воды насыщают газообразным аммиаком или к метиловому эфируацетоуксусной кислоты добавляют гидроокись аммония и 40 процесс осуществляют при температуре 3570 С при молярном соотношении метиловый эфир ацетоуксусной кислоты: аммиак: вода, равном 1: 1,4-4,0: 0,05 - 6,0 соответственно.