Способ получения 3-хлоризоксазолов или 3-хлоризоксазолинов

СО 103 СОНГ 1 СКИХСОЦИАЛИСТИН Г СКИХРЕ СПУБЛИК ПИСАНИ НИЯ Э-хлор-фен илисходя из 4,1 г (40 г(20 ммоль) биль) хлорангидрие 3-хлор-бромпрощение процесса.ние 3-хлор-фенилиГО С УДАР СТ В Е ННЫ Й КОМИТ Е ТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ(71), Институт физиологически активных веществ АН СССР(56) СЫагпо О,ет а 1. Яулй, Согпгпцп, ч, 18, М 10, 1988, р, 1171.НаИп 9 К. ет а 1. ОеЫ 9 з Апп, Сйеа 1989, 3, 985.Мартынов И,В. и др., Ж.общ.химии, т. ЗЭ, 1963, с, 3382.Франке 3. Химия отравляющих веществ. - М.: Мир, 1973. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-хлоризоксазолов или З-хлоризоксазолиноо, которые используют в фармацевтической промышленности при получении биологически активных веществ,Цель изобретения - уП ример 1. Получезоксазола.К смеси 1 г(10 ммоль) фенилацетилена и 1,7 г (20 ммоль) бикарбоната натрия в хлористом метилене при перемешивании добавляют по каплям в течение 4 ч раствор 1,96 мл (20 ммоль) хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена, Реакционную смесь промывают водой, сушат сульфатом магния и отгоняют растворитель, Остаток перегоняют э вакууме. Получают 0,73 г (40"-,ь) Э-хлор-фенилизоксазола, т.кип, 100-102 С при 1 мм рт.ст. (теор. 97 С при 0,8 мм рт.ст.). И 9.Б.0.иц 1707016 А 1 5)5 С 07 О 263/16,263/Э 4(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРИЗОКСАЗОЛОВ ИЛИ 3-ХЛОРИЗОКСАЗОЛИНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения 3- хлоризоксазолов или Э-хлоризоксазолинов, используемых в синтезе биологически активных веществ. Цель изобретения - упрощение процесса. Его ведут обработкой хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты основанием в присутствии соответствующего монозамещенного ацетилена или олефина при малярном соотношении 2:(2 - 2,4):1 в среде органического растворителя при комнатной температуре. Эти условия позволяют исключить применение высокотоксичного реагента - дихлорформальдоксима. П р и м е р 2. Получазоксазол по примеру 1 ммоль) фенилацетилена, 1,7карбоната и 1,96 мл(20 ммода. Выход 1,1 г(30).П р и м е р 3. Получениметилизоксазола.К смеси 1,14 г (10 ммоль) пропаргилбромида и 1,7 г (20 ммоль) бикарбоната натрия в 10 мл хлористого метилена прибавляют по каплям в течение 4 часов раствор 1,96 мл (20 лмоль) хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена. Далее реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,17 г (6106) 3. хлор-бромлетилизоксазола с т,кип.90-91 С при 10 мм рт,ст, (теор. 90 С при 1 О мл рт.ст.).П р и м е р 4, Получают 3-хлор-бромметилизоксазол по примеру 3, исходя из 4,76 г(40 ммоль) пропаргилбромида, 1.7 г(201707016 Формула изобретения15 Составитель М.МеркуловаТехред М,Моргентал Корректор А,Осауленко Редактор Н,Яцола Заказ 238 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул Гагарина. 10 ммоль) бикарбоната и 1,96 (20 ммоль) хлорангидрида. Выход 1,4 г (35 6)П р и м е р 5, Получение 3-хлор-фенилиэоксазолина,К смеси 0,55 мл (5 ммоль) стирола и 1 г (12 ммоль) бикарбоната натрия в 10 мл хлористого метилена прибавляют по каплям в течение 2 ч раствор 0,98 мл (10 ммоль) хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты в 10 мл хлористого метилена, Промывают реакционную смесь водой, сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют. Остаток хрсматографируют на колонке с силикагелем 40 х 100, злюент - зтилацетат гексан 1.3. Получают 0,735 г(827 ь) 3-хлор-фенилизоксаэолина. ИК и ПМР-спектры соответствуют литературныфл данным.Как видно из примеров, проведение процесса с использованием менее двухкратного избытка хлорангидрида и бикарбоната (по отношению к непредельному соединению) ведет к уменьшению выхода ц левых продуктов, в то время, как повышение избытка более чем в 2,4 раза не влияет на конечный результат и поэтому нецелесообразно,Таким образом, предлагаемый способ является более простым по сравнению с известным, так как не требует применения высокотоксичного реагента - дихлорформальдоксима, который также получают мз токсичного сырья непосредственно перед 5 использованием, Используемый в способехлорангидрид хлоринитруксусной кислоты получают из доступного сырья, удобен в хранении и дозировке, Способ с использованием хлорангидрида хлорнитроуксуснрй 10 кислоты осуществляется за 2-4 ч при сохранении выходов целевых продуктов на уровне известного способа. Способ получения 3-хлоризоксазоловили 3-хлоризоксазолинов обработкой источника хлорнитрилоксида основанием в присутствии соответствующего моноэамещенного 20 ацетилена или олефина в органическом растворителе при комнатной температуре, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве источника хлорнитрилоксида используют хлорангидрид хлорнит роуксусной кислоты и процесс ведут примолярном соотношении ацетилен (олефин):хлорангидрид основание, равном 1:2:2,0-2,4.