Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее соли

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАЕН 7 У Союз Советских Социалистических Республик(31)Р 2240441.7Р 2322196,6 сударствениый комитетоавта Мииистров СССРпо делам иэооретеиийи открытий 3) Опубликовано 25.06.76,Бюллетень 23 5) Дата опубликования описания 26.07.76 УДК,547. 624,07(088,8) Иностранцымут ТойфельГюнтер Энг( ФРГ)ранная фирмКарл Тома ГфРГ) 2) Авторы изобретенияВольфха Эрнст Зегер, Иозеф Нильхардт,Энгель, Хел Ино 1) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМКИСЛОТЫ НИЛМАСЛЯНОЙ ШЕННОИ БИ И ЕЕ СОЛИ 2менным декарбоксилированием соеди,обшей формулы Изобретение о чения новых прои но замешенной би шей формулы Сйс=сСО аченне;,дная или карванная при и аралифа-е-. атом 1 необходимости алифатичтическим спиртом илиЦелевой продукт вьвиде, или в виде соли ским илфенолом.еляют в свободномли в виде рацема или ее соли с нео ническими основанияСоединения общей ,ли могут найти прим логически активных формулыХ, как и их О- ние в качестве физио-т тов, или в виде оптически активных изом в,Восстановление истоводородной;разования флегмытеля. При этом не,вой цепи преврашви группу О в ду если эта групп с 1осится к способам полу-одных бифенила, а.имен-, фенилмасляной кислоты об-15Основываясь на известных в органичес кой химии реакциях восстановления, омыления и декарбоксилирования, заявитель полу учил новые соединения, которые по сравнению с известными соединениями того же ;назначения, например; фенилбутазоном; обладают улучшенными свойствами,Соединения обшей формулы 1 получают путем восстановления и омыления одноврежелательно проводить кислотой при нагреванин рителе. В качестве раст, например, уксусный т при нагревании до обприменяемого раствори насыщенную связь бокоют в насыщенную связь3,51912,2йе означает карбоксильную группу, омыляют и без выделения промежуточных продухтов отщеплщрт двуокись углерода и получают соединение общей формулы 1.Соединения "общей формулы 1, которыеполучают не из оптически активных проме- ,жуточных продуктов, получают в виде рацематоъ, которые легко могут быть расщеплены посредством фракционированной кристал-,лизвцйи их солей с оптически активнымиоснованиями на оптически активные изоме-.1ры. Особенно выгодным при этом оказаЛось расщепление рацемата с хинином,(нслоты общей формулы 1 могут быть.переведены в соли, например в соли с не.;Органическими или органическими основаЙМами. В качестве органических основанийособенно вЫгодными оказались диэтанолМмйн,морлин, циклогексиламин и пипера 9 ий еНовые исходные соединении общей формулы И, получают взаимодействием кетонаобщей формулы с- си,. ш где Р означает атом галогейа, с шщнуксусной кислотой или одним изпроизводных общей формулы мс- сн -ц, ч.4где Й означает циан карбоксимид иликарбоксилгруппу, этерифнцированную при не-: обходимости алифатическим или аралифати- . Е ческим спиртом или фенолом;в присутствии инертного растворителя, например карбинола, такого как этанол, изо- пропанол, бутанол, предпочтительно в несме- шивающемся с водой растворителе, например 49 в ароматическом углеводороде, таком как бензоли в присутствии аммиака или аммо-,ниевых солей илн аминов, предпочтительно третичньа, таких как триэтиламин, пиперицин или их соли, целесообразно в присутсгв вии уксусной кислоты, подключая водоотделитель, при нагревании до кипения растворителя.П р и м е р 1. 3-(2"-Фтор,4-бифенил)-масляная кислота. ,МА. 2 Циан-Р-(2 -фтор-бифенил) -2-бу-теновая кислота, Перемешивая с подключен",ным водоотделитмем,нагревают смесь из107 г (0,5 моля) Ф-(2-фторфенил)ацетофенона (т.пл, 84-85. С),42;,5 г.(0,5 моля) Ъ циануксусной кислоты, 7,5 г ацетата аммония и ЪЯ,5 мл ледяной уксусной кислоты в , 100 мл Ьвдзола в течение 40 час на обратном холодильнике, затем охлаждают, от,"асывают выделйвшийся твердый осадок и Ю тщательно промывают водой. Получают 21,перекристаллизации из этанола) с выходом65 г (46,3% от теории),Осажденная в ацетоне соль,цйклогексйламина. плавится при 168 169 С пед разложением,Б. 3-( 2-фтор-: 4-бифенил) -масляная кислота. 5 г 2-циан-(2 -фтор-бифенил) ,-2-буч еновой кислоты нагревают, размешивая, в 20 мл ледяной уксусной кислоты с 40 мл;йодистоводородной кислоты ( плотгность 2,0) в течение 3 час в масляной,дание на обратном холодильнике. Затем исходную реакционную смесь подакт в воду и поглощают выделившееся масло в эфире. Эфирный раствор обесцвечивают раствором бисульфита натрия, многократно промывают водой, сушат и удаляют растворитель, После растворения остатка, затвердевшего кристаллами, в уксусном эфире добавляют циклогексиламин, причем осаждается соль циклогексиламина 3-( 2 -фтор-бифенил) -масляной1кислоты,Точка плавления свободной кислоты 99 о101 С. Выход составляет 2,2 г (47,8% оттеории).П р и м е р 2. 3-(2-фтор-бифенил)- масляная кислота.А. Этиловый эфир 2-циан-(2 -фтор-бифенил) -2-бутеновой кислоты. Перемеши-вая, с подключением водоотделителя смесьиз 107 г (0,5 моля) 4-(2 -фторфенил)-ацетофенона, 56,5 г (0,5 моля) циануксусного эфира, 200 мл бензола, 7,7 мг(0,1 моля) ацетата аммония и 24 г (,0,4моля) ледяной уксусной кислоты нагреваютв течение 9 час на обратном холодильнике.По истечении этого времени охлаждают исходную реакционную смесь, встряхиваютбензольный раствор два раза водой, сушати отгоняют растворитель. Оставшийся остаток дистиллируют в вакууме, причем получают 80 г (51,7% от теории) указанного1о,эфира с т.кип. 177-178 С/0,1 мм рт.ст,),который после некоторого времени затвердевает кристаллами и после перекристаллизации из петролейного эфира/циклогексанаоплавится при 55-57 С,Б, 3-(З фтора-бифенил)-масляная кислота. Получаемый согласно примеру 1 Аввкиу перерабатывают таким же образом какописано в примере 1 Б. Получаютсольцикло-гексиламина 3-( 2 -фтор-бифоенил) -масля-ной кислоты с т,пл, 162-163 С с выходом86% от теории. Свободная кислота плавитсяпри 100 С. Ф1П р и м е р 3, 3-(2-Хлор-бифенил)- масляная кислота9122 6о101 С, Выход составляет 1,6 г (69,5% оттеории). 57,7 г (0,25 моля) 4-(2 -хлорфенил)-ацетофенона, 28,25 г (0,25 моля) циануксусного эфира, 3,85 г ацетата аммония и 12 млледяной уксусной кислоты в 100 мл бензола нагревают, перемешивая и подключаяводоотделитель в течение 9 час на обратномхолодильникеОбработку проводят как описано в примере 1 А, Получают этиловыйэфир 2-циан-(2 -хлор-бифенил)-2-бутеновой кислоты с т.кип. 190-192 С/О 1о . - щммрт. ст. с выходом 53 г (65% от реории),Б, 3-(2 -Хлор-бифенил)-масляная кислота. Получаемый согласно примеру 1 А эфирперерабатывают по примеру 1 Б. Получаютсоль циклогексила мина 3- (2 -хлор 4-бифенил)Р-масляной кислоты с т.пл. 179-181 С и выходом 60% от теории,Свободная кислота плавится при 128129 С.,лоты (плотность 2,00) в 10 мл ледянойуксусной кислоты в течение 8 час на обратном холодильнике. После охлаждения экстрагируют путем встряхивания с эфиром. Эфирный раствор промывают раствором бисульфита натрия, затем водой и сушат. Получаемую после отгонки растворителя аырую 3--(2 -фтор-бифенил)-масляную кислоту переводят в соль циклогексиламина, Освобож,денная из нее кислота плавится при 995 51А, 2-Циан-( 2 -хлор-бифенил) -2-бутеновая кислота. Смесь из 23 г (О 1 моля) 4 -(2-хлорфенил)-ацетофенона (т.пл. 60 о.62 С), 8,5 г (О, 1 моля) цивнуксусной кислоты, 1,5 г ацетата аммония .и 2,5 мл ледяной уксусной кислоты в 50 мл бензоланагревают, размешивая, и с включением водоотделителя з течение 12 час на обратномхолодильнике. Переработку проводят квк описано в примере 1 А, Получают 12 г 2-ци, ан-( 2 -хлор-бифенил) -2-бутеновой кислоты, которая плавится после перекристаллизацяи из этвнолв при 198-200 С (разлоожение),Б. 3(2 -Хлор-бифенил)-масляная кислота. Получаемую согласно примеру 1 А кислоту перерабатывают таким ие образом, как,описано в примере 1 Б. Получают соль цикло гексиламина 3-( 2 -хлор-бифенил) -масля 1оной кислоты с т.пл. 180 С с выходом 50%от теории, Свободная кислота плавится при-масляная кислота.А. Нитрил 2-циан-(2 -фтор-бифенил)-2-бутеновой кислоты, Перемешивая с подключенным водоотделителем, 21,4 г (0,1 моля) 4 -(2-фторфенил)-вцетофенона, 6,6 г1(0,1 моля) динитрила малоновой кислоты,1,5 г ацетата аммония в 70 мл бензола сдобавлением 2,5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в течение 5 час с обратнымхолодильником. Горячий раствор фильтруютнад активированным углем и затем смешивают с петролейным эфиром (150 мл), причем выделяется осадок, который отсасываюти перекристаллизовывают из метанола. Г 1 олучают 8 г (30,3% от теории) нитрила 2-диан-( 2 -фтор-бифенил) -2-бутеновой кисолоты с, т.пл. 145-146 С,Б, 3-(2 -дафтор-бифенил)-масляная кислота. 1 г (0,0038 моля) нитрила 2-циан-( 2 -фтор-бифенип)-бутеновой кислоты1нагревают с 8 мл йодистоводородной кисло;ты (плотность 2,00) и 4 мл ледяной уксусной кислоты в течение 5 час на обратном холодильнике, Перерабатывают по примеру 1 Б. Получают 0,27 г (20,6% от теории) соли циклогексиламина 3-(2 -фтор-бифенил)- о -масляной кислоты с т.пл. 160-162 С,Освобожденная из нее кислота плавится при 99- 10.0 С П р и м е р 7. 3-2 -фтор-бифенил)- (-масляная кислота, Амид 2-циан-(2 -фтор-1 -4-бифенил) 2-бутеновой кислоты.А. Нагревают, перемешивая с подключенным водоотделителем, 21,4 г (0,1 моля) 4 -(2-фторфенил)-ацетофенона, 8,4 г (0,1 моля) цивнацетамида, 1,5 г ацетата вммо ния и 2,5 мл ледяной уксусной кислоты в,50 мл бензола в течение 8 час на обратном холодильнике, После охлаждения отса,сывают выделившийся осадок и затем про ,мывают сначала бензолом, а затем водой. После перекристаллизвции из метанола получвют 8,4 (30% от теории) амида 2-цианрбифенил)-2-бутеновой кислоты спл 196 198 С,Б. 3-(2 -фтор-бифенил)-масляная кислота, 0,2 г (0,000714 моля) амида 2-ди,ан-(2-фтор-бифенил)-2-бутеновой кислоты нагревают с 6 мл йодистоводородной кислоты (плотность 2,00) 3 мл ледяной ук сусной кислоты в течение 3 чвс на обрач- ном холодильнике, Перерабатывают по примеру 1 Б, Получают после очистки чере";Заказ 2159/242 Тираж 576 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 51 9.соль циклогексиламина 0,1 г (54,5% от теории) 3-( 2 -фтор-бифенил)-масляной кислоты с т.пл. 99-100 С.о П р и м е р 8. Разделение рацемичес- ф кой 3-(2 -фтор5 ифенил)-масляной кислоты на оптически активные составные части,77,5 г (0,3 моля) 3-(2 -фтор-бифе,нил)-масляной. кислоты растворяют в 1,5 л .атанола и смешивают с раствором, содержа- Ю щим 97,2 г (0,3 моля) хинина в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, ко-, торый отсасывают, и фильтрат Б, Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всегб 30 л), причем получают правоврашаю 1 шуюся 3-(2 -фтор-бифенил) -масляную кис- лоту с т.пл. 87-88 С (из циклогексана);И 3 + 34,5 . Выход продукта 5,5 г.30 о Из фильтрата Б удаляют растворитель ифф остаток поглощают в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении осаждается оса-док. Фильтрат еше 4 раза обрабатывают таким же образом метанолом. Оставшийся при: выпаривании метанола остаток растворяют в ф 500 мл тейлоруксусного эфйра н получают ;.при стоянии осадок, который отс,асывают и пере-кристаллизовывают приблизительно из 500 мл уксусного эфира.ЗФ Получают левовращающуюся 3-(2 -фтор 4-бифенил)-масляную кислоту с т.пл. 85- 87 С (из циклогексана); 1,О 1 - 33,5о 0 о с выходом 2,3 г. 1 Ф О р м у л а и з о б р е т е н и и,.1, Способ получения замешенной бифенилмасляной кислоты обшей формулы 1СНж-сн,-соонгде к - атом галогена,или ее соли, о т л и ч а ю .щ и й с яФем, что соединения общей формулы Пск,Гкгде Я - имеет указанное значение,Й означает циан- или карбоксиамидную,или карбоксильную группу, этерифицирован.ную,в случае необходимости,алифатическимили аралифатическим спиртом или фенолом,подвергают восстановлению и омылениюс одновременным декарбоксилированием ипоследующим выделением целевого продуктав свободном виде, или в виде соли, или ввиде рацематов, или в виде оптически активных изомеров.ф 2; Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что восстановление проводят йодистоводородной кислотой при нагревании в полярном растворителе,Приоритет по признакам.17.08,72при Й - атом галогена;03,05,73 -способ получения замешенной бифенилмасляной кислоты или ее соли.