Способ получения простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2 тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-n оксидов (его варианты)

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК И 9) (1 С 07 Р 213/62 213 ИЙ ИЗОБРЕТЕНИ ПИСАН АТЕЙе + за ззз ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКР(72) Герхард Шеффлер, Юрген Энгель,Владимир Яковлев, Бернд Никельи Клаус Тимер (ЭЕ)(57) Изобретение касается производнык пиридина, в частности их простыхэфиров (ЭП) общей формулыЯИНг 1 шсгде К 1 и К - независимо Н, галоген,СИ, ИО, ИЙ 2; МН - СК-галоген; фенил-С,-С- .алкил; С,-С -алканоиламино-, С,-С -алкоксикарбониламиногруппа; ОН; С 1-С-алкоксил, карбамоил, моно- или ди-С,-Са-алкилкарбамоил; КН, С 1-Су -алкил, низший алкил, замещенный галогеном гидроксифенил; низший алкоксил; низший диалкиламино, или 1,3-диоксолан-ильной группой, циклогексил, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил-низший алкилкарбонил; Х = О, БО или 80 ш = 1-4; п = 0-3; р = 0-2 группа К- хинуклидильный или тропанильный остаток, или их кислотно-аддитивных солей или пириДин-И-оксидов, которые обладают анальгетической акттивностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут из галогенэамещенного соот- в ветствующего пиридина или его ниридин-д-оксида и уд суде К - указано О;у вышее, У - ОН или 8) с последукщим выделением целевого продукта или при необходимости переводом его в сульфоны или сульфоксиды и снятием аминоэащитной группы. Другим вариантомЬда 4 а синтеза является использование гидроксизамещенного соответствующего пири- дина и УК (где К в ,указано выше, У - галоген, С,-С- алкилсулъфонилокси" или арилсульфонилоксигруппа). Выделе- Яф ние целевых веществ ведут в свободном виде или ввиде солей, или пиридин-И-оксидов. Испытания показывают, что новые вещества повышают порог болевой и электроболевой чувствительности и имеют низкую токсичность, 2 сп, ,ф 3 ь ф-лы, 7 табл. (,р 417 18 1417796 где и, щ и р имеют укаэанные значения еКг имеет указанные значе ния, за исключением водорода, или означаетаминозащитную группу:У - галоген С -С -алкилссульфонилокси- илиарилсульфонилоксигруппа,и целевой продукт выделяют или в случае необходимости переводят в сульфоны или сульфоксиды, снимают амино защитную группу и полученные соединения выделяют в свободном виде, или,и виде солей, или пиридин-И-оксидов. Ф 2 где К и К имеют указанные значения;Е - гидроксил- или меркаптогруппа или его пиридин 11 О-И-оксидподвергают взаимодействию с соединением общей формулы Таблица 1 Раство- В ритель о Х Алк и При.в видеохлоридаоС 2 87 1 б-С СО ДМСО 60-18 Н 134-136 110-113 Н 0 СН СН 3 3 ДМСО 60 СН В 147-1 В 168-1 3 ДМАЦ 4-216 2 1 3-И 45-25 Ог оксан Ог 240-241 2 сан 10 6-С 1 СОСН Диокса 22= диметилацетамид. Штрих (-) в столбце Алк означает, чтоздесь группа Алк отсутствует.Малеаты получали с помощью изопропанольного растворамалеиновой кислоты. Таблица 2 Растворитель Основноесоединение Соль Т.пл С Пример Мал еат 12 бОксалат 134-136 ДиоксанДиоксанКсилол ТЭА ТЭА Основание 67-70 НС 1169-173 ТЭА Диоксан 172-175 НС 1 Диоксан ТЭА Диоксан ТЭАДИАЦ/топуоп ИаНСО,32 Н-СН,Диоксан 3334 СН(СН ) ТЭА ТЭА Диоксан 26 (СН ) 27 СН,СН=СН 28 СН СН ОН 29 СН 2 СН 2 СО 30 С Н, з сн, Иалеаты получали с помощью малеиновой кислоты в ацетоне и перекристаллизовывали из этанола,Оксалат 1 5-178 Оксалат 155-156 НС 1 203-205. Оксалат 16021 1417796 456 ДИАЦ/толуол 35 СН СН(СН )-СН36 СН СН СН Р Иалеат 135-136 пансо ДИАЦ/толуол МаНСО НС 1 167"169 ДИАЦ/толуол НаНСО НС 1 273-277 37 СН СН СН Н(СН ) МаНСО, /К, СО НС 1 205-206 ДИАЦ/толуолДиоксанДиоксан ТЭА Основание 210-215 39 СОСН40 СОСНСН К 41 СН,Основание НС 1 173-17524Таблица 4 1417796 Т,пл., ВыС ход,7 РаСт- Варивори- ант Соль тель очистки ДМА БОснование 172-173 41 П 18271 ДМА А Оксалат 242-243 13 Р 18328 ДМА Б 2 НС 1 193-196 36 Р 18414 ДМА Б Оксалат 130-132 34 П 18432 3-СОЯН 4-СОЯН 6-С 1 6-ЯН-СН 3-СОЯ(С Н ) 4-СОЯН-СН . 6-С 1 ДМА Б ДМА Б Малеат2-НС 1 3-ОС Н ДМА Б НС 1 3-СЯ ДМА Б Малеат 5-ЯО 2 3-ОС Н/кг Х дейно ствия Доза,перорал 1126 0 3 125 0 5 2 Соединение Электроболевой тест по примеру Доза, мг/к 7 дейперорально ствия 169-171 14 Р 185 29 159-161 40 Р 18587 227-230 26 П 1 8604 148-153 23 Р 18614 239-242 7 5 И 8616 237-239 22.4 2 52 50 5 9 8 5 5 8 20 (сулэфоксид) . 2 0 (с 0 а б а аЕЕпег-тес Доза, мг/кг Х дей- Доза, мг/к перорально ствия перорально Из т з табл 82 5 5 1755 Р 1755636 1417796 Продолжение табл. 7 Р 17 182 Р 17 384 Р 17 451 Р 17 519 Более 150 1530 Р 1126 Составитель И, БочароваТехред Л.Олийнык Редактор Н. Киштулинец Корректор М. Демчик Заказ 4081/59 Тираж 370ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва; Ж, Раушская наб., д. 4/5Подпис ное Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Р 18 329 Р 18 433 Р 17 586 Р 17 863 Р 17 63 Более 180 Более 200 Более 150 Более 120 Более 160Более 50Более 120Более 140Изобретение относится к способуполучения новых соединений ряда пиридина, а именно простых пиридингэфиров или пиридин-тиоэфирав общейФормулы81Вг ЫИу)пСя)р (- независимо друг от друга водород, галоген, циано-, нитроили аминогруппа или аминогруппа., замещенная галогенбензильным остатком или фенил-С, -С, -алкильным остатком, 15 С,-С-алканоиламиногруппа; С-С-алкоксикарбониламиногруппа, гидроксил, С-С -алкоксил, карбамоильная группа или моно- или ди-С,-С -алкилкарбамоильная группа; К " водорода, неразвет вленный или разветвленный, С.,-С -алкил, низший алкил, замещенный галогеном гидрокси", фенил-, С, -С"циклоал" кил, низший алкокси-, низший диалкиламино-, или 1,3-дьгоксолан-ильной группой, циклогекскл, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексилнизший алкилкарбонил;Х - кислород. сера, БО или БО , ш=1, 2.,3, 4; 30 р = О, 1, 2;(0 Ювруппировка 11 Н- хинукли-. М дильный или тропанильный остаток; или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-И-оксидов, обладающих анальгетической активностью, 40Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью, 45П р и м е р ы 1-21. Общее описание методики для примеров 1-21 табл. 1 при применении исходного соединения 11,0,05 моль 802-ного гидрида натрия суспендируют примерно в 30 мл указанного безводного растворителя (см. табл. 1). При перемешивании при,комнатной температуре прикалывают 0,04 моль соответствующего спирта формулы 111 (У - ОН) или 0,05 моль соответствующего меркаптана формулы 111, причем У означает ЯН (обычно раствор е нног о в т ом же самом ра с твори- теле), Реакция. протекает с выделением водорода. Смесь нагревают до 50 С,Если используется меркаптан, то нагревают до 60 С и растворяют 0,05 мольИаН в 50 мл соответствующего растворителя. По окончании реакции прикапывают 0,05 моль соответствующего хлорпиридина (обычно в таком же абсолютном растворителе, предпочтительно прикомнатной температуре), и реакционнуюсмесь кипятят с обратным холодильни"ком в течение нескольких часов (3-6 ч).В случае применения меркаптана при80-100 С. Затем после охлаждения гидролизуют водой и полученный водныйраствор многократно экстрагируют диэтиловым эфиром или метиленхлоридом.После высушивания над сульфатом магнияи Фильтрации растворитель отгоняютв вакууме. Обработку можно осуществлять тремя различными путями:А) очистка остатка путем препаративной колоночной хроматографии насиликагеле и при случае путем последующего солеобразования, например,с изопропанольным раствором НС 1;Б) очистка путем дистилляции ввакууме и возможное последующее солеобразование как в п,А);В) если полученный остаток не силь-но загрязнен, то можно осуществлятьсолеобразование без предшествующейочистки.Остаток растворяется в изопропаноле и смешивается с изопропанольнойсоляной кислотой.Выкристаллизовавшуюся соль отфильтровывают и перекристаллизуют из растворителя.Таким образом, полученные соединения нижеприведенной формулы указаныв табл. 1,П р и м е р 22. 6-Хлор- (Ы- фенилэтил)-пиперидил(4)-окси-пиридин.В раствор 8,2 г (0,04 моль) Ы(2- Фенилэтил)-4-оксипиперидина в 60 мл абсолютного диметилацетамида при перемешивании при комнатной температуре порциями вносят 1,3 г 753-ного гидрида натрия, Далее добавляют 5,9 г (0,04 моль) 2,6-дихчорпиридина. Реакционную смесь нагревают 8 ч при 12040 3 141779130 С. После этого охлаждают до комнатной температуры и вливают примерно в 300 мп воды, Выпавший кристаллический продукт отделяют. После 1 ч размешивания в 2 н. водной соляной. кислотеотсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизуют из этанола.Т.пл . гидрохлорида 253-254.С.П р.и м е р 23. 6-Хлор-(пиперидил-(4) -ти о)-пиридин.Реакция осуществляется в амосфереаргона. 0,27 г 803-ного гидрида натрия (0,009 моль) суспендируют в 10 мпдиметилацетамида; охлаждают льдом и ,15добавляют 0,6 15 г (0,004 моль) твердого 4-мер капто-пиперидингидрохлорида и перемешивают 10 мин. К этой смесизатем прикалывают раствор 0,588 г(0,004 моль) 2; 6-дихлорпиридина в 205 мл диметилацетамида и реакционнуюсмесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Обработка реакционной смеси: при охлаждении прикалывают 25 мп воды, затем добавляют 20 млметиленхлорипа, отделяют органическую фазу, водную фазу встряхивают2 раза по 15 мп с метиленхлоридом,объединенные органические фазы промывают двукратно водой по 10.мп каждый 30раз, сушат над сульфатом натрия, раствор концентрируют на ротационном испарителе, смешивают остаток с 10 мп абсолютного этанола и снова концентрируют. Получают примерно 1,5 мп желтой З 5жидкости, которую очищают путем колоночной хроматографии на 60 г силикагеля, (высота заполнения колонны 400 мм,диаметр 22 мм). Элюируют смесью850 мп хлорофбрма, 150 мл этанолаи 10 мл концентрированного водногоаммиака,Полученный после удаления элюирующего средствапродукт разбавляют10 мп эфира, прикапывают эквивалентное количество НС 1 в изопропанолеи смесь после добавки затравки длякристаллизации оставляют стоять втечение нескольких часов в холодильнике. Выкристаллизовавшийся гидрохлорид 6-хлор-(пиперидил-(4)-тио)-пи, ридина отсасывают, промывают эфироми сушат в вакууме масляного насосапри 50 С. Т.пл, гидрохлорида 132-133 С.554-Меркаптопиперидин (гидрохлорид)можно получать например, исходя из1-метил-пиперидинона-(4) следующимобразом. 4В раствор 1026 г (9,066 моль) свежеперегнанного 1-метил-пиперидинона-(4) в 1,5 л изопропанола при перемешивании пропускают сероводород интенсивным током, Температура реакцион-.ной смеси поддерживается 10-15 С.Избыточный сероводород абсорбируется вобычном растворе гипохлорита натрия.После пропускания примерно в течение2 ч из раствора начинает выкристаллизовываться продукт реакции. Газациюпродолжают 2 ч. Таким образом, полученный 1-метилпиперидин-бис(гидросульфид)-гидрат отсасывают, дополнительно промывают дважды по 300 мп холодным изопропанолом и дважды по500 мл диэтиловым эфиром, Веществохранится в эксикаторе над пентоксидом фосфора в темноте и его нужнобыстро далее перерабатывать,350 г (9,23 моль) порошкообразного боргидрида натрия суспендируютв 2,5 л изопропанола. При перемешивании порциями добавляют 1396 г(7,7 моль) 1-метилпиперидин-бис(гидросульфид)-гидрата. Реакция протекает экзотермически. Охлаждают наледяной бане, температура не должнапревышать 25 С. Выделяющийся сероводород абсорбируют продажным раствором гипохлорита натрия.- По окончаниидобавления баню охлаждения убираюти оставляют стоять в течение ночипри комнатной температуре. Затемреакционную смесь примерно 60 миннагревают путем непрерывного поднятиятемпературы до 80 С и оставляют приэтой температуре на 2 ч. При использовании нисходящего холодильника вслабом вакууме (100 торр) отгоняютдалее изопропанол.Пастообразный остаток охлаждаютдо комнатной температуры и затем смешивают с 1,5 л диэтилового эфира.Образуется хорошо .перемешиваемаясуспензия. При дальнейшем охлаждениимедленно прикапывают 740 мп ледянойводы, После того, как прикапана примерно половина количества воды, содержимое колбы снова представляет собой трудно перемешиваемую пастообразную консистенцию, Дальнейшая добавкаводы снова приводит к лучшему перемешиваниюи отчетливому разделению между органической фазой и неорганическим остатком бораната. Останавливаютперемешивание и эфирную фазу отдаляют,Остаток смешивают 3 раза по 500 мл5 14177 со свежим эфиром, Объединенные органические Фазы сушат над сульфатом магния, После фильтрации раствор концентрируют при пониженном давлении на ротационном испарителе Остаток подвергают вакуумной перегонке. Изэа низкой температуре кипения (т.кип.35-40 С 2 мм рт. ст.) 1-метил-мер" каптопиперидин улавливается в емкос ти, охлаждаемой смесью метанола с сухим льдом. К раствору 65,5 г(0,5 моль) 1-метил"4-меркапто-пиперидина в 300 мл ацетона при перемешивании при 15-20 С прикапывают 59,6 г 1 Б (0,56 моль)хлорэтилформиата. Гидрохлорид 1-метил-этоксикарбонилмеркаптопиперидина при этом выделяют в виде кристаллического продукта и по окончании реакции отсасывают, про - 20 мывают ацетоном и высушивают. Из соли в водном растворе с помощью концентрированного водного раствора аммиака выделяется основание. Эфирный раствор высушивают, с помощью Иа, ЯО, 25 отфильтровывают и концентрируют. Ве-: щество очищают путем дистилляции.Т. кип. 128-130 С 12 мм рт.ст.К нагретому до 90 С раствору 100 г (0,48 моль) 1-метил-этоксикарбонил меркапто-пиперидина в 80 мп толуола при перемешивании в течение 30 мин прикапывают 106,3 г (088 моль) хлорэтилформиата, Затем нагревают 2 ч при 100-110 С. После повторного добавления 40 г хлорэтилформиата нагревают еще 3 ч. После стояния в течение ночи гри комнатной температуре отсасывают на Фильтре из стекловолокна.Раствор концентрируют на ротационном 40 испарителе, остаток перегоняют, Получают 120 г меркапто-пиперидина.Т,кип, 138-140 С 0,2 мм от,сто269,7 г (1,032 моль) 1-этоксикар- бонил-этоксикарбонилмеркапто-.пипе:,; ридина растворяют в смеси из 886 мп (10,3 моль) концентрированной водной соляной кислоты и 443 мп ледяной ук= сусной кислоты. При перемешивании в течение 1 ч кипятят с обратным холо= 50 дильником.После 60 ч реакции раствор концент- рируют на ротационном испарителе.Для того, чтобы удалить остаточную смесь растворителей, кристаллический остаток смешивают 2-кратно по 200 мл с изопропанолом, После этого растворитель отгоняют. Полученный 4-меркап:- то-пиперидингидрохлорид перекристаллизуют из этанопа. Т,пл.183-184 С (разложение), Выход составляет 117,6 г и повышается после обработки маточного раствора на 27,5 г; это составляет примерно 962 от теории.П р и м е р 24, 6-хлор-И-метиппиперидил-(4)-тио 3-пиридин-Ы-оксид.4,9 г (0,03 моль) 2,6-дихлор-пиридин-М-оксида прикапывают к раствору из 4,5 г (0,035 моль) М-метил-меркапто-пиперидина в 20 мп этанола. Пиперидиновое соединение находится в виде натриевой соли и готовят предварительно с помощью 11,9 г (0,035 моль) 20 Е-ного раствора метилата натрия, Реакционную смесь нагревают до 50 С и оставляют на 3 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь выливают примерно в 200 мл ледяной воды, причем выпадает в осадок кристаллическое вещество. Отсасывают его, многократно дополнительно промывают водой, высушивают и перекристаллизуют из этанола. Т, пл. 129-130 С.Исходное вещество - 2, 6-дихлорпиридин-М-оксид - получают, например, следующим образом, Раствор из 16 г (0108 моль) 2,6-дихлор-пиридина и 17 г 357-ного пергидроля (соответственно 5,9 г активной Н,Опримерно 0,17 моль) и 250 г трифторуксусной кислоты нагревают в течение 8 ч на водяной бане, Внутренняя температура примерно 75 С, После этого раствор выливают в 1,5 л воды, При этом осаждается незначительное количество кристаллического продукта, который 1представляет собой неизменный 2,6-дихлор-пиридин, После его отсасывания раствор концентрируют далее в вакууме водоструйного насоса при темпера" туре бани 30"35 С. Жидкий остаток растворяют в 500 мл хлороформа и при перемешивании к нему добавляют безводного поташа,до прекращения газовыделения и, сверх того, пока не свяжется вода. Отфильтровывают при температуре бани 30-35 С и концентрируют в небольшом вакууме досуха. Получается 2,6-дихлор-пиридин-И-оксид в виде кристаллического остатка, Т.лл, 137-138 С.П р и м е р 25. Получение иэ соединения 11 а, где Е означает БН или ОН, и соединения 11 а, где У означает галоген.Смесь из 0,06 моль соединения Формулы 111 а где У - галоген, и7 14 О, 06 моль 6-хлор-меркапто-пиридиннатриевой соли, например, в 60 мп н-пропанола кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов (например, 6 ч) при перемешивании. После охлаждения отсасывают от не- растворившегося остатка. Раствор концентрируют и сиропообразный остаток подкисляют изопропанольной соляной кислотой, После разбавления ацетоном выкристаллизовывается гидрохлорид. Кристаллы выделяют, промывают ацетоном и затем водой. Дальнейшую очистку осуществляют путем перекристаллизации.Из 9,3 г И-метил-(2-хлорэтил)- пиперидина и 9,6 г 2-натриймеркапто-хлор-пиридина указанным образом получают 2-(2)-И-метилпиперидил(2)- этилмеркапто-хлор-пиридин. Т,пл. гидрохлорида 165-167 С; перекристаллизацию осуществляют из смеси этанола с эфиром.Соединения согласно примерам 13" 16 табл. 1 дополнительно получают также следующим образом.6-Хлор-меркапто-пиридин можно получать, например, следующим образом.К 700 мп н-бутанола добавляют 103, 1 г (0,70 моль) 2,6-дихлорпиридина и 110,0 г (2 х 0,70 моль) бисульфида натрия х Н, О (71%-ного) и в целом кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. При 35 С отсасывают и фильтрат выпаривают в вакууме при 60 С (170 г остатка), Остаток размешивают с 1 л эфира и оставляют стоять в течение ночи. Образовавшийся твердый продукт (натриевая соль) отсасывают, хорошо промывают эфиром и высушивают в вакууме в течение 24 ч при 35 С.Примеры 24-46 (табл. 2) относятся к введению остатка К в соединения формулы Х, где К означает водород, путем алкилирования или ацилирования,Общая методика для примеров 24-43.Амин формулы 1, где К - водород, кипятят с обратным холодильником с . галогенидом формулы ГалК (избыток галогенида 10-300 мол.7) и основанием (2-б-кратный избыток) в растворителе в течение нескольких часов (до тех пор, пока по контролю с помощью тонкослойной хроматографии не будет протекать никакой дальнейшей реакции) После охлаждения, отфильтровывания17796осадка и концентрирования путем удаления растворителя осуществляют дальнейшую обработку обычным образом путем солеобразования; в некоторых случаях необходима хроматографическая очистка на силикагеле.Таким образом полученные соединения формулы10 15 20 25 30 3540 455055 указаны в табл. 2,Для соединений примеров 40 и 44 неможет быть указана температура плавления. Вместо этого для характеристики этих соединений приводятся соответствующие КХ-значения. Для соединения примера 40 Кй 0,79; для соединения примера 44 КГ 0,50.В обоих случаях элюирующее средствоф хлороформ, метанол, 253-ныйИН в соотношении 95:4:1,Условия, при которых определяливышеназванные КГ-значения, следующие.Определение Кй-значение происходилов камере с насыщением камеры при ком"натной температуре; стационарная фаза: силикагель с толщиной слоя 0,25 мм(готовая пластина тип 60 Р 254, ЕМерк); количество наносимой субстанции 100 мг; элюирующее средство:хлороформ, метанол, 257.-ный ИН(95:4: 1); зона пробега растворителя14 см.Идентификацию производили с помощью следующих специальных окрашивающих агентов: ультрафиолет, 254 нм; иод, НС 1, 252-ная.П р и м е р 46. 2-И-(2,3-Диоксипропил)-пиперидил-(4)-тио-б-хлорпиридин.4,85 г (0,0212 моль) 2-пиперидил)- (4)-тиос-хлор-пиридина (свободноеоснование) вместе с 1,4 мп глицида и 40 мп изопропанола кипятят в тече" ние 5 ч. Изопропанольный раствор концентрируют и смешивают с б мл изопро"панольного НС 1, Гщрохлорид медленновыкристаллизовывается Т. пл. гидрохлорида 115-121 С.П р и м е р 47, 2-И-метилпиперидил) в (4)-окси-ацетиламино-(4 фтор-бензиламино)-пиридин,К раствору после гидрирования 0,025 моль 2-Х-метилпиперидил-(4)- окси -3-амино- (4-фт ор бензиламино) - пиридина, который получен путем гид 1417796рирования 4,5 г. (0,025 моль) соответствующего 3-нитросоединения в125 мп диоксана .в присутствии катализатора палладий-на-угле при 60 С5и давлении 5 бар в атмосфере азота,добавляют 1,8 мл ацетилхлорида. Выпавший в осадок гидрохлорид отсась"вают на нуче и с помощью растворагидроксида натрия обычным образом 10выделяют основание, Т.пл. гидрохлорида 188-190 ОС,П р и м е р 48, 2-Ы-Метилпипери.дил(4)-окси-этоксикарбониламнно 6"(4-Фторбензиламино)-пиридин. 15К раствору после гидрирования0,02 моль 2-Ы-метилпиперидил-(4)окси -3-амино-(4-фторбензиламино)пиридина, который получен путем гидрирования 7,2 г (0,02 моль) соответствующего 3-нитросоединения в 125 млдиоксана в присутствии катализаторапалладий-на-угле при 60 С и давлении5 бар, при перемешивании и в атмосфере азота прикапывают 4 мл этилового эфира хлормуравьиной, кислоты. Перемешивают 1/2 ч при комнатной температуре, раствор концентрируют иостаток размешивают со смесью бензолэфир в соотношении 1:1. Выкристалли Озовавшееся вещество отсасывают и перекристаллизуют из метанола. Т.пл. дигидрохлорида 202-207 С.Свободное основание получают издигидрохлорида, например, путем обработки раствором гидроксида натрия,Т.пл . основания 168-169 С (без перекристаллизации).П р и м е р ы 49-55 (табл. 3),Эти примеры относятся к обмену ме Отильной группы в пиперидиновом.коль-.це соединений формулы 1 (К,=СН,) наэтоксикарбонильную группу и к последующему отщеплению последней.Общая методика.450,09 моль соединения Формулы 1,где К =СН, растворяют в 30 мп тоцуола и при перемешивании в течениепримерно 30 мин прикапывают к нагретому до 85 С раствору 0,18 моль этилового эфира хлормуравьиной кислотыв 30 мп толуола, По окончании прикапывания еще 6 ч кипятят с обратнымхолодильником при перемешивании, пос.ле охлаждения отфильтровывают твердые составные части и раствор концентрируют досуха, Полученный в результате Н-карбэтоксипродукт, как правило, более не очищают и используют в виде сырого продукта, Сырой продукт (соединение формулы 1, где К = СО-ОС Н) растворяют в смеси из 80 г концентрированной водной соляной кислоты и 40 мл ледяной уксусной кислоты. Кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником. Затем сгущаютдосуха, остаток смешивают с изопропанолом и снова концентрируют, Твердый остаток очищают путем перекристаллизации. Полученные соединения следующей формулы указаны в табл.3.П р и м е р 56. Обмен метильной группы пиперидинового кольца на этоксикарбонил и отщепление последнего,.6-Хлорпиперидил-(4)-тио-пиперидин-й-оксид.Раствор 3,5 г 2-(1-метилпиперидин-меркапто)-6-хлорпиридин-М-оксида в 20 мп этилового эфира хлормуравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемымвании. Через 3 ч добавляют последующие 20 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты (в целом 3 раза). В целом, следовательно, на-гревают 9 ч. После этого концентрируют досуха. Твердый остаток перекристаллизуютиз этанолаТаким образом полученный 6-хлор-1 И- карбэтоксипиперидил-(4)-тио-пиридин плавится при 151-152 С,4.2,4 г (0,0075 моль) карбэтоксисо- . единения вместе с 7,6 г концентрированной воДной НС 1 (0,075 моль) и 5 мп ледяной уксусной кислоты в течение 16 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильникомЗатем раствор концентрируют и кристаллический остаток смешивают с 25 мл метанола. Снова выпаривают досуха, После этого остаток растворяют в необходимом количестве метанола в момент кипения. После добавления кизельгура отфильтровывают и смешивают с эфиром до начинающегося помутнения. 6-Хлор-пиперидил- (4)-тио-пиридин-Х-оксидгидрохлорид выкристаллизовывается. После стояния в течение 1 ч на ледяной бане отсасывают, промывают ацетоном и высунивают. Т. пл, гидрохлорида 232-233 С (разложение),12 нической фазы растворитель отгоняют в вакууме, кристаллический остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагепе (элюирующее средство СНС 1,: метанол : аммиак 90:9: 1). Выделяют два вещества: 400 мг сульфона, т.пл. 123-124 С; 2,3 г сульфоксида, т.пл, 136-137 С,Сульфон можно получать, например,с большим выходом следующим образом.3 г (0,012 моль) 2-И-метилпиперидил-(4)-тио.1-6-хлорпиридина растворяют в 30 мп ледяной уксусной кис-. лоты, При перемешивании прикапывают при 40 С раствор 3,5 г (0,022 моль) церманганата калия в 50 мл воды (в течение 60 мин), По окончании прикапывания нагревают 2 ч при 60 С, Образовавшийся осадок отфильтровывают и раствор концентрируют досуха. Полученный в результате кристаллический остаток размешивают с эфиром и отсасывают, Т. пл. 124-125 С.П р и м е р 60. 6-Окси-пиперидил-(4)-тио 3-пиридин (шифр Д 18 219)1 г б-этокси-пиперидил-(4)-тио 1- пиридина вместе с 10-15 кратным массовым количеством .367.-ной водной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока, согласно контролю с помощью тонкослойной хроматографии, более не обнаруживает" ся никакого этоксисоединения (несколько часов). После охлаждения выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из этанола, Выход 473. Т.пл. дигидрохлорида 284 С,Получение соединений общей форму- лы В 1Ъ Б Общая методика способа для примеров табл. 4 при применении исходного соединения 11.1; 0,02 моль 4-меркаптопиперидингидрохлорида, суспендированного в 30- 50 мл безводного растворителя, добавляют 0,04 моль БаН или метилата натрия, Температура при этом не должна превышать 30 С, Перемешивают дополнительно 1/2 ч. Затем при комнатной 11 1417796П р и м е р 57. 2-М-Метилпиперидил-(4)-окси-нитро-(4-фторбензиламино)-пиридин,31 г (0,114 моль) 2-(.И-метилпипери дил-(4)-окси-нитро-б-хлорпиридина,15,6 (О, 125 моль) 4-фторбензиламина,34,5 мп (0,125 моль) триэтиламинаи 70 мп изопропанола в течение 7 чкипятят с обратным холодильником. 10Выпадающий в осадок после охлаждениятриэтиламмонийхлорид отделяют и маточный раствор концентрируют в вакууме.При этом выкристаллизовывается соединение в виде свободного основания, ко торсе отсасывают на нуче и высушивают.Т. пл. 90-94 С.П р. и м е р 58, 2-1 И-Метилпиперидил-(4)-окси 1-3-амико-б-(4-фторбензиламино)-пиридин. 204,5 г (0,0125 моль) 2-1"И-метилпиперидил-(4)-окси 1-3-нитро-(4-фторбензиламино)-пиридина и 0,6 г палладия на активном угле (5 Е) суспендируют в 125 мл диоксана и в течение5 ч.при 60 С и давлении 5 бар гидрируют в аппаратуре для гидрирования.После удаления катализатора смешиваютс избыточным количеством изопропанольного НС 2. Осадившийся дигидрохлорид 30отсасывают на нуче и перекристаллизуют из этанола при добавке небольшогоколичества эфира. Т.пл, дигидрохлорида 245-248 С,П.р и м е р 59. 2-1 Х-Метилпиперидил- (4) -тио -6-хлорпиридинсульфоксид и -сульфон.5 г (0,018 моль) 2-М-метилпиперидил- (4) -тио -6-хл орпиридингидр охлорида растворяют в 50 мл метанола. 40С помощью 1 н. водной соляной кислоты устанавливают рН 4 и раствор нагревают до 50 С. При перемешиванииприкапывают 2,4 г (примерно 0,021 моль)прикапывают 2,4 г (примерно 0,021 моль)307-ной НО. Реакционную смесь нагревают до кипения, Спустя примерно2 ч снова добавляют 2,5 г 307-нойНО Через 16 ч реакции избыточнуюН 0 разрушают путем добавки концентрированной муравьиной кислоты. Раствор концентрируют при комнатной температуре и сиропообразный остатокрастворяют в небольшом количествеводы. С помощью концентрированногораствора гидроксида натрия подщелачивают и свободное основание выделяютпутем многократной экстракции с помощью эфира. После высушивания оргаяо МИН1