Способ получения алкилзамещенных соединений

, Ьея С 1 пш 9,ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ИСАНИЕ ИЗОБР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХСОЕДИНЕНИЙ(57) Изобретение касается алкилзамещенных нитрилов или карбоновых кислот, в частности, общей формулы 1:К,К К С - 7.,где К, = Н или н -С. НК = СН, н-СН х-С 4 Н 9, С, Нилибензил, К = Н, Н -СзНт,- С 4 Н 9или бензил, 7, = нитрил или карбоксил,обладающих биологической активностьюи находящих применение в медицине,Упрощение процесса и расширение ассортимента достигаются проведением синте.за в присутствии другого основания ивведением исходных реагентов в определенном порядке. Синтез 1 ведут из производного карбоновой кислоты общей формулы 11: К,СН,Е,где К и Е - указано вьппе, галоидного соединения общей Формулы 111: К Х , где Х - галонд, К- указано вьппе, или общей формулы 1 У: К Х, где Х и К 9 - указано вьппе, в безводном органическом растворителе (ОР) при (-10)-(+72) С в присутствии комплексного основания общей формулы У: К 4 К 4 ЯМ, КОМп, где К 4= Н или С Н; К - С. - С - алкил с прямой или разветвленной цепью или С Н . - С-СН -СН в ; М, и М =ЬЛ, Ба или К, а молярное соотношение (К К НМ,):Я :(КОМ ) равно 2-5:1. Исходные реагенты вводят в следующем порядке: а) суспензию соединения У в ОР добавляют к раствору смеси соединений П и 1 Ч в 0 Р при 0-72 С; б) раствор смеси соединений П и И в ОР добавляют к суспензии соединения У в ОР при (-10)(+20)С. В качестве ОР используют бензол, толуол, циклогексан, изопро- пиловьЛ эфир, тетрагндрофуран или их смесь. В случае, когда в соединении 1 К 9=Н, его повторно вводят в реакциюс соединением 1 У, где К 9=Н-С Н 7, 1-С 4 Н 9 или бензил. Способ позволяет сократить количество стадий с трех до одной. 5 табл.17 12994натрия и 145 г (200 мл) диизопропилового эфира.При комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота по каплямдобавляют раствор 48,02 г 2-этоксиэтанола и 72,5 г (100 мл) диизопропилового эфира при поддержании темпераОтуры реакционной среды 45-50 С.Среду выдерживают при перемешивании в инертной атмосфере еще 8 ч при 1 О60 С и затем 8 ч при комнатной температуре.б, Образование карбаниона ацетонитрила и алкилирование Н -пропилбромидом, 15В предварительно высушенную колбуобъемом 1 л помещают 53,3 г ацетонит.риля, 123,0 г Н -пропилбромида и280,5 г (400 мл) диизопропиловогоэФира. Среду перемешивают при комнат 20ной температуре в атмосфере азота.Суспензию сложного основания переносят в 500 мл капельную воронку ивыдерживают при перемешивании, Колбу, в которой находится сложное основание, промывают 72,5 г (100 мл)диизопропилового эАира и этот эфирдобавляют к содержимому капельнойворонки. Затем в реакционную смесьпорциями добавляют суспению сложного 30основания при поддержании внутреннейотемпературы 30-35 С. Эта процедурадлится 30 мин,Среду затем оставляют отстаиватьсяна 30 мин, после чего охлаждают до 350-5 С. После гидролиза при этой температуре путем постепенного добавления 160 г дистиллированной воды водную фазу оставляют отстаиваться на15 мин, Органическую Фазу последовательно промывают 65 г дистиллированной воды, 47 г 36%-ной соляной кисло-.ты и тремя порциями по 125 г дистиллированной воды. Органическую фазусушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при .атмосферном давленин до достижения 73+1 С в началеоколонны,В результате получают 63,5 г сырого масла, титрующегося на 88,2% и жечаемый продукт,Выход валеронитрилаф 67,57 (73 г) т.кип.141 С, Й, =0,804, и=1,399 13.Используя описанный способ, получают следующие соединения иэ соответствующих продуктов: гидроциннамонит- рит из бензилбромида, (полученный сырой продукт титруется на 62,1% в це 7 8левой продукт, выход 64,87, 110,5 г,т,кип. 261 С, йф = 1,0014), изокапронитрил из изобутилбромида, (полученный сырой продукт титруется на. 81,3%в целевой продукт, выход: 35,5%,44,9 г, т,кип, 156 С, й, = 0,806,юи = 1,406); 4-пентенонитрил из аллилбромида (полученный сырой продукттитруется на 58% в целевой продукт,выход 53,77).П р и м е р 32. Получение диизобу.тилацетонитрила из ацетонитрила.а, Получение сложного основанияамид натрия/2-этоксиэтилат натрия.Воспроизвоцят способ по примеру30 а, но используя 66,3 г амида натрия в 181 г (250 мл) диизопропиловогоэфира и 51 г 2-этоксиэтанола в 54,5 г(75 мл) диизопропилового эфира.б. Образование карбаниона ацетонитрила и алкилирование изобутилбромидом.Помещают в колбу 20,5 г ацетонитрила, 137 г изобутилбромида и 325,5 г(450 мл) диизопропилового эфира. Ре-оакцию проводят при 30+2 С и добавление сложного основания завершают за40 мин, Рабочие условия, как и процедура выделения, были такими же, какописано в примере 30 б,В .результате получают 59,75 г сырого масла, тнтрующегося на 76,4% вжелаемый продукт,Выход диизобутилацетонитрила:60% (46 г), т,кип, 90-91 С 15 мм рт.ст6=0,825.Разделение газовой хроматографией:моноизобутилацетонитрил 07, диизобутилацетонитрил 76,4%, триизобутилацетонитрил 11,47,Используя описанный способ, получают диаллилацетонитрил из аллилбромида. Полученный сырой продукт титруется на 39,9%Выход диаллилацетонитрила: 30,77.П р и м е р 33. Получение дибензилацетонитрила из ацетонитрила.а. Получение сложного основанияамид натрия/трет-амилат натрия. В предварительно высушенную колбу объемом 500 мл помещают 81,9 г (2,1 моль) порошка амида натрия и 88,8 г (100 мл) сухого тетрагидрофурана, При комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 61,6 г (0,7 моль) трет-амилового спирта и 44,4 г (50 мл) сухого тетрагидрофу 19 12994рана при поддержании температуры воинтервале 45-50 С. Среду выдерживаю 1опри 60 С в течение 90 мин и затем1 ч при комнатной температуре.б, Образование карбаниона ацетонит 5рила и алкилирование бенэилхлоридом.В предварительно высушенную однолитровую колбу помещают 25,5 г(0,5 моль) сухого ацетонитрила,126,5 г (1 моль) бензилхлорида и 1 О266,4 г (300 мл) сухого тетрагидрофурана.Среду перемешивают в атмосфереазота при поддержании внутренней темопературы на уровне 10-15 С в течение 15всей процедуры добавления суспензиисложного основания.Эта процедура длится 90 мин. Среоду выдерживают при 15 С в течение 1 чпосле добавления и затем гидролизуоют при температуре ниже 15 С путемдобавления смеси 400 г дистиллированной воды и 285,6 г ( 00 мл) этилового эфира. Водную фазу декантируюти органическую фазу последовательнопромывают раствором 70 г воды и 50 г36%-ной соляной кислоты и затем тремя порциями по 125 г воды, Среду сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при атмосферном давлении 30ои до 80 С в начале колонны. В результате получают 115 г сырого масла,титрующего на 63,6 , в целевой продукт,Выход дибензилацетонитрила: 66,2 .,68,6 г, Разделение газовой хроматографией: монобензилацетонитрил 12,6 дибензилацетонитрил 63,6%, трибензилацетонитрил 10,6 ,П р и м е р 34, Получение 2-этил валеронитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основания амид натрия/2-этоксиэтилат натрия.Воспроизводят способ по примеру 31 а.45б, Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование этилбромидом.Воспроизводят способ по примеру 31 б, за исключением того, что алкилирование проводят при 28-30 С и реакционную среду выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре перед гидролизом. В результате получают 114 г сырого масла, титрующегося на 77,7% в желаемый продукт.55 Выход 2-этилвалеронитрила: 80%,115,6 г, т.кип, 164-165 С. Разделениегазовой хроматографией: валеронитрил 97 2012,4 , 2-этилвалеронитрил 77,7%,2,2-диэтилвалеронитрил 2,3%,Используя ту же методику, следующие соединения получают принимая врасчет указанные изменения: 2-аллилвалеронитрил (длительность добавления сложного основания 40 мин, темпеоратура алкилирования 30-35 С, полученное сырое масло титруется на 60,8 .в целевой продукт, выход 61,3 , 98,1 гт.кип. 95 С/22 мм рт.ст., и =1,4318.Разделение газовой хроматографией:валеронитрил 12,4 ., 2-аллилвалеронитрил 60,82,2-диаллилвалеронитрил14,3 )2-изобутилвалеронитрил (длительность добавления сложного основания27 мин, температура алкилированияо35-38 С, полученное сырое масло титруется на 97,7 в целевой продукт,выход 72,7 , 131,6 г. т,кип. 190 Спри 20 мм рт.ст п, =1,4199, ИКспектр: С=И при - 2245 см , разделение газовой хроматографией; валеронитрил 6,4 , 2-иэобутилвалеронитрил83,9 ., 2,2-диизобутилвалеронитрил5, 2 .);2-бензилвалеронитрил (длительность добавления сложного основания 45 мин, температура алкилирования 30-35 С,о полученное сырое масло титруется на 98,9 . в целевой продукт, выход 62,5% т,кип. 85-86 С при 0,2 мм рт.ст пр =1,5048, ИК-спектр; С=Я при =2245 см),, 2-додецилвалеронитрил (длительность добавления сложного основания20 мин, температура алкилированияо45-50 С , полученное сырое масло тит.руется на 99,5% в целевой продуктоЭвыход 52,4%, т.кип. 140 С при 0,4 мм рт.ст, или 127 С при 0,15 мм рт,ст., пр = 1,4425, ИК- спектр: С=И при = 2245 см и2195 см ) ,"2-пропаргилвалеронитрил (длительность добавления сложно"о основания 30 мин, температура алкилирования 30-33 мин, полученное сырое масло титруется на 35,5% в целевой продукт, выход 31,2%, 49,1 г, ИК-спектр (пленка): СН при 3280 см , С=И при2 о 2240 см , С=С при 2120 см , и =1,4152, разделение хроматографией в газовой фазе: валеронитрил 48,7 , 2-пропаргилвалеронитрил 34,5%, 2,2- дипропаргилвалеронитрил ОЖ).497 22Используя описанный способ, получают следующие соединения:с -этил-ди-н-пропилацетонитрил (сырое масло титруется на 99,37 в це левой продукт, выход 51,5 Е, 7,9 г, т,кип. 56 С при 1,7 мм рт.ст, или 49 С при 0,8 мм рт.ст., п =1,4288, ИК-спектр: -С=И при 2240 см ), оь -аллил-ди-Н-пропилацетонитрил (сырое мас ло, титруемое на 1007 в целевой проО дукт, выход 61,57, 10,2 г, т,кип.74 С при 1,6 мм рт.ст., и = 1,4419, ИК-спектр: СЮ при 2240 см ); 6 -изобутил-ди-н-пропилацетонитрил (сырое масло, титруемое на 98,17, в целевой продукт, выход 62,57., 11,3 г, т,кип.74- 75 С при 1,6 мм рт,ст и = 1,4378, ИК-спектр: СМ при 2240 смП р и м е р 36, Получение ди-Ч- пропилацетонитрила из нитрила вале- рьяновой кислоты (сложное основание добавляют к смеси нитрил/галогенид, общее количество растворителя: 6,4 объема).а, Получение сложного основания амид натрия/2-этоксиэтилат натрия.В колбу емкостью 100 мл, оборудованную холодильником, магнитной мешалкой, термометром и изобарной капельной воронкой, с впускным отверстием для введения азота помещают 12,9 г (0,3307 моль) амида натрия и затем 40 мл толуола. Смесь перемешивают в атмосфере азота, Затем из капельной воронки добавляют смесь 9,9 г (0,110 моль) 2-этоксиэтанола в 10 мло толуола, Смесь нагревают до 60-65 С в течение 90 мин и затем перемешивают в течение 4-5 ч в атмосфере азота.б, Получение карбаниона нитрила валерьяновой кислоты и алкилирование Н-пропилбромидом. 55Выход Ю -бензил-ди-п-пропилацетонитрила; 75,9 Ж (24,6 г), т.кип.108 С при 0,5 мм ртст., и =1,5071, ИК-спектр: С=.1 Ф при 2240 см . 21 1299П р и м е р 35. Получение К -бензил-ди-Н-пропилацетонитрила из ди-Нпропилацетонитрила.а. Получение сложного основанияамид натрия/2-этоксиэтилат натрия.В предварительно высушенную колбуобъемом 250 мл помещают 8,2 г амиданатрия и 66,6 г (75 мл) тетрагидрофурана. При комнатной температурепри перемешивании в азотной атмосфере 10по каплям добавляют раствор 6,3 г2-этоксиэтанола в 22,2 г (25 мл) тетрагидрофурана, поддерживая температуру между 40 и 45 цС, Среду затем нагревают до 55-60 С и при этой температуре выдерживают 2 ч. После этогосмесь охлаждают до комнатной температуры.б. Получение карбаниона ди-Н-пропилацетонитрила и алкилирование бензилхлоридом,К суспензии сложного основания,полученного по примеру 35 а, в течение 5 мин, добавляют смесь 16,5 гбензилхлорида и 12,5 г ди-п-пропилацетонитрила.Реакция является экзотермическойи выделение тепла продолжается в те-.чение 45 мин после завершения процедуры добавления сложного основания.Затем смесь охлаждают до комнатнойтемпературы и эту температуру поддерживают в течение 1 ч. После этогосмесь охлаждают до 0-5 С и гидролизуют путем добавления 50 г дистилли" 35рованной воды следя за тем, чтобытемпература не превышала 20 С. Последекантации растворитель удаляют при .пониженном давлении, Концентрат берутзатем в 107 г (150 мл) этилового эфира. Эфирную фазу последовательно промывают двумя. порциями по 25 г 103-ного водного раствора соляной кислотыи тремя порциями по 25 г дистиллированной воды. После высушивания над - 45сульфатом натрия эфир удаляют при атмосферном давлении изатем при пониженном давлении (остаточное давление55 мм рт.ст.). 50,В результате получают 24,6 г сырого масла, титрукяпегося на 95,8 Ж в желаемьг продукт. Это масло затем ректифицируют при пониженном давлении. В колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, термометром, холодильником и изобарной капельной воронкой, с впускным отверстием для введения азота помещают 16,6 г или 20,8 г (0,2 моль) нитрила валерьяновой кислоты, 24,6 г или 18,2 мл (0,2 моль) Н -пропилбромида и 90 мл толуола. Затем сложное основание переносят в изобарную капельную воронку и промывают 100 мл колбу порцией 10 мл толуола. Затем весь прибор заполняют азотом и сложное основание перемешивают для получения гомогенной среды. Реакционную среду тоже перемешивают,онагревают до 35 С и добавляют по час 23129949тям суспензию сложного основания. Температуру постепенно повышают до 45 С и поддерживают на уровне 45+3 Со о при помощи водяной бани. Продолжительность добавления составляет приблизи тельно 1 ч. Перемешивание продолжают еще 30 мин в атмосфере азотй, затем среду оставляют охлаждаться до комнатной температуры, Реакционную среду, все еще находящуюся в атмосфере азо та, охлаждают до 5-10 С и затем медоленно гидролизуют путем добавления 40-50 мл воды. Органический слой декантируют и последовательно промывают порцией 60 мл 207,-ного (по объему) 15 раствора соляной кислоты, затем четырьмя порциями воды по 60 мл в каждой. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и фильтруют, Таким образом получают ди-н-пропил ацетонитрил с выходом 83,827 вместе с 5,957 валеронитрила и 2,47 три-нпропилацетонитрила.По описанной методике получают ди-Ч-пропилацетонитрил со следующими результатами (см.табл,1).П р и м е р 37. Получение ди-Ипропилацетонитрила из нитрила валерьяновой кислоты (смесь нитрил/галогенид добавляют к сложному основанию),А. Сложное основание суспендируютв общем количестве растворителя,т.е. в 6,4 объема,а. Получение сложного основанияамид натрия/2-этоксиэтилат натрия.В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, холодильником, термометром и изобарной капельной воронкой, с впускным отверстием для введения азота помещают 12,9 г(0,3307 моль) амида натрия и 100 млсухого диизопропилового эфира. Средуперемешивают в атмосфере азота и затем добавляют 9,9 г (0,110 моль)2-этоксиэтанола в 60 мл диизопропиолового эфира. Среду нагревают до 60 Св течение 90 мин и перемешивают в течение 4-5 ч при комнатной температуре.50б. Получение карбаниона нитрилавалерьяновой кислоты и алкилированиеН-пропилбромидом,К суспензии полученного таким образом сложного основания добавляютсмесь 16,6 г или 20,8 мл (0,2 моль)валеронитрила и 24,6 г или 18,2 мл(0,2 моль) н -пропилбромида по каплям, чтобы температура не поднима 7 24лась выше 20-25 С, для этого пользуются водяной баней (температуройоприблизительно 10 С), Добавлениепродолжается 25 мин, Среду перемешиовают при 25 С в течение еще 30 минв атмс:Аере азота, затем охлаждаютадо 5 С. После медленного гидролиза50 мл воды смесь декантируют и промывают последовательно порцией 60 мл20 -ной (по объему) соляной кислоты,затем четырьмя порциями (каждая по60 мл) дистиллированной воды. Послевысушивания органическую фазу кон-,центрируют при атмосАерном давлении.Таким образом получают 23,9 гнеочищенного ди-н-пропилацетонитрила,Выход составляет 78,27. вместе с 8,87.валеронитрила и 5,77. три-н-пропилацетонитрила.По описанной методике получаютди-Н-пропилацетонитрил со следующими результатами (см.табл.2),Б, Нитрил в 3 объемах растворителя, а сложное основание в 3,6 объемахрастворителя,а. Получение сложного основанияамид натрия/2-этоксиэтилат натрия.В колбу емкостью 250 мл, оборудованную мешалкой, холодильником, термометром и изобарной капелькой ворон.кой, с впускным отверстием для введения азота помещают 12,9 г(0,3307 моль) амида натрия и затем60 мл диизопропилового эАира. Смесьперемешивают в атмосйере азота и добавляют по каплям 9,9 г (0,110 моль)2-этоксиэтанола, разбавленного 15 млдиизопропилового эфира, Среду нагревают до 60 С в течение 90 мин и заотем перемешивают в течение 5 ч прикомнатной температуре. После этогодобавляют 15 мл диизопропиловогозАира.б. Получение карбаниона нитрилавалерьяновой кислоты и алкилированиеН -пропилбромидом.К полученному таким образом слож"оному основанию добавляют при 25 Ссмесь 16,6 г (0,2 моль) валеронитрилаи 24,6 г (0,2 моль) Н -пропилбромидав 75 мл диизопропилового эфира. Добавление продолжают в течение 25 минопри 30+2 С, причем указанную темцературу поддерживают при помощи водянойбани. Затем среду перемешивают при30 С в течение 30 мин, охлаждают до5 С .и медленно гидролизуют 50 мл вооды, После декантации среду промывают1299497 26руют и органическую фазу промывают 60 мл 207-ной (по объему) соляной м кислоты, затем четырьмя фракциямиводы по 60 мл. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Э203-ной соляной кислотой и затемчетырьмя фракциями воды по 60 мл.Органическую фазу высушивают и затеконцентрируют при атмосферном давлении,По описанной методике получаютди-И-пропилацетонитрил со следующимирезультатами (см,табл.3). П р и м е р 38. Получение ди-Н 10 пропилацетонитрила из ацетонитрила.А. Добавление сложного основания к смеси ацетонитрил/Н-пропилбромид, общее количество растворителя 10,8 объема.15а. Получение сложного основания амид натрия/2-этоксиэтанолят натрия.В колбу емкостью 100 мл, оборудованную холодильником, магнитной мешалкой, термометром и изобарной капельной воронкой, с впускным отверстием для введения азота помещают 12,9 г (0,330/ моль) амида натрия и 40 мл толуола, Смесь перемешивают в атмосфере азота и добавляют раствор 9,9 г (0,110 моль) 2-этоксиэтанола в 20 мл толуола. Затем среду наогревают до 60-65 С в течение 30 мин и поддерживают при перемешивании в атмосфере азота в течение 4-5 ч.б. Получение карбаниона ацетонитрила и алкилирование Н -пропилбромидом.В колбу емкостью 250 мл, снабженную холодильником, мешалкой, термометром и изобарной капельной воронкой, с впускным отверстием для введения азота помещают 4, 1 г (О, 1 моль) сухого ацетонитрила, 24,6 г (0,2 моль) Н-пропилбромида и 85 мл толуола.Полученное составное основание пе реносят в изобарную капельную воронку и 100 мл колбу промывают 15 мл толуола. Весь прибор помещают в атмосферу азота и составное основание перемешивают до получения гомогенной среды. 45 Затем реакционную смесь перемешиваютои нагревают до 35 СПотом добавляют отдельными порциями суспензию сложного основания, причем температуру пододерживают на уровне 40-45 С при помо щи, водоледяной бани. Добавление продолжается 22 мин, затем температуру поддерживают на уровне 45 С, Затемореакционную среду оставляют охлаждаться до комнатной температуры и продол жают перемешивание в течение еще 30 мин. После охлаждения до 5 С в ато мосфере азота среду медленно гидролизуют 40-50 мл воды. Смесь декантиТаким образом получен ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 65,М вместе с 25,9 Х валеронитрила и ЗХ три-нпропилацетонитрила.По описанной методике получают ди Н -пропилацетонитрил со следующими результатами (см.табл.4). Б, Добавление смеси ацетонитрил/Н пропилбромид к составному основанию. общее количество растворителя 18,6 обьема.а. Получение сложного основания амид-натрия/2-этоксиэтнлат натрия.В колбу емкостью 250 мл, снабженную холодильником, магнитной мешалкой, термометром и изобарной капельной воронкой, с впускным отверстием для введения азота помещают 12,9 г амида натрия и 100 мл диизопропилово го эфира. Смесь перемешивают в атмосфере азота и добавляют раствор 9,9 г (0,110 мл) 2.-этоксиэтанола в 600 мл диизопропилового эфира. Средуозатем нагревают до 60 С в течение 90 мин и выдерживают при перемешивании в атмосфере азота в течение еще 4-5 ч.б, Получение,карбаниона ацетонитри ла и алкилирование И -пропилбромидом.Полученное таким образом сложноео основание охлаждают до 15 С и через капельную воронку быстро добавляют раствор 4,1 г (0,1 моль) ацетонитрила и 24,6 г (0,2 моль) н -пропилбромида. Добавление продолжается 10 мин при 15-26 С, эту температуру поддерживаоют с помощью водяной бани. Капельную воронку промывают 10 мл диизопропилового эфира и реакционную среду перео мешивают в течение 20 мин при 25 С После охлаждения до 5 С среду медлен но гидролизуют добавлением 50 мл воды и декантируют. Органический слой последовательно промывают 60 мл 207- ной соляной кислоты (по объему) и затем четырьмя порциями по 60 мл дистиллированной воды. После высушивания над .сульфатом натрия органичес. кую фазу концентрируют при атмосферном давлении. В результате получают 11,757. сырого ди-Н-пропилацетонитрила. Выход29 1299497 Растворитель Выход,Х Рабочие условия Температура Продолжительность реакции, добавления сложнооС го основания,мин 30-35 30-35 20 20 Циклогексан (6,4 объема) 28-30 10 Бензол (4,8 объема) 30-35 32 ВалеронитрилВыход,Х Растворитель (6,6 объема) Рабочие условия Температура рео акции, С,11 111 12,2 70,6 1,82 30-35 Толуол(10,8 объема) Продолжительность добавления составного основания,мин Продолжительность добавления составного 30 Таблица 2 6,6 79,65 3,7513 71 ь 8 4 э 8 13,3 76 2,8 7,6 78,8 6 Таблица 3 Таблица 431 32 1299497 Таблица 5 Выход,Х Рабочие условия Растворитель Температура о реакции, С1 б22 70,7 4,9 Толуол (8 объемов) 10-30 Составитель Н, КапитановаРедактор С. Пекарь Техред Л.Сердюкова Корректор Г. Решетник Заказ 905/63 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/51 12994Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения алкилзамещенных соединений Формулы 1 где К - атом водорода или н -пропил; 10К - этил, Н -пропил, изобутил, додецил или бензил, К - атом водорода,Н-пропил, изобутил или бензил, Е -нитрил или карбоксил, обладающих биологически активными свойствами и находящих применение в медицинеЦелью изобретения является упрощениепроцесса и расширение ассортимента целевых продуктов.Поставленная цель достигается взаимодействием производного карбоновойкислоты с алкилгалогенидом в средебезводного органического растворителяв присутствии комплексного основанияФормулы 25ф 85 фИпри мольном соотношении компонентовоснования 2-5:1 при (-10)-(+72) С. ЗОП р и м е р 1. Получение ди-Н-пропилацетонитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основанияамид натрияй-бутилат натрия в соотношении 2:1.В колбу объемом 0,5 л, снабженнуюмешалкой, термометром, изобарной капелькой воронкой, заполненной азотом,и холодильником с хлоркальциевой ловушкой, помещают 150 мл изопропилового эфира и 100 мл тетрагидрофурана.Затем заполняют систему азотом и добавляют 81,9 г (2,1 моль) порошкаамида натрия.Затем в эту среду добавляют покаплям в атмосфере азота при комнатной температуре раствор 51,8 г(0,7 моль)трет-бутанола в 50 мл тетрагидрофурана. Температуру реакцион"ной среды повышают до 45-50 С и под 50держивают эту температуру до тех пор,пока не закончится добавления третбутанола,Перемешива 1 ют среду еще 90 минпри 40-50 С, после чего охлалдаютее до 20 С.б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование Н -пропилбромидом.,механической мешалкой, термометром,холодильником с хлоркальциевой ловушкой и изобарной капельной воронкой,которая в свою очередь снабжена мешалкой и заполнена азотом, помещают 83 г(1 моль) и .пропилбромида и 350 млнзопропилового эфира.В капельную воронку помещают смесьсложного основания и колбу дваждыпромывают 25 мл тетрагидрофурана. Затем систему заполняют азотом и смесьсложного основания перемешивают.После этого смесь в колбе охлаждают до 12+1 С и порциями добавляютсмесь сложного основания при поддерожании температуры на уровне 9-18 С.Процедуру добавления завершают за60-90 мин, Перемешивание продолжаютоеще 60 мин при 10-15 С, затем смесьоохлаждают до 0-5 С.Капельную воронку, содержащую сложное основание, заменяют идентичнойкапельной воронкой, содержащей 100125 мл воды в атмосфере азота. Реакционную среду медленно гидролизуютопри температуре ниже 10 С. Затемсмесь переносят в делительную воронкуВодную фазу декантируют и органический слой дважды промывают 125 млводы, дважды 125 мл 102-ной солянойкислоты и дважды 125 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворители удаляют при атмосферном давлении. В результате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом81,3 Х (101,8 г), т.кип. 170 С,81 С(24 мм рт.ст. п=1,416.П р и м е р 2. Получение ди-Н-пропилацетонитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основанияамид натрия/изопропилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ, описанныйв примере 1 а, используя 16,4 г(0,14 моль) изопропанола в 40 мл изопропилового эйира и 20 мл тетрагидрофурана.б, Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование Н в .пропилбромидом.3 129949Смесь сложного основания добавляютв эту среду и капельную воронку промывают 10 мл тетрагидрогггурана. Процедуру дооавления завершают за 1 ч при10-15 С. После завершения этой процеодуры смесь выдерживают при 15 С. Продукт реакции обрабатывают и выделяюттем же способом, что описан в примере 1 б. После этого растворитель выпаривают. 10В результате получают ди-н-пропилацетонитрил (15,6 г) с выходой62,5 Х. Т.кип,170 С.П р и м е р 3. Получение ди- -пропилацетонитрила из валеронитрила. 15а. Получение сложного основанияамид натрия/и-пропилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру2 а с использованием тех же количеств 20за исключением использования и-пропанола вместо изопропанола.б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование Н -пропилбромидом,25Воспроизводят способ по примеру2 б.В результате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 68,9 Х (17,2 г).Т.кип. 170 С. 30П р и м е р 4. Получение ди-нпропилацетонитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основанияамид натрия/2-этоксиэтилат натрия,Воспроизводят способ по примеру 352 а за исключением использования12,6 г (0,14 моль) 2-этоксиэтанолавместо изопропанола.б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование Н -пропилбромидом.Воспроизводят способ по примеру2 б добавляя сложное основание в те 9ачение 2 ч при 5-10 С. После добавления основания поддерживают. температуру смеси 10-15 С в течение 1 ч. Врезультате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 75,4 Х (18,9 г).РТ.кип. 170 С. Воспроизводят способ по примеру2 б, используя те же количества валеронитрила и Н -пропилбромида, но с55 мл тетрагидрофурана в качестве 50 разбавителя.В результате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 42,57 (10,6 г).Т.кип. 170 С. П р и м е р 5. Получение ди-Нпропилацетонитрила из валеронитрилаа. Получение сложного основанияамид натрия/трет-бутилат натрия всоотношении 3:1,55 Л р и м е р 8, Получение ди-нпропилацетонитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основанияамщ лития/трет-бутилат калия в соотношении 2:1. Воспроизводят способ по примеру2 а за исключением использования21,84 г (0,56 моль) амида натрия и 7 412,3 г (0,14 моль) трет-амиловогоспирта.б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование н -пропилбромидом.Воспроизводят способ по примеру2 б, используя те же количества.В результате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 59,1 Е (14,8 г).Т.кип. 170 С.П р и м е р 6. Получение ди-Нпропилацетонитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основанияамид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 5:1,Воспроизводят способ по примеру2 а за исключением использования32,76 г (0,84 моль) амида натрия и12,3 г (О, 14 моль) трет-амиловогоспирта,б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование и -пропилбромидом.Воспроизводят способ по примеру2 б, используя те же количества валеронитрила и Н -пропилбромида за темисключением, что во время добавлениясложного основания поддерживают темапературу на уровне 0-3 С. В результате получают ди-п-пропилоацетонитрилос выходом 25,17. (6,3 г). Т.кип. 170 С.П р и м е р 7. Получение дп-н-пропилацетонитрила из валеронитрила,а. Получение сложного основанияамид ггатрия/г;-бутгглат калия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру2 а за исключением использования10,92 г (0,20 моль) амида натрия и15,7 г (0,14 моль) трет-бутилата калия в 45 мл тетрагидроАурана.б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование Н -пропилбромидом.15 12994К 200 мл жидкого аммиака добавляют 0,97 г.(0,14 моль) лития при (-40)- (-45) С и смесь перемешивают 8 ч.Жидкий аммиак удаляют и добавляют 7,9 г (0,07 моль) трет-бутилата калия 5 в 35 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 2 ч при нагревании до 55 С.б. Образование карбаниона валеронитрила и алжилирование н -пропилбромидом.Смесь, полученную по примеру 8 аоохлаждают до 15 С и добавляют раствор 3,3 г (0,1 моль) валеронитрила и 12,3 г (0,1 моль) Н -пропилбромида в 30 мл тетрагидрофурана.Процедура добавления длится 1 чопри 15 С, после чего смесь выдерживают при этой температуре еще 1 ч.Продукт реакции обрабатывают тем же способом, что описан в предьщущрх примерах.В результате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 56,4% (7 г). Т.кип. 170 С.П р и м е р 9. Получение ди-нпропилацетонитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основания диэтиламид лития/амилат лития в соотношении 2:1.Раствор 6, 15 г (0,07 моль) третамилового спирта в 30 мл тетрагидрофурана добавляют к 160 мл суспензии 15%-ного диэтиламида лития в гексане (0,21 моль), Смесь нагревают в течение 2 ч при 55 С. После завершенияореакции сложное основание находится в виде раствора.б. Образование карбаниола валеронитрила и алкилирование н -пропилбромидом еВоспроизводят способ по примеру 8 б, используя те же количества н пропилбромида и валеронитрила, т.еО, 1 моль. Продукт реакции обрабатыва ют описанным способом.В результате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 35% (44 г). Т.кип.170 С.П р и м е р 10Получение ди-нпропилацетонитрила из валеронитрила,а, Получение сложного основания амид натрия/трет-бутилат натрия всоотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру 2 а, используя те же количества реагентов, но заменяя иэопропанол10,4 г (О, 14 моль) трет-бутанолом и 97 6смесью 30 мл бензола и 30 мл тетрагидрофурана.в качестве растворителей.б, Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование н -пропилбромидом.Воспроизводят способ по примеру 2 б эа исключением использования 65 мл бензола и 65 мл тетрагидрофурана прио14-18 С. После завершения добавленияо смесь выдерживают при 15 С еще 60 мин. Продукт выделяют по способу, приме- ненному в предыдущих примерах.В результате получают ди-н-пропилацетонитрил с выходом 41,5% (10,4 г). Т.кип. 170 С.П р и м е р 11. Получение ди-Н- пропилацетонитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основания амид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 2."1,Воспроизводят способ по примеру 2 а за исключением использования 12,3 г (0,14 моль) трет-амилового спирта в 30 мл бензола вместо изопро. панола и 16,4 г (0,42 моль) амида натрия в 30 мл бензола. б, Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование н -пропилбромидом.Воспроизводят способ по примеру 2 б, используя те же количества валеронитрила и н -пропилбромида в 160 мл бензола. К сложному основанию добавляют 34 мл гексаметилфосфортриамида и полученную таким образом смесь помещают в реакционную среду при т.кип. 5-13 С,После завершения добавления переме. шивание продолжают при этой темпера" туре еще 2 ч и затем смесь обрабатывают указанным способом.В результате получают ди-н-пропилацетонитрил с выходом 36,6% (9,1 г).Т.кип. 170 С.П р и м е р 12. Получение ди-Н- пропилацетонитрила из валеронитрила.а, Получение сложного основания амид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру 2 а за исключением использования 12,3 г (0,14 моль) трет-амилового спирта вместо изопропанола и 70 мл тетрагндрофурана в качестве растворителя.б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование и-пропилбромидом.7 129949Воспроизводят способ ипримеру 2 б, используя те же количества ппропилбромида и валеронитрила в 60 мл тетрагидрофуранадобавление сложного основания к реакционной среде выполняют при температуре дефлегмации смеси.После завершения процедуры добавления температуру смеси поддерживают на уровне 72 С в течение еще 2 ч. 10 Продукт реакции обрабатывают указанным способом.В результате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 522 (13 г). т.кип.170 С. 15П р и м е р 13. Получение ди-нпропилацетонитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основания амид натрия/трет-бутилат натрия в соотношении 2: 1. 20Воспроизводят способ по примеру 2 а, используя 4,87 г (0,125 моль) амида натрия и 3, 14 г (0,0425 моль) трет-бутилового спирта и 80 мл тетрагидрофурана в качестве разбавителя. 25 в то время как температура не превыошает 25 Г. Смесь сложного основанияне нагревают.б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование Н -пропилбромидом.В 70 мл тетрагидрофурана растворяют 8,3 г (0,1 моль) валеронитрила и 12,3 г (О, 1 моль) Н -пропилбромида. Среду, приготовленную по примеру 35о13 а, охлаждают до 1 С, после чего в смесь сложного основания добавляют раствор валеронитрила и Н -пропилбромида. Скорость добавления выбирают так чтобы температура не превышалаЬ4 .С. Процедура добавления длитсяо 45 мин. Повышают температуру до 20 С в течение 1 ч, после чего проводят гидролиз тем же способом, что описан в предыдущих примерах.В результате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 517 (6,4 г). Т.кип. 170 С.П р и м е р 14. Получение 2-нпропилтетрадеканнитрила из валеронит рила.а. Получение сложного основания амид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 2:1.55Воспроизводят способ по примеру(2 а за исключением использования16,4 г (0,42 моль) амида натрия и12,3 г (0,14 моль) трет-амилового 7 8спирта, а также 70 мл тетрагидрофурана в качестве растворителя,б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование1-хлордодеканом.Воспроизводят способ по примеру 2 б за исключением использования 16,6 г (0,2 моль) валеронитрила и 40,95 г (0,2 моль) 1-хлордодекана в 60 мл тетрагидрофурана.В результате получают 2-Н-пропилтетрадеканнитрил с выходом 24,67. (12,4 г),п =1,4425, т,кип. 140 С/ 10,4 мм рт.ст.П р и м е р 15. Получение М -Н- пропилциклогексилацетонитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основания амид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру 14 а, используя те же количества реа. гентов и разбавителя.б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование циклогексилхлоридом.Воспроизводят способ по примеру 2 б за исключением использования 16,6 г (0,2 моль) валеронитрила и 23,7 г (0,2 моль) циклогексилхлорида60 мл тетрагидрофурана. В результате получают-Н -пропил-с-циклогексилацетонитрил с выходом 26,3 Ж (8,7 г).П р и м е р 16. Получение с 6 -нпропилбензилацетонитрила.а. Получение сложного основания амид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру 14 а, используя те же количества реа гентов и растворителя.б. Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование бензилхлоридом.Воспроизводят способ по примеру 2 б за исключением использования .16,6 г (0,2 моль) валеронитрила и 25,3 г (0,2 моль) в 60 мл тетрагидрофурана.В результате получают 2-Н-пропил- -бензилацетонитрил с выходом 52,8 Е (18,3 г).П р и м е р 17. Получение 4-метил 2-Н-пропил-пентанитрила из валеронитрила.а. Получение сложного основания амид натрия/трет-амилат натрия в со отношении 2:1.9 12994Воспроизводят способ по примеру14 а, используя те же количества реагентов и разбавителя.б, Образование карбаниона валеронитрила и алкилирование изобутилбромидом.Воспроизводят способ по примеру2 б за исключением использования16,6 г (0,2 моль) валеронитрила и27,4 г (0,2 моль) изобутилбромида, 10В результате получают 4-метили-пропилпентанитрил с выходом 637(17,5 г). т.кип. 190 С, и =1,4199,ИК-спектр. С=И при 2240 см. Разделение хроматографией в газовой фазе:валеронитрил 6,47, 2-изобутилвалеронитрил 83,9%, 2,2-ди-иэобутилвалеронитрил 9,3 ,П р и м е р 18. Получение ди-нпропилацетонитрила из ацетонитрила. 20а. Получение сложного основанияамид натрия/трет-бутилат натрия всоотношении 2,1.Воспроизводят способ по примеру1 а, используя 164 г (4,2 моль)амида натрия в 500 мл тетрагидрофурана и 103,6 г (1,4 моль) -бутанолав 700 мл тетрагидрофурана.б, Образование карбаниона ацетонитрила и алкилирование Н -пропилбромидом.Воспроизводят способ по примеру1 б. Реакцию проводят, используяЮсмесь 41 г (1 моль) ацетонитрила и246 г (2 моль) а-пропилбромида, растворенных в 600 мл тетрагидрофурана,опри охлаждении смеси до 0 С. Процедура добавления суспензии сложного основания длится 90-120 мин, температуру смеси поддерживают на уровне 40о0-5 С в течение всего добавления. За.тем температуру доводят до 10 С исмесь выдерживают при этой температурев течение 1 ч при перемешивании в атмосфере азота. Среду гидролизуют путем медленного вливания в смесь приперемешивании 400 мл воды и 400 млэтилового эфира. Водную фазу декантируют и органический слой концентрируютв вакууме.50В результате получают ди-н-пропилацетонитрил с выходом 83,7% (104,8 г).т.кип. 170 С.П р и м е р 19. Получение ди-нпропилацетонитрила иэ ацетонитрила.а, Получение сложного основания амид натрия/трет-бутилат натрия в со отношении 2: 1. 9710Воспроизводят способ по примеру 2 а, используя 8,2 г (0,21 моль) амида натрия и 5,2 г (0,07 моль) -бутанола в 80 мл тетрагидрофурана.б. Образование карбаниона ацетонит. рила и алкилированне н -пропилбромидом.Воспроизводят способ по примеру 13 б эа исключением использования 4,1 г (0,1 моль) ацетонитрила и 246 г (0,2 моль)-пропилбромида, растворенных в 70 мл тетрагидрофурана. Смесь сложного основания охлаждаютодо -10 С и затем медленно обрабатыва. ют смесью ацетонитрила и Н -пропилбромида при этой температуре в течение 40 мин. Далее среду обрабатывают так же, как это описано в предыдущих примерах.В результате получают ди-Н-пропилацетонитрил с выходом 62,8% (7,9 г) т.кип, 170 С.П р и м е р 20. Получение дибензилацетонитрила иэ ацетонитрила.а. Получение сложного основания амид натрия/трет-амилат натрия в соот ношении 2: 1.Воспроизводят способ по примеру 14 а, используя те же количества реагентов и раэбавителя.б. Образование карбаниона ацетонит рила и алкилирование бензилхлоридом.Воспроизводят способ по примеру 18 б за исключением того, что реакцик проводят, используя 4,1 г (0,1 моль) ацетонитрила и 25,3 г (0,2 моль) бензилхлорида, растворенных в 30 мл тетрагидрофурана.В результате получают дибенэилацетонитрил с выходом 75,37 (16,7 г). Разделение газовой хроматографией: монобензилацетонитрил 12,67., дибенэилацетонитрил 63,63, трибензилацето" нитрил 10,67.П р и м е р 21. Получение диизобутилацетонитрила иэ ацетонитрила.а, Получение сложного основания 1амид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру 14 а, используя те же количества реагентов и разбавителя,.б. Образование карбаниона ацетонитрила и алкилирование иэобутилбромидом.Воспроизводят способ по примеру 18 б, за исключением того, что реакцию проводят используя 4,1 г(0,2 моль) изобутилбромида в 30 млтетрагидрофурана.В результате получают диизобутилацетонитрил с выходом 45% (6,9 г)т.кип, 90-91 С/15 мм.рт.ст. й 5=0,825. Газовая хроматография: моноизобутилацетонитрил 0%, диизобутилацетонитрил 76,4%, триизобутилацетонитрил 11,4%.П р и м е р 22. Получение три-нпропилацетонитрила из ацетонитрила.а. Получение сложного основанияамид натрия/трет-бутилат натрия всоотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру2 а, используя 17,55 г (0,45 моль)амида натрия и 11,10 г (0,15 моль)трет-бутанола в 40 мл тетрагидрофурана.бОбразование карбаниона ацетонитрила и алкилирование Н -пропилбромидом,К смеси сложного основания, полученной по примеру 22 а, добавляютсмесь 4,1 г (О, 1 моль) ацетонитрилаи 40,59 г (0,33 моль) Н -пропилбромида. В течение всего добавления, которое длится 25 мин, температуру поддероживают между 8 и 26 С. После завершения добавления смесь выдерживаютеще 60 мин при перемешивании прикомнатной температуре. Последующиеоперации точно такие же, как описанов предыдущих примерах.В результате получают три-Н-пропилацетонитрил с выходом 66% (11 г).Т.кип. 68-70 С.П р и м е р 23. Получение три-Нпропилацетонитрила из ди-Н-пропилацетонитрила.40а. Получение сложного основанияамид натрия/трет-бутилат натрия всоотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру2 а за исключением использования8,2 г (0,21 моль) амида натрия и5,2 г (0,07 моль) трет-бутанола в100 мл тетрагидрофурана.б.Образование карбаниона ди-Нпропилацетонитрила и алкилированиеН-пропилбромидом,К смеси сложного основания, полученной по примеру 23 а, находящейсяпри 20+2 С, добавляют смесь 12,5. г(0,1 моль) ди-Н-пропилацетонитрилаи 16 г (0,13 моль) п-пропилбромида.Эта процедура длится 5 мин. Смесьперемешивают при температуре, поддер 97 2живаемой между 20 и 30 С в течение 40 мин. После этого дают температуре медленно вернуться к 24 С. Гидролиз проводят так, как описано в предыдущих примерах.В результате получают три-Н-пропилацетонитрил с выходом 94,5% (15,8 г), т.кип,68-70 С.П р и м е р 24. Получение ди-Н- пропилуксусной кислоты из уксусной кислоты,а. Получение сложного основания амид натрия/трет-бутилат натрия в соотношении 2:1.В колбе, в которой поддерживается атмосфера азота, в 60 мл тетрагидрофурана суспендируют 23,4 г (0,6 моль) амида натрия. После этого к среде добавляют раствор 14,8 г (0,2 моль) трет-бутанола в 10 мл тетрагидрофурао на. Температуру поднимают до 55 С.Среду вьдерживают при этой температуре в течение 90 мин и затем возвращают к комнатной температуре.б. Образование карбаниона уксусной кислоты и алкилирование н -пропилбромидом.В колбу, в которой поддерживается атмосфера азота, помещают 4,8 г (0,1 моль) 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и 60 мл тетрагидрофурана После этого по каплям добавляют 6 г (0,1 моль) уксусной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана. Температуру поднимают до 55-60 С. Уксусно-кислый натрий, полученный в виде геля, выдерживают при перемешивании в течение 2 ч. После этого в один прием добаволяют при 20 С сложное основание, полученное по примеру 24 а. Смесь нагреовают до 50 С в течение 1 ч и затем к ней добавляют 24,6 г (0,2 моль) Н-пропилбромида при поддержаниио температуры на уровне 50-55 С. После завершения процедуры добавления температура достигает 60 С. Затем температуру среды поддерживают в течение 1 ч на уровне 55 С. После этого смесьоо выдерживают в течение 8 ч при 20 С.Смесь гидролизуют добавлением воды и водную фазу декантируют. Эту фазу подкисляют добавлением водного раствора концентрированной соляной кислоты и смесь затем несколько раз экстрагируют этиловым эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат, после чего эфир выпаривают.В результате получают смесь, которая содержит 18,6% ди-Н-пропилуксус 13 12994 ной кислоты и 45 . валериановой кислоты. Выход 2,7 г, т.кип. 219-222 С, п =1,4239.П р и м е р 25, Получение ди-н- пропилуксусной кислоты из валериановой кислоты.а. Получение сложного основания амид натрия/трет-бутилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру 10 21 а, используя 11,7 г (0,3 моль) амида натрия и 7,4 г (0,1 моль) третбутанола в 80 мл тетрагидроФурана.б, Образование карбаниона валериа новой кислоты и алкилирование 11 -пропилбромидом.Валерат натрия получают в соответствии с примером 21 б, который касается ацетата натрия, но используя 4,8 г (0,1 моль) 50 -ного гидрида натрия в минеральном масле. 60 мл тетрагидроФурана и 10,2 г (0,1 моль) валериановой кислоты. После этого добавляют 18,45 г (0,15 моль) Н -про пилбромида и среду нагревают до 60 С в атмосФере азота. Затем к этой смеси при перемешивании медленно добавляют сложное основание в течение 80 мин.Капельную воронку промывают ЗО 20 мл тетрагицроФурана. Среду выдерживают в течение еше 90 мин прио60 С и оставляют стоять в течениео8 ч при 20 С. После гидролиэа повторяют последовательные операции, как описано в примере 21 б.В результате получают смесь с количественным выходом (2,4 г), эта смесь содержит 83,3 валериановой кислоты и 16,7 дипропилуксусной 40 кислоты, т,кип. 219-222 С.п =1,4239П р и м ер 26, Получение ди-Н- пропилуксусной кислоты из валериано. вой кислоты. 45а, Получение сложного основания амид лития/трет-амилат лития в соот" ношении 2;1.1Амид лития получают растворением 50 при температуре от -40 до -45 С 1 г (0,15 моль) лития в 200 мл жидкого аммиака в присутствии несколькихкристаллов нитрата железа в качестве катализатора, После завершения реакции аммиак удаляют и сложное основание получают путем добавления в азотной атмосФере в среду 8,8 г(0,1 моль) трет-амилового спирта в 97 1430 мл тетрагидрофурана. Смесь нагреовают в течение 2 ч при 55-60 С.б. Образование карбаниона валериановой кислоты и алкилирование О -пропилбромидом.Валерат лития получают путем добавления в азотной атмосФере 33 мл(0,05 моль) валериановой кислоты в30 мл тетрагидрофурана, Смесь нагревают при 60. С в течение 1 ч. Затемдобавляют сложное основание в суспензию валерата лития, после чего смесьонагревают в течение 1 ч при 60 С.После этого добавляют 9,25 г(0,075 моль) н -пропилбромида в течеоние 1 ч и смесь нагревают при 60 С втечение 90 мин, Затем смесь обрабатывают так, как в примере 21 б,В результате получают смесь с выходом 72,5 . (1,6 г), эта смесь содержит21,5% ди-н-пропилуксусной кислоты и51% валериановой кислоты. Т.кип.219222 С. пр =1,4239.П р и м е р 27. Получение ди-нпропилуксусной кислоты из валериано-.вой кислоты.а, Получение сложного основаниядиэтиламид лития/трет-бутилат литияв соотношении 2:1.К смеси 13,2 г (0,15 моль) трет"бутанола и 21,9 г (0,3 моль) диэтиламида в 54 мл бензола и 54 мл гексаметилФосФортриамида добавляют 3,2 г(0,46 моль) лития. Реакционную смесьвыдерживают при перемешивании в течение 5 ч при 25-30 С.б, Образование карбаниона валериановой кислоты и алкилирование н -пропилбромидом.Валерат лития получают в тетрагидрофуране, как описано в примере 26 б,за исключением того, что валерат лития, полученный таким образом, выделяют с помощью выпаривания тетрагидроФурана,В смеси 90 мл гексана и 90 мл толуола суспендируют 16,2 г (О, 15 моль) валерата лития. К этой среде добавляют смесь сложного основания 1 полученную по примеру 27 а, причем температура реакционной среды поддерживаетося на уровне 20 С. После завершения добавления сложного основания темпераотуру смеси повышают до 36 С на 1 ч,Затем добавляют 27,54 г (0,22 моль) н -нропилбромида, Температуру среды1299497 15повышают до 50 С. После этого смесьвыдерживают при 50-57 С в течениео8 ч. Среду затем охлаждают до -5 Сои добавляют 100 мл концентрированнойсоляной кислоты, подцерживая температуру ниже 0 С. Затем растворителиудаляют при пониженном давлении притемпературе, не превышающей 40 С,ои остаток разводят добавлением 75 млводы. Смесь 4 раза экстрагируют 10250 мл этилового эфира. Эфирные фазыобъединяют и промывают водой. Затемэтот эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и эфир удаляют при пониженном давлении. В результате получают ди-н-пропилуксусную кислоту 2,6 гс выходом 35,87. и 50,77 валериановойкислоты. Т,кип. 219-222 С, и =1,4239,П р и м е р 28. Получение третбутил-ди-Н-пропилацетата из трет-бутилвалерата,а, Получение сложного основанияамид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру2 а за исключением использования 6 г(0,155 моль) амида натрия в 25 млтетрагидрофурана и 3,1 г (0,035 моль)трет-амилового спирта в 10 мл тетрагидройурана.б. Образование карбаниона третбутилвалерата и алкилирование Н -пропилбромидом.Смесь, полученную по примеру 28 а,оохлаждают до -10 С и медленно добавляют раствор 7,9 г (0,05 моль) третбутилвалерата в 10 мл тетрагидрофурана, После завершения добавления смесь0перемешивают еще 60 мин при -10 С.После этого при -10 С добавляют 40о7,4 г (0,06 моль) Н -пропилбромидаи 9 г (0,05 моль) гексаметилфосфортриамида. Смесь выдерживают 1 ч приоперемешивании при -10 С. После гидролиза путем добавления воды смесьэкстрагируют эфиром. ЭФирную фазу сушат и эфир выпаривают.В результате получают трет-бутилди-Н-пропилацетат с выходом 49,57(5 г), 50 П р и м е р 29, Получение М,Б- диэтил-ди-н-пропилацетамида из И,И- диэтилвалерамида,а. Получение сложного основания амид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру 2 а, но используют 8,2 г (0,21 моль) 16амида натрия и 6,16 г (0,07 моль) трет-амилового спирта в 50 мл тетрагидрофурана.б. Образование карбаниона И,И- диэтилвалерамида и алкилирование Н-пропилбромидом.Смесь 15,7 г (0,1 моль) И,И-диэтилвалерамида и 12,3 г (0,1 моль) Н-пропилбромида в 20 мл тетрагидрооФурана охлаждают до 2 С. К этой среде добавляют смесь сложного основания при перемешивании, следя за тем, чтоо бы температура не превьшала 20 С.Перемешивание продожкают еще 90 мин при этой температуре, после чего проводят гидролиз тем же способом, который описан в предыдущих примерах,В результате получают Б,И-диэтил-ди-н-пропилацетамид (5,5 г) свыходом 27,757. и возвращают 46,753непрореагировавшего И,И-диэтилвалерамида.П р и м е р 30. Получение И,Идиэтил-ди-Н-пропилацетамида из Ы,Бдиэтилвалерамида.а, Получение сложного основанияамид натрия/трет-амилат натрия в соотношении 2:1.Воспроизводят способ по примеру28 а, но используя 5 мл тетрагидрофурана.б, Образование карбаниона И,Б-диэтилвалерамида и алкилирование Н -пропилбромидом.К раствору И,И-диэтилвалерамида в15 мл изопропилового эфира при 20 Сдобавляют по каплям в атмосфере азотасмесь сложного основания, Смесь перемешивают при комнатной температурев течение 1 ч после чего добавляют12,3 г (О, 1 моль) Н -пропилбромида,растворенного в 15 мл изопропиловогоэфира,Перемешивание продолжают в течение 45 мин и затем среду гидролизуют.Для выделения желаемого продукта используют метод, описанный в предыдущих примерах,В результате получают Н,И-диэтилди-Н-пропилацетамид (7 г) с выходом34,97 и возвращают 553 непрореагировавшего И,И-диэтилвалерамида.П р и м е р 31. Получение валеронитрила из ацетонитрила,а, Получение сложного основанияамид натрия/2-этоксиэтилат натрия.В предварительно высушенную колб 1объемом 500 мл помещают 62,5 г амидь,