Способ получения дигидропиридинов

-С Н , замеС 1,С,; В, ,С, -С-алкил,амещенный или ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ПИСАНИЕ(71) Пфайзер корпорейшн (РА) (72) СимонФразер Кэмпбэлл, Питер Эдвард Кросс, Джон Кендрик Стаббс и Джон Эдманд Арроусмит (СВ) (53) 547.822.1,07(088.8) (56) Европейский патент В 0 .кл. С 07 0 211/90, опублик. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОПИРИдпНОВ(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности Ряда дигидропи и на общей формулы 1В НН-С(СН )=С(С 00 )"СН( -СН.О(СН ) йНК, где щенный одниМ или двумя Р- каждый независимо 11 - а) пиримидинил,не замещенный С, -С 4 -алкилом, С, -С 4 алкоксилом, С Н феноксилом, пирибдилом, оксо-, амино-, окси - , цианогруппой, галогеном, пурицилом; б) хиназолинил, незамещенный или замещенный оксо-, С -С, -алкоксигруппой МН; в) имидазолинил, замещенный оксо-, С, -С,-алкилом; г) триазинил или амино-триазинил; д) пиразинил или его й-оксид, который может быть замещен галогеном; е) хиноксалин или замещенный галогеном хиноксалин; ж) пирролинил, триазолил или замещенный МН триаэолил, применяемых в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Вещества обладают антиивимическим и антигипертензивным действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности были получены новые вещества из соответствующего амина или алкилирующего агента. Целесообразно вести процесс в присутствии акцептора хлористого водорода.1 э.п. ф-лы, 1 табл.:Я ф м э 5 ц а оел йй Га 1 гма и о е 1о о- - ио Фью 1296006Изобретение относится к способам получения новых гетероциклических соединений ряда дигидропиридина общей формулы ООВ В ООС НОнгнгфн где В " фенил, замещенный один илидва раза атомом хлора илитрифторметильной группой;чК и К - каждый независимо С,-С -алкил;ьВ - пиримидинил или пиримидинил,замещенный С -С -алкил,С, -С -алкокси-, фенил-, фенокси-, пиридил- оксо-, аминоокси-, циано-, карбамоильнойгруппами илн атомом галогена;пурицил; хиназолинил или 25хиназолинил, замещенный оксо-,С,-С-алкокси-, или аминогруппами; имидазолинил, замещенный оксо- или С -С "алкильнойгруппами; триазинил или аминотриазинил; пиридил или пиридил, замещенныйкарбамоильной группой или группой11 Р 45 4 5висимо водород или метил, нли вместес атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидино, морфолино, 4-формилпипераэин-ил; тиазолил, возможно замещенный И,й"диметилсульфамидотиазолилом; бензтиазолил; тиадиаэолил или его -оксид,возможно замещенный С,-С, алкокси;пиразинил или его И-оксид, возможнозамещенный атомом галогена; хиноксалин или хиноксалин, замещенный атомом галогена; пирролинил; илн триазолил, возможно замещенный амино,и их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.Целью изобретения является разработка на основе известных методовспособа получения новых химическихсоединений, обладающих выраженнымантиишимическим и антигипертензивнымдействием.П р и м е р 1. 4-(2-Хлорфенил)"3-этоксикарбонил-метоксикарбонилб-метил-2-(3,4-дигидро-оксопиримидин-иламино)-этоксиметил 3-1,4-дигидропиридин,2-(2-Аминоэтоксиметил)-3-этоксикарбонил-(2-хлорфенил)-5-метоксикарбонил-б-метил,4-дигидропиридин (0,75 г) и 2-метилтио-ЗН-пиримид- он (0,5 г) растворяют в 5 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпари - вают, остаток разделяют между слоями этилацетата и воды. Органический спой отделяют, промывают 2 н, соляной кислотой дпя удаления непрореагировавшего амина, а затем разбавленным раствором гидроокиси натрия, Затеи его промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают желтую смолу, После хроматографирования на силикагеле "Кизельгель 60 Н" (торговая марка), элюируя этилацетатом, получают целевое соединение примера которое кристаллизуют из этилацетата, Выход 171 мг (187.) т.пл. 148-150"С.Рассчитано, 7: С 57,3; Н 5,4; й 11,15. СН, С 1 й 0 Найдено, Е: С 57,3; Н 5,55; й 11,4.П р и м е р ы 2-. 29. Соединенияпо этим примерам; получают аналогично примеру 1; их характеристики даны в таблице.П р и м е р ы 30-50, Эти соединения были получены по методике примера 1, исходя из 2-(2-аминоэток симетил) -З-этоксикарбонил-(2,3- дихлорфенил) -5-метоксикарбонил- метил,4-дигидропиридинасоединения 30-50П р и м е р ы 51-56. Эти соединения были папучены по методике примера 1, исходя из 2-(2-аминоэтоксиметил)-3-этокснкарбонил-(2-хлор-трифторметипфенил)-5-метоксикарбонил-б-метил,4-дигидропиридина .,1296006 аналогичному примеру 57, исходя изсоответствующего 4-(2-хлор-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридина ц3,4-диметокси - 1,2,5-тиадиазол-ок сида. Время реакции 8 ч растворитель - метанол, выход 83 : ОС 2 Ц 5Ощ, Гннн 3 О соединения 51-56П р и м е р 57, 3-2-(4-(2,3-Дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-метоксикарбонил-б-метил,4-дигидропирид 2-илметоксиэтиламино 4-метокси 1,2,5-тиадиазол-оксид,2-(2-Аминоэтоксиметил)-3-этоксикарбонил-(2,3-дихлорфинил)-5-метоксикарбонил-б-метил,4-дигидропиридин (0,5 г) и 3,4-диметокси,2,5-тиадиазол-оксид (0,2 г) растворяют в метаноле (15 мл) и кипятят с об. -ратным холодильником в течение 14 ч,Растворитель выпаривают и остатокхроматографируют на силикагеле "Кизельгель 60 Н" (торговая марка), элюируя этилацетатом. Содержащие продуктфракции объединяют и выпаривают дополучения масла, которое при растирании в этилацетате дает целевое соединение примера, выход 0,14 г,10 т. пл. 183-185 С.Рассчитано,: С 48,5; Н 4,55;й 9,75.Найдено, %; С 48,1; Н 4,6;35й 9,4,.П р и м е р 58. Соединение ст.пл.158-160 С получают аналогичнопредыдущему примеру, исходя из соответствующего 4-(2-хлорфенил)-1,440дигидропиридина и 3,4-диметокси-,2,5-тиадиазол-оксида, Время реакции18 ч, растворитель - метанол, выход 24 :45 9,нение 7, исх меру4- (2,дина: хпо(4-амино,7- диме ин 59, Соединение сполучают по способу,Рассчитано,: С 47,5; Н 4,3;,2.Найдено,: С 47,3; Н 4,4;4 П р и ме р 60. Это получено аналогично при дя из соответствующего фенил)-1,4-дигидропири ОС СООСН 5н, м ен,о(ен,1;м мн,ъН 5,35; т.пл.195-196 С,Найдено,: С 52,2; И 15,6. 1 й 05 1/Й СН СООС Нно, %: С 50,45; Н 5,15; Вычислей 15,35.П р и м е р ы 61-66. Эти соединения быпи получены по методике примера 1, исходя из 2-(2"аминоэтокснметил)-3-метоксикарбонил-(2,3-дихлорфенил)-5-этоксикарбонил-метил,4-дигидропиридина:.СН 0 0 НЗ м раство ию соедиижения(1 С, ). нагре риаст- еляли е конце необходимь ОХ в укаконцентра ние,меньш оедин единени примера 1 С50(0,12 г) и н-бутанола (10 мл)вали с обратным холодильником пперемешивании в течение 18 ч, Рвор выпаривали, и остаток раздмежду 2 н, раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом, Органический слой последовательно про мывали водой, концентрированнымаммиачным раствором и водой, а затемвысушивали безводным сульфатом натрия. Раствор выпаривали, и остатокразделяли путем хроматографированияна силикагеле, Колонку элюировалиэтилацетатом и постепенно увеличивали полярность элюанта посредством добавления до 57 метанола, Сначала элюировали загрязняющие примеси,а затем чистый продукт, Процукт, содержаЩий Фракции, выпаривали, и остаток кристаллизовали из смеси этилацетата и петролейного эфира (т,кип,60-80 С) с образованием целевого .соединения примера, сольватированногос 0,25 молярными эквивалентами этилацетата. Выход 0,08 г, т,пл. 186-187 С.Найдено, 7: С 54,92; Н14 9,97.С 31 Нзз С 1 Г 140, 1 Оф 25Вычислено,: С 54,8114 9,99,фармакологические испытания.Способность соединений ингибировать транспорт кальция в клетки показана с помощью их эффективности поснижению реакции выделенной сердечной ткани на повышение концентрацииионов кальция 1 п ч 1 йго. Тестоваяпроцедура состоит в том, что спирально срезанные полоски аорты крысыфиксируют с одного конца, а другойконец присоединяют к датчику усилия.Ткань погружают в ванну с физиологическим солевым раствором, содержащим ионы калия в концентрации 45 ммоль и не содержащим кальция. Добавляют хлористый кальций в ванночку с помощью пипетки в таком количестве, чтобы окончательная концентрация ионов кальция составила 2 ммоль. Отмечают изменение в натяжении, которое вызвано сокращением ткани, Ванну сливают,и заменяют 0, свежим солевым раствором и спустя 45 минтест повторяют с конкретным испытымым соединением в сол ре, Записывают концентрац нения, необходимую для сн 15 ответной реакции на 507. Данные по активности. Ниже приводятся молярн рации соединений, которые-я93,7 1 О М3,98 "10 М 9 3,7210 М 4,47 10 М 2,24 1 О М 1,3510 М 2,95" 1 О М 1,0010 М 2,5110 М 2,24 10 М 19 53 20 1,31 10 М 21 1,8110 М 2,34 10 М 1,77 0 М 1,581 Оф М 6,3010М 1,31 10 М 5,75 "10 М 22 56 24 58 25 26 27 28 3,16 10 М 29 1,00 1 О М 2,5110 М 30 2,69"1 О М 32 2,2310 М 7,7610 М 4,16 10 М 8,3110 М 1,5810 М 1,09 "10 М 33 34 36 37 38 39 1,25" 10М 40 2,95 "10 М3,98 10 М1,3410 М2,51 О М6,02"10 М3,16 10 М 41 42 43 46 Полученные соединения обладают более значительной продолжительностьюдействия по сравнению с наиболее распространенным агентом такого типа,выпускаемым в настоящее время промышленностью, а именно нифедипином.Одним из основных механизмов,при помощи которого класс препаратов,известных в качестве антагонистовкальция, является эффективным прилечении апц 1 па рессог 1 з заключаетсяв их сильном действии в качествеагентов, расширяющих сердечныесосуды, Таким образом, они способныувеличивать коронарный кровянойпоток через ишемические области мио-.карда либо благодаря непосредственномудействию, либо через соседние кровеносные сосуды; кроме того, они способ-"ны снимать спазмы коронарных сосудов, 40 Как было установлено клеточныймеханизм расширения коронарных сосудов основан на блокировке чувствительных к разности потенциалов "медленных" кальциевых каналов. в клеточной мембране гладких мышц стеноксосудов, что приводит к расслаблениюупомянутых мышц, Коронарное расширяющее действие этих препаратов испытано на сердечной мышце самыхразнообразных видов, включая человека. Эффект новых антагонистовкальция на коронарный кровяной поток . у анестезированной собаки был использован для анализа их эффективности и продолжительности действия,Коронарный кровяной поток измерялсяна анастезированных собаках с использованием смеси хлоралоэуретан методомизвлечения водорода, а сопротивлениесч 1 ее С 1Д ееО ла л л л СО сч л м х 1 й 1 Х 1 Ф 1 1 1 1 1 х Ф 3 о Ю (,Э ш ш о оах с 1 1 1 м е о х Д Х1 И 11 1 1 1 1Ге 1 ох 1 с ф сч е е Л О н и о х 1 О О о х а о о о 1296006 МС О 1 м 1 л 1 о л 1 е ее мл май и Ю 1 м1е е оа м 1 м а 1 и 1 м 1ал м 1 1 цое м 1 С 1 М е е о а ви 1о до9 о ео аад ои о 129 б 006 Г О СЛв Ф ц:а аФ фФ Фо о МЪ о в 1е е ю Ф 1 Ф 3 вю 5 ю В 1ю 1 из