Способ получения гидромалоната 1-(трет, бутиламино)-3-(2 метил-1-н-индол-4-ил)окси-2-пропанолбензоата

Изобрететвованномуалоната 1 метилН-иолбензоата ие относится способу полу трет.бутилам дол-ил)-ок формулы О-С к усовершенения гидроно) -3- К 2 и -2-пропаемомОСН -СН-СН7 сн,СУДАРСТ 8 ЕНКЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМИ ГКНТ СССР Эльдерфильд Р, Гетероциклические соединения, М,; Иностранная литература, 1954, с. 12.- СИА ; 4388320, . 424-274 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОМАЛОНАТА (ТРЕТ.БУТИЛАМИНО) -3- Г(2-МЕТИЛН-ИНДОЛ-ИЛ)-ОКСИ 1-2-ПРОПАНОЛБЕНЗОАТА(57) Изобретение касается замещенных индола, в цастности получения гидромалоната 1-(трет,бутиламино) -3- (2-метилН-индол-ил)-оксида-пропанолбензоата, обладающего антитреморнымдействием и применяемого в медицийе.Цель - повышение выхода и чистоты целевого продукта, Синтез последнеговедут реакцией 3-амино-метилфеналас уксусным ангидридом с последующейциклизацией с помощью амида натрия,последовательной реакцией с эпихпоргидрином, трет.бутиламином, бензойнымангидридом, малоновой кислотой. Приэтом при циклизации снацала амид натрия, а затем 3-ацетиламино-метилфенол суспендируют при комнатной температуре в высококипящем углеводородномрастворителе, полученйую суспензиюдобавляют в тот же растворитель, нагретый до 100"С, Выход целевого (сырого) продукта 293, после перекристаллизации т.пл. 160-163 фС (с разл.) . морным действие- повышение выго продукта зая на стадии циклнатрия, а затилфенола при кв высококипящеморителе и добавспензии в тот ждородный раство200 С. обладающего антитреЦель изобретенияда и цистоты целевосчет суспендированизации сначала амида3-ацетиламино-метнатной температуреуглеводородйом раствлением полученной сувысококипящий углеворитель, нагретый доП р и м е р . Гидромалонат 1- -(трет, бутиламино)-3- 1(2-метилН- -индолил) -окси -2-пропанолбензоат3-Ацетиламино-метилфенол.30 г 3-амино-метилфенола растворяют в 171 мл воды и к полученному раствору добавляют при перемешивании 30:-ную соляную кислоту до рН 5. После этого к нему добавляют 27,2 г уксусного ангидрида и перемешивают реакционную смесь в течение 0,5 ч при 25 С. Затем рН смеси путем добавления 301-ного водного раствора гидроокиси натрия устанавливают равным 5 и пере меыивают ее в течение 1 ч при комнатной температуре, После этого реакцион, ную смесь охлаждают до примерно 5 С и отделяют выпадающие кристаллы путем центрифугированил. Кристаллы промыва ют 50 мл ледяной воды и в течение 20 ч высушивают при пониженйом давлении при температуре около 70 С. Температура плавления полученного целевого соединения 159-161 С, выход 9,5. 25ч-Окси-метилиндол.36 г амида натрия вносят при перемешивании в 166 мл высококипящеГо углеводородного растворителя (РКИБ ч/7), К приготовленной смеси в течение при мерно 5 мин добавляют при комнатной температуре 27,7 г 3-ацетиламино"2- -метилфенола, Полученную таким образом суспензию добавляют в течение примерно 60 мин в атмосфере азота к при мерно 300 мл высококипящего углеводородного растворителя (РКИ 1. ч/7), тем" пературу которого поддерживают равной примерно 200 С. При этом выделяется большое количество газа. Реакционную смесь перемешивают в течение еще примерно 1 3/1 ч при температуре около 200 С. Затем ее охлаждают до примерно 80 С и медленно при перемешивании втечение примерно 45 мин добавляют335 мл воды. После разделения фаз органическую Фазу промывают 10 мл 30 ь- ного водного раствора гидроокиси натрия и 100 мл воды, объединенные водные Фракции подвергают экстракции 100 мл толуола, толуольный экстракт отбрась 1 вают, при температуре около 25 С и перемешивании добавляют около 100 мл 30-ного водного раствора соляной кислоты. В процессе добавления кислоты концентрируют значение рН и при достижении величийы его около 10,5 вносят затравочный кристалл 4-окси- -2-метилиндола. Конечное значение рН должно равняться примерно 4,5. Реакционную смесьперемешивают в течение примерно 1 чпри температуре около 25 С, затем охлаждают ее до примерно 5 С и продолжают перемешивание в течение еще 2 ч.Выпадающие кристаллы сырого продуктапромывают примерно 50 мл холоднойводы и высушивают в течение примеоно20 ч при температуре около 60 С припониженном давлении,Полученный сырой ч-окси-метилиндол подвергают очистке путем перекристаллизации из смеси этилацетата и толуола и затем высушивают при пониженном давлении при температуре около60 С в течение примерно 20 ч,Температура плавления целевогосоединения 124-16 С. Выход 66,8,1 в (трет.Бутилаиино)-3- 2"метилН-индол-ч-ил-окси -2-пропанол.Смесь 5 г 1-окси-метилиндола,17,7 г эпихлоргидрина и 0,05 мл пиперидина нагревают при перемешиваниидо температуры около 65 С и выдерживают при этой температуре в течениеч. Затем при температуре около 55 ОСв течение примерно 2 ч к ней добавляют 7 мл примерно 30/-ного водногораствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в течениееще 1 ч,Потом к смеси добавляют 11 мл воды и 7,5 мл эпихлоргидрина. После непродолжительного перемешивания происходит разделение Фаз, Водную фазу отбра" сывают, а органическую упаривают при пониженном давлении при температуре около 60 С. Твердый остаток растворяют в 25 мл изопропанола и полученный раствор добавляют в нагретую до 55 С смесь 7 г трет,бутиламина и 12 мл изопропанола. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре около 82 С (разогрев происходит за счет выделяющегося тепла реакции) с обратным холодильником, а затем кипя-, тят в течение примерно 1 ч, После этого ее упаривают до объема около 20 мл, охлаждают да примерно 10 С и перемешивают при этой температуре в течение примерно 15 ч. Выпадающий осадок отделяют путем центрифугирования и промывают 8 мл холодного изопропанола. После многократной перекристаллизации из изопропанола получает чистое целевое соединение с т. пл. 131-133 С, ,выход 53 у 5 оа(1-трет.Бутиламино) -3- (2-метилН- -индол-ил) -оксида-пропанолбензоат.Смесь 40 мл толуола и 4 г 1-(трет. бутиламино)-3- (2-метилН-индол.- -ил) -оксида-пропанола при перемешивании и кипячении около 110 С (с обратным холодильником) смешивают в атмосфере азота с 4,04 г бензойного ангидрида) растворенного в 37 мл толуо ла. Реакционную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение еще 1 ц, затем (для проверки на полноту окончания реакции) охлаждают до примерно 90 С и, как толь ко реакция заканчивается охлаждают до 20 С и смешивают с 8 мл примерно 253-ного водного раствора аммиака и 16 мл воды.20Полученную смесь перемешивают в течение еще примерно 15 мин, затем разбавляют 40 мл воды и перемешивают в течение еще 5 мин, После разделения Фаз толуольную Фазу трижды промывают всдой порциями по 20 мл (в общей слож ности 60 мл) . Затем ее упаривают, получая в результате неочищенное целевое соединение. Выход 883.1-(трет,-Бутиламино)-3- (2-метил- -1 Н-индол-ил)-окси-.2-пропанолбензо ат-гидромалонат..Полученное на предыдущей стадии сырое соединение растворяют в 25 мл ацетона и полученный раствор смешивают в атмосфере азота и в темноте с раствором 1,5 г малоновой кис.оты в 7 мл ацетона.После добавки затравочных кристаллов смесь перемешивают до начала кристаллизации. После этого ее перемеши" 40 вают еще в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 15 ч при . "10 С.Кристаллы отделяют путем центрифугирования и многократно первкристалли зовывают из ацетона. Температура плавления целевого соединения 160-163 ОС (с разложением). Выход 93)3 Ф.Выцислено, ь: С 64,4; Н 6)7)М 5 8; О 23,150Н вИОз СН 404 (мол. вес.484,55)Найдено, 4: С 64,3; Н 6,6) И 5)8;О 23,4. ОНЙхн ОН СНЗ О 11 Ъ 1 И- С- СНв присутствии амида натрия, взаимодействием полученного при этом 4-окси-метилиндола формулы ОН Яс эпихлоргидрином и затем образовавшегося 1-хлор- (2-метилН-индол- -ил) -окси 1-2-пропанола формулыОН0-сн -1 д-сн 1 с третбутиламином с последующей обработкой полученного 1-(трет;бутиламико)-3- Ц 2-метилН-индол-ил)окси)-пропанола Формулыон сн,О - СН -СН - СН - ХН - С - СН2.2 1 33М 3Н 55Формула изобретения Способ получения гидромалоната 1- (т)ет,-бутиламино) -3- (2-метилН 56156535 Составитель И. БочароваРедактор Н. Киштулинец Техред И.Дидык Корректор Н. Ревская Заказ 1167 Тираж 317 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. Й 5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,101 бензойным ангидридом и переведениемв гидромалонат полученного основаниясоединения формулы 1 действием малоновой кислоты, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, настадии циклизации снацала амид натрия, а затем 3-ацетиламино-метилфенол суспендируют при комнатной температуре в высококипящем углеводородномрастворителе и полученную суспензиюдобавляют в тот же высококипящий углеводородный растворитель, нагретыйдо 200 С.