Способ получения замещенных ауронов

7 0 307/88НИЯ ПАТЕНТУ и Ки групп мерК К чаетСН= Вилль Джей т л и ч ензальдег. СПОСОБ ПОЛУЧ ОНОВ общей форО й НИЯ ЗАМЕулы 1 3 и К - имеют ченияазанные знаофеноном обгде К 1,К или сЦ щей фор амещеннымы 1 Чй. де К(,К,К 4 К 1 В 6 ОНазанные знаобозначает группу, алоген- суль- пр ходящуюную изи толуоной груп50 С. СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССС О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ ПИСАНИЕ ИЗО(71) Лилли Индастриз Лимитед(54) (57) 1 ЕЩЕННЫХ АУРм- одинаковые или разиые и каждый водород, галоген, алкилС 1-С 4, метокси, циклогексил, трифторметил, ацетамидо,изопропилкарбоксамидо, амино, диметиламино, циан, окси,карбоксил или-СН=СНСООН; К вместе взятыеформулы -СН=СН=СН- при условичто по меньшейодин из К 1,К,К и 86 обознкарбоксил или -=СНСООН,ю щ и й с я тем,общей формулы 11 аэанные зна- Яодвергают йствию с бенном общей 111 е К, В.и К - имеют ук3чения, Хлегкоувыбранной илфонильастворителе при 0-120 19 1138027 Продолжение табл. Соединения М + Т. пл., О( Микроанализ Вычислено Найдено 3001 С 63,89 63,6222 1138027 21 Продолжение табл,1 Микроанализ Т.пл., оС Соединения Вычислено Найдено1138027 24 23 Продолжение табл. 1 Т.пл.,м+ Соединения Иикроаналнз Вычислено Найдено 300 62,89 2751138027 26 Продолжение табл 1 Микроанализ Соединения Вычислено Найдено25 Н Составитель РМарголинаРедактор О. Колесникова Техред Т.Маточка Корректор. Г. Решетник Заказ 10558/44 . Тираж 384 Подписное ВНИИНИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-.35 Раушская наб., д. 4/5"з где К -К имеют или с Я -эамещен общей формулы указ ым а ые зн офено чен м еальному анаыс, основаннакции в брюшн ность по пери ческому тесту аллергической лакти му наой пор 55 лости крысь а ан нь по Изобретение относится к способуполучения новых замещенных ауроновобщей формулы йР 6 310 где К -К - одинаковые или разные ( ь и каждый-водород, галоген, алкил С 1-С 4, метокси, циклогексил, трифторметил, ацетамидо, изопропилкарбоксамидо, амино, диметиламино, циан, окси, карбоксил или -СН=СНСООН, или К 1 и К вместе взятые группа20 формулы -СН=СН-СН=СН- при условии, что по меньшей мере один из К -К обозначает кар( ббоксил или -СН=СНСООН, обладающих фармакологической активностью.Известна двунатриевая соль 1,3- бис(2-карбоксихромон-илокси)-2- оксипропана, которая используется при лечении астмы и обладает антиаллергической активностью 1,Соединения общей формулы 1 получают основываясь на известной реакции 12 путем взаимодействия бензальдегида,общей формулы 35 где К 1-Кимеют укаэанные значения;Х - обозначает легко уходящую группу,выбранную из галогенной или толуолсульфонильной групп,в растворителе при 0-150 С.К подходящим растворителям дляэтой реакции относятся эфирные растворители, например диоксан и тетрагидрофуран, и жидкие алканолы, например этанол. Вообще температура неимеет решающего значения и лишьобуславливает скорость реакции. Реакция может протекать при любой температуре от температуры окружающейсреды до температуры рефлюкса реакционной смеси, например 25-150 С, Реакцию предпочтительно проводят в присутствии кислого или основного катализатора. К пригодным кислым катализаторам относятся минеральные кислоты, например хлористоводородная, исильные органические кислоты, например й -толуолсульфокислоты, а к пригодным неорганическим или органическим основным катализаторам относятся щелочи, например едкий натр,едкое кали, карбонат натрия или триэтиламин.В соответствии с другим вариантомспособ, получения соединений формулы1 заключается во взаимодействииЯ" эамещенного ацетофенона формулы ЕЧс соответствующим бензальдегидомформулы 111, К подходящим растворителям для этой реакции относятсяэфирные растворители, например диоксан и тетрагидрофуран, и жидкиеалканолы, например этанол. В данномслучае реакцию предпочтительно про-.водят в присутствии основного катализатора с применением, например,едкого натра, едкого, кали, или карбоната натрия. Реакцию можно проводить при 0-150 С.ОНайдено, что ауроны формулы 1 полезны при профилактическом леченииастмы у млекопитающих. Активностьпоказана на морских свинках с применением теста "Херцхаймер" либо теста "Рубленые легкие морской свинки".Соединения проявляют также актив- . Тест "Херцхаймер". основан лергическом бронхоспазме, выз у морских свинок, который оче1138027 1 О хож на приступ астмы у человека.Медиаторы, вызывающие бронхоспазм,очень похожи на медиаторы, выделяющиеся при введении в сенсибилизированную легочную ткань человека антигена. Соединения согласно изобретению проявляют активность по тесту"Херцхаймера" при дозах 25-200 мг/кг.Соединения формулы 1 могут бытьвведены различными способами, дляэтого готовят составы в различныхвидах, но они эффективны при оральном введении. Соединения могут бытьвведены орально, ректально, местно,парентерально, например путем инъекции, в виде таблеток, лепешек,таблеток под язык, облаток, эликсиров, суспензий, аэрозолей, мазей,содержащих например, до 10 .вес,7активного соединения в подхоцящей 20основе, мягких и жестких желатиновых капсуп, свечей, растворов и суспензий для инъекций в физиологически приемлемой среде и стерильныхпорошков в упаковке, адсорбированных носителем, для пригоговлениярастворов для инъекций,П р и м е р 1, (2)-4 -Карбоксил 2-бензилиден-метильензолфуран(2 Н)-он.30 Я -Хлор-окси-метилацетофенон (8,73 г, 0,05 моль) и 4-карбоксибензальдегид (7,5 г, 0,05 моль) растворяют в этаноле (100 мл) и смесь нагревают до 60 С. Затем к смеси медОленно добавляют при перемешивании гидрохлорид натрия (4 г, 0,1 моль) в воде (20 мл), смесь окрашивается в темно-красный цвет. После выдержки в течение 1 ч при 60 С образуетося бледно-желтый осадок, который нагревают с рефлюксом в течение 1 ч Затем полученную таким образом сусопензию охлаждают до 0 С и подкисляют 45 соляной кислотой (5 М). Полученное бледно-желтое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, высушивают при пониженном давлении и пе рекристаллизуют из диоксана, получают ,соединение в виде бледно-желтых игл, т,пл. 288-290 С (разлаг.), выОход 347. П р и м е р ы 2-5, Следующие сое- у 5 динения получены аналогично с применением соответствующих бенэальдегида и хлорацетофенона. 4(6,0 г, 0,036 моль) и 3-карбоксибензальдегид (5,4 г, 0,036 моль)растворяют в диоксане (50 мл) и добавляют концентрированную солянуюкислоту (10,мл). Затем полученныйжелтый раствор нагревают с рефлюксомв течение 2 ч. После. охлаждения идобавления воды (20 мл) образуетсяжелтый осадок. После перекристаллизации этого вещества из уксуснойкислоты получают соединение в видежелтых игл, т,пл. 252-254 С, вьюход 587.П р и м е р ы 7-36. Аналогичнопримеру 6, но с соответствующим изменением исходных бензофуранона ибензальдегида получены следующиесоединения(19,0 г, О, 1 моль) нагревают с рефлюксом в бензоле (100 мл) в течение8 ч с применением прибора Дина иСтарка. Затем бензол отгоняют досухаи получают 4-циан-(2-1,3-диоксолан)бенэол в виде воскообразного бесцветного твердого вещества (т,пл. 4445 С), применяемого без дальнейшейочистки,Указанный диоксолан (17,1 г,О, 1 моль), азид натрия (6,5 г,0,1 моль) и хлорид лития (65 г,О, 15 моль) нагревают с рефлюксом в2-метоксиэтаноле (100 мл) в течение,8 ч, Затем суспензию выливают в леди соляную кислоту (5 М). После стоянияв растворе образуются белые кристаллы 4-(5-тетразолил) бензальдегида,т.пл, 200 С, выход 83%, который0приводят во взаимодействие с 5-хлорбензофуран(2 Н)-оном по методикепримера 6, и получают соединение,которое перекристаллизуют иэ диметилформамида, т.пл, 260 С (разлаг.),овыход 68%.П р и м е р ы 38-41. Аналогичнос применением соответствующих цианбензальдегида и бензофуранона получены следующие соединения,О Затем это соединение (1,9 г,0,005 моль) и 2-карбоксибензальдегид 5(100 мл) нагревают до 60 С. К растОвору при перемешивании медленно до(2,62 г, 0,02 моль) растворяют в диоксане (100 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (5 мл) .Полученный желтый раствор нагреваютс рефлюксом в течение 2 ч. После охлаждения образуются желтые иглы (2), -(1 г, 0,086 моль) нагревают вместес рефлюксом в диметилформамиде втечение 6 ч. Охлажденный раствор выливают в лед и соляную кислоту, Затем суспензию нагревают до 70 С вотечение 30 мин и после охлажденияосадок отфильтровывают. Методом хроматографии усганавливают, что этожелтое твердое вещество представляет собой указанное соединение 20оЭт.пл. 242-243 С, .выход 487.1П р и м е р 43, (2) -2 -Карбоксил-бензилиден-карбометокси -6-амино-бензофуран-З(2 Н)-он,Метил-ацетил-окси-аминобензоат (8,0 г, 0,038 моль) в дихлорметане (250 мл) добавляют к трифторуксусному ангидриду (16 г, 0,076 моль)и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. ЗОПосле выпаривания бледно-желтого раствора получают 3-ацетил-ацетокси 6-трифторацетамидобензоат, т.пл. 130131 оС, выход 987.Бромид меди (ЕЕ) (17,0 г,350,076 моль) суспендируют в этилацетате (300 мл) при быстром перемешивании, К этой суспензии добавляютполученный бензоат (11,5 г, 0,038 моль)в виде раствора в этилацетате (200 мл) 40и полученную смесь перемешивают инагревают с рефлюксом в течение 3 ч.После охлаждения образовавшийсябледно-зеленый бромид меди (1) отделяют фильтрованием, раствор выпаривают и получают бледно-желтое твердое вещество, которое после перекристаллизации из смеси (петролейныйэфир, 40-60 С) представляет собой0метил-бромацетил-ацетокси-три Офторорацетамидобензоат в виде белыхкристаллов, т.пл. 260-261 С, выход 723. бавляют гидроксид натрия (0,6 г, 0,015 моль) в воде (20 мл). Полученный красный раствор нагревают с рефлюксом в течение 3 ч и затем выливают в лед и соляную кислоту (5 М), Образующееся таким образом твердое вещество желтого цвета отфильтровывают и растворяют в 107-ном водном растворе бикарбоната натрияОпри 50 С. рН этого раствора доводят до 7 и добавляют амберлитовую ионообменную смолу 1 РА.в гидроксильной форме. Затем смолу отфильтровывают и промывают сначала водой, потом ледяной уксусной кислотой, После упаривания промывной уксусной кислоты получают соединение в виде желтых призм, т,пл. 280 С (разлаг.), вьюход 483. П р и м е р 44. (2)-3 -Карбоксил-бензилиден,7-дибром-оксибензофуран-З(2 Н)-он.Мелко измельченный бромид меди(20 мл) и затем перемешивают с рефлюксом в течение 8 ч, при этом выделяется бромистый водород. Послеохлаждения полученный в ходе реакциибромид меди (1) отфильтровывают ираствор выпаривают до сухости дляполучения 3,5-дибром,6-диоОксиИ-бромацетофенон, т,пл. 150 С.Ю-Бромацетофенон (8,2 г, 0,21 моль)и уксуснокислый натрий (20 г) нагревают с рефлюксом в 907 этаноле(100 мл) в течение 15 мин, После охлаждения и последующего добавленияводы (100 мл) из желтого растворавыделяют зеленоватый твердый осадок,который перекристаллизовывают изсмеси этанола и воды с образованием5,7-дибром-оксибензофуран-З(2 Н).он, т,пл, 185 С (разлаг.).0Бензофуран(2 Н)-он приводят вовзаимодействие с 2-карбоксилбензальдегидом ло примеру 6 с образованиемцелевого соединения, т.пл. ) 300 Со-он, т.пл, 258-260 С, выход 60%.П р и м е р 47. (Е)-4(Е)-2 Карбоксивинил-бензилиден-амино 5-цианобензофуран-З(2 Н)-он,4-Амино-циано-оксиацетофенон10превращают в 4-трифторацетоамид"циано-оксиацетофенон (т,пл. 214 С)Ос применением способа по примеру 43,выход 98%.Ацетофенон бромируют с помощьюбромида меди (1 Х) по примеру 44 собразованием 4-трифторацетоамидо-циано-окси-бромацетофенона,т,пл, 202 ОС, выход 58%.Я -Бромацетофенон(3,8 г,0,011 моль) ЕОрастворяют в этаноле 50 мл и избыточный уксуснокислый натрий (10 г)вводят вместе с водой (10 мл). Затемсмесь нагревают с рефлюксом в течение 20 мин и при охлаждении из неевыделяется оранжевый осадок, который перекристаллизовывают из смесиэтанол/вода с образованием оранжевыхпластинок 6-амино-цианобензофуран"3(2 Н)-он, т.пл. 270 С (разлаг,), вы ООход 60%.Бензофуран затем приводят во взаимодействие с (Е)-4-формилкоричнойкислотой с использованием способа,примера 6, при этом получают целевое 35соединение в виде оранжевых кристаллов, т.пл. 7300 С, выход 72%.П р и м е р 48, (Е)-3 -Карбоксил 2-бензилиден-циклогексибензофуран 3(2 Н)-он, 40Циклогексилфенол (88 г, 0,5 моль)и ацетил хлорид (39 г, 0,5 моль) нагревают совместно при 170 С в течение 3 ч. Полученную таким образомсветлую жидкость затем охлаждают 5до 100 С и медленно добавляют хлоридалюминия (133 г, 1,0 моль). Затемкоричневое вязкое масло нагреваютпри 130 С в течение 5 ч, После охлажодения добавляют лед и соляную кислоту и фенол экстрагируют.хлороформом.Затем этот экстракт выпаривают досуха, остаток отгоняют с водяным паром и получают 2-ацетил-циклогек-силфенол. в виде прозрачного масла. 55Затем фенол приводят во взаимодействие с бромидом меди (11) по методике примера 43. В результате реакции получают 2-бромацетил-циклогексилфенол в виде желтого масла. Этомасло растворяют в этаноле (100 мл)и добавляютацетат натрия (44 г)и воду (20 мл).Затем полученный раствор нагревают в рефлюксом в течение 10 мин,охлаждают и добавляют воду для осаждения коричневого масла, котороеэкстрагируют хлороформом, После выпаривания досуха хлороформного экстракта получают 5-циклогексилбензофуран-З(2 Н)-он, который приводят вовзаимодействие с 3-карбоксибензальдегидом по методике примера 6, получают соединение в виде желтых кристаллов, т,.пл. 252-253 С./П р и м е р 49. (Е)-3 ,4 ,5Триметокси-бензилиден-карбоксибензофуран(2 Н)-он,Л. Тщательно перемешивают метил 4-ацетоксибензоат (126 г, 0,65 моль)и хлорид алюминия (220 г, 1,63 моль)и приводят их во взаимодействие при160 С, Неочищенный твердый продукт,полученный после обработки кислотой,перемешивают с насыщенным растворомбикарбоната натрия и смесь отфильтровывают. фильтрат осторожно подкисляют и получают 3-ацетил-оксибензойную кислоту, которую отфильтровывают, промывают водой и сушат.Т.пл. 232 С.Нерастворившееся твердое вещество,оставшее после экстракции бикарбонатом натрия, растворяют в разбавленном растворе гидроксида натрия (2 М)и осторожно подкисляют разбавленнойсоляной кислотой (5 И), получаютметил-З-ацетил-оксибензоат, который после фильтрования, промывкиводой и сушки имеет фт.пл, 90-92 С,В, Растворяют 3-ацетил-оксибензойную кислоту (24,0 г, 0,133 моль)в диоксане (400 мл) при 40 С и добавляют по каплям при перемешиваниибром (7,2 мл, 0,14 моль)., Вскореокраска исчезает и через 45 минпрозрачный всплывший с нерастворимого вещества слой декантируют и выпаривают, получают твердое веществосветло-соломенного цвета, 3-бромацетил-оксибензойную кислотуОУт.пл. 226 С.С. Продукт, полученный по примеру 49 В, растворяют в смеси этанолвода, добавляют ацетат натрия (30 г)и раствор перемешивают при 60 С в1138027 12 течение 10 мин, Полученный темно- оранжево-красный раствор охлаждают до 10 С, перемешивают и осторожнооподкисляют 5 И раствором соляной кис лоты, Полученный ярко-желтый раство, разбавляют равным объемом воды и хранят в холодильнике в течение ночи. Отфильтровывают твердое кристаллическое вещество желтого цвета, промывают его холодной водой, высушива. ют и получают 5-карбоксибензофуран(2 Н)-он, т.пл. 204 С (раэлаг,),Р. Растворяют 5-карбоксибенэофуран(2 Н)-он (3,56 г, 0,02 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегид (3,92 г, 0,02 моль) в теплом диоксане (50 мл), добавляют концентрированную соляную кислоту на паровой бане в течение 15 мин. После охлаждения и добавления равного объема воды отфильтровывают твердое кристаллическое вещество желтого цвета, промывают его водой и высушивают. После перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты получают соединение, т.пл. 290 С; выход 3,1 г (447).П р и м е р ы 50-60. Следующие соединения получены аналогично при меру 49.(Е)-3-(М-Изопропилкарбоксамид)-25 бензилиден-карбоксибензофуран(2 Н)он, т.пл. 300 С, выход 447оП р и м е р 61,. 5-Карбоксил,оксибенэофуран-З(2 Н)-он.1 ОА. 5-Ацетил,4-диметоксибензойную кислоту (21,1 г, 0,094 моль) перемешивают в диоксане (200 мл) прикомнатной температуре и добавляютпо каплям бром (5 мл, около 0,1 моль),Окраска брома постепенно в течение15 30 мин исчезает, затем смесь осторожно нагревают на паровой бане втечение 30 мин, охлаждают и отгоняют диоксан под вакуумом. Твердый продукт обрабатывают кипящим этилацета 20том, фильтруют в горячем состоянии,фильтрат выпаривают и получают 5 бромацетил,4-диметоксибензойнуюкислоту, т.пл. 236 С.25В. Продукт, полученный по примеру 61 А (21,6 г, 0,071 моль), перемешивают в дихлорметане (250 мл),охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям трибромид бора (25 мл).Затем раствор нагревают с рефлюксомЗО на водяной бане в течение 4 ч. Смесьохлаждают и выливают в лед (1 кг).После удаления дихлорметана полученное твердое вещество розового цветаотфильтровывают, промывают водой,35 отсасывают досуха и растворяют всмеси этанол-вода (200/80 мл). До бавляют ацетат натрия (25 г) и раствор подогревают при 60 ОС в течение30 мин. После охлаждения и удаления.40 этанола под вакуумом добавляют ещеводу (150 мл). Раствор охлаждают наледяной бане и добавляют по каплямпри перемешивании раствор солянойкислоты (5 И) до рН 2. После хранений4 5 в течение ночи в холодильнике от- .фильтровывают кристаллическое твердое вещество бледно-желтого цветаУпромывают водой, высушивают и получают бензофуранон, т,пл, 216 С,50 выход 11,8 г (867),П р и м е р 62. Е)-3-Карбоксил 2-бензилиден-карбоксил-оксибензофуран-З(2 Н)-он,Растворяют 5-карбокси-оксибензофуран(2 Н)-он (5,82 г, 0,03 моль)в диоксане (75 мл), добавляют 3 карбоксибензальдегид (4,50 г,1),03 моль), затем концентрированнуюсоляную кислоту. (15 мл), Растворосторожно нагревают на паровой банев течение .30 мин при периодическомперемешивании Твердую смесь охлаждают,.разбавляют равным объемом воды 5и хранят в холодильнике в течение1 ч. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из диметилформамида получаютпродукт, т.пл. 335 С (разлаг.), выО 10ход 4,5 г (46%).П р и м е р ы 63 и 64. Следующиесоединения получены по методике примера 62,(5 39 г, 0,028 моль) перемешивают вЭ Э. ФОдиоксане (200 мл) при 40 С и добавляют по каплям бром (1,5 мл). Через45 мин бесцветный раствор выпаривают и получают масло соломенного цвета, которое растворяют в смесиэтанол/вода (75/15 мл)., Добавляютацетат натрия (6,0 г) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минКрасный растворвыливают на лед (100 г) и экстрагируют хлороформом, После выпариванияхлороформного экстракта получают5-метоксикарбонилбензофуран(2 Н)- 40он в виде масла оранжево-красногоцвета (65% чистота при определениифметодом ЯМР).Продукт сражу же растворяют вдиоксане (50 мл), добавляют 3-карбоксибензальдегид (4,5 г, 0,03 моль)затем концентрированную соляную кислоту (10 мл) и раствор нагревают напаровой бане в течение 15 мин. После обработки по методу примера 49 5 Ои перекристаллизации из диметилформамида поиучают аурон, т.пл.280 С, выход 2,0 г (22%).П р и м е р 66(Е)-З-Карбоксил-.2-бензилиден-б-ацетамидбезофуран 3(2 Н)-он,А. 3-Аминофенол (54,5 г, 0,5 моль)н уксусный ангидрид (200 мл) перемешивают и нагревают на паровой банев течение 2 ч. Жидкость соломенногоцвета выпаривают в вакууме и получают вязкое масло, которое нагреваютдо 110-120 С при постепенном добавлении при перемешивании хлорида алюминия (170 г, 1,27 моль). Через 30 минтвердый продукт слегка охлаждают иосторожно подвергают разложению смесью воды со льдом (приблизительно.500 г), затем добавляют концентрированную соляную кислоту (200 мл), хорошо перемешивают и слабо подогревают на паровой бане, После охлажденияотфильтровывают кристаллическое твердое вещество, промывают водой, высушивают и получают 2-окси-ацетамидацетофенон, т.пл, 140 С,ОВ. Продукт, полученный по примеру 66 А (14,0 г, 0,072 моль), растворяют в этилацетате (200 мл) и добавляют к перемешиваемой суспензии бромида меди (11) (32,0 г, 0,143 моль)в этилацетате (100 мл). Смесь нагревают с рефлюксом в течение 4 ч, затем отфильтровывают в горячем состояние и фильтрат выпаривают в вакуумеи получают. масло, которое кристаллизуется. Это твердое вещество превращают в бензофуранон и приводят вовзаимодействие с 3-карбоксибензальдегидом (как в примере 65). Однаков ходе этой реакции продукт частично диацнлируется и его далее приводятво взаимодействие с уксусным ангидридом (20 мл) с. рефлюксом для полного превращения в ацетилированное соединение., Реакционную смесь выливаютв лед (100 г) и избыток уксусногоангидрида гидролизуют Полученноетвердое вещество отфильтровывают, перекристаллизуют из,смеси ледянаяуксусная кислота/вода (50% объем/(50 мл), добавляют по каплям концентрированную серную кислоту(1,5 мл) при перемешивании и смесьнагревают с рефлюксом в течение 5 ч.Из полученного желтого раствора пос)300 3,59 3,57 л охлаждения осаждаются желтые пушистые игольчатые кристаллы требуемого н-бутилового эфира, Кристаллыотфильтровывают, промывают холоднымн-бутанолом потом диэтиловым эфиром 5Эи сушат. Т,пл, 154 С, выход 2,7 г(2)-4-Хлор-бензолиден-н-бутоксикарбонилбензофуран(2 Н)-он (1,0 г)растворяют в бензоле (800 мл) и подвергают облучению в 1 л фотохимического реактива Напочхр в течение . 1515 ч. Раствор выпаривают в вакуумеи получают 1,0 г твердого веществас т,пл. около 130 С и соотношениемизомеров Е/2 75/25 (определенно мето"дом ЯМР и жидкостной хроматографии). 20500 мг этого твердого вещества хро"матографируют на колонке с силикагелем"сорбсил" (ЯогЬзд 1) (200 г) сприменением бензола в качестве проявителя и собирают фракции, содержащие более подвижный (Е)-изомер. Собранные фракции выпаривают и получаютжелтое кристаллическое вещество,выход 350 мг с т.пл, 142 С и соотноОшением изомеров Е/Е 88/12. ЗО(2)-4 -Карбокси-бензипиденоксибензофуран(2 Н)-он 200 мг этого твердого веществаперекристаллизовывают из смеси днохлорметан/петролейный эфир (40-60 С)(1/3 по объему) и получают 130 мгкристаллического твердого веществас т.пл. 142 С и соотношением иэоОмеров Е/Е 92,5/7,5,Характеристика полученных соединений представлена в табл. 1,Соединения демонстрируют актив"ность при изучении отделенного легкого морской свинки, которое представляет собой опыт дп чкго, обычно используемый для определения антиаллергической активности. При исследовании отделенного легкого морскойсвинки производится непосредственноеизмерение медленно реагирующего вещества в анафилаксисе (ЗКБ-А), полученном в ответ на вызов. ЯКЗ-А продемонстрировало облегчение астмати"ческих явлений на легкие человека.Цифры в табл. 2 указывают на процентное снижение в производстве ЗКВ"Апосле воздействия растворов, содержащих 10 И г/мл изучаемых соединенийВ то же время двунатриевая соль 1,3 бис(2-карбоксихромон-илокси)-2-.оксийропана при концентрации 10 мкг/млне вызывает редукции ЯКБ-А. С 1, 21,16 21,72