Способ получения замещенных гуанидинофенилмочевины

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 16 Н 1 У" 484685 Союз Советских Социалистических Республик(51) .1. Кл, С 07 с 129/12 1) Дополнительный к патенту -2) Заявлено 06.01.72 (21) 1737801/23-43) Приоритет -2) 07.01,71 (31) 777/71 осударственный комитетСовета Министров СССРпа делам изобретенийн открытий ЗЗ) ВеликобританияОпубликовано 15.09,75. Бюллетень Ле 3(088.8) опцсацця 03.06.7 а опубликован Иностранец Дуглас Линтин С(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯМЕЩЕННЫХ ГУАНИДИНОФЕНИЛМОЧЕВИНЫ етениех произадающи.ен споий фор ия новы ины, обл войстваъИзв ест ицы обц НСЬ К,0 2)чН- с . мн.айН носится к способу получедных гуанидинофенилмочебиологичеоки активными об производных фецилмочмулы 1 где - водород, алкил, алкенил;)х 2 - алкил или алкенил;Х, и Хе - дифторхлорметилмеркаптогруппа, хлор или водород,взаимодействием соответствующих аминов ц изоциацатов.Однако синтез новых соединений, обладающих новыми или несколько улучшенными свойствами привлекает в настоящее время внимание различных исследователей,По предлагаемому способу по аналогии получают новые производные гуанидинофенилмочевицы формулы 11 где Й - этцл, изопроппл, изобутил, цзопецтил, фенил, хлорфенил, толцл;К - алкил Сз - С 1 ю, феофил, хлорфеццл,бромфенил, нптрофеццл, этоксцфе нил, толо 1 л, причема) при Е - этцл и К-- бромфепцл группа - ХН - СО - 1 хНК находится в лета-положении;б) при й - хлорфенцл и К 0 Сз - Спь группа - хН - СО - ХН 1 Р цв лета-положении;в) прп )х - изопроцил, изобутил, цзопецтил, фенцл ц Я-- хлорфецпл, бромфецил, ццтрофенил, этоксифецил, толцл, группа 5 МН - СО - МНЕ цаходцтся в .чета- цлп параположении;г) при К - толил, хлорфецил и Кз - фецил, о-хлорфенил группа - ХН - СО - Х)НК -находится в нара-положении, которые в виде 0 хлористоводородцых солей обладают новымисвойствамц. Соединения формулы 11 по предлагаемому способу получают взаимодействием амина общей формулы 111 где Я имеет указанные значения, с изоццацао том общей формулы 1484685 60 65 3КМСО,где К имеет указанные значения, с последующим получением соли с кислотой и выделяютцелевые продукты известными приемами,Пригодным типом К, когда он являетсяхлорфенильным радикалом, может быть, например 4-хлорфенильный радикал. Пригодным типом Я, когда он является хлорфенильным радикалом, может быть, например 2-, 3 нлн 4-хлорфенпльные радикалы.В том случае, когда й представляет собойбромфенильный, нитрофенильный, этоксифенильный нли толильный радикал, й, можетбыть, например 4-бромфенил, 4-нитрофенил,4-этоксифенил или 4-толлильным радикалом.Когда К представляет, собой алкил С, -Сиь то могут применять: а) радикалы, преимуществеино содержащие 4 - 8 атомов углерода, то есть н-бутил, изобутил или н-октильный радикал.Однако предпочитают группу соединений,которые получают по предлагаемому способуи которые содержат Е, представляющий собой изобутильный радикал, а К хлорфенильный, бромфенильный, нитрофенильный, этоксифенильный или толильный радикалы, и вкоторых пруппа - ХН - СО - Л 1 НК находится в лета-положении.Предлагаемым способом были получены:1- (3-этиленгуанидино) -3- (3-п - бромфенилуреидо) бепзол.1-(3-изопропилгуанидино)-3-(3 - )г.хлорфеннлуреидо) бензол.1-(3-изобутилгуанидино)-3 - (3 - п - хлорфеиилуреидо) бензол.1-(3-изобутилгуапидино)-3-(3 -л - хлорфенилуреидо) бензол,1-(3-изобутилгуанидино)-3-(3- о - хлорфепилуреидо) бензол.1-(3-изобутилгуанидино) -3-(3 - п - бромфенилуреидо) бензол.1- (3-изобутилгуанидино) -3- (3 - г - нитрофепилуреидо) бензол.1 - (3-изобутилгуанидино) -3- (3-и - толилиуреидо) бензол.1-(3-изобутилгуанидино)-3-(3-и - этоксифенилуреидо) бензол.1- (3-фенилгуанидино) -3- (3 - г - хлорфенилуреидо)бензол,1-(3-и-хлорфенилгуанидино)-3-(3-н - бутикреидоо) бензол,1-(3-гг-хлорфенилгуанидино)-3 - (3 - изоб- тилуреидо) бензол.1-(3-гг-хлорфенилгуанидино)-3-(3-н - октнлуреидо) бензол,1-(3-изопропилгуанидино)-4-(3- г - хлорфепнлуреидо) бензол.1-(3-изобутилгуанидино)-4 - (3 - а - хлорфеннлуреидо) бензол.1-(3-изопептилгуанидино)-4-(3 - п - хлорфенилуреидо) бензол и 1-(3-изобутилгуанидвно)- -4-(3-п-толилуреидо) бензол,Если нужно получить соль, то продукт реакции подвергают взаимодействию с кислотой,5 10 15 20 25 30 35 4045 50 4содержащей совместимый с фармацевтическойточки зрения анион,Процесс получения соединений формулы 11ведут преимущественно в инертном растворителе или разбавителе, например в пиридине,и при 25 - 100 С.П р и м ер 1. Навеоку 0,7 г изобутилизацианата добавляют к раствору 2 г 1-(и-хлорфенил)-3- (лю - анилино)гуанидинодигидрохлорида в пиридине при комнатной температуре иперемешивают в течение 48 ч. Затем добавляют 0,7 г изобутилизоцианата и полученнуюсмесь выдерживают при 50 С в течение 9 дней.Пиридин выпаривают в небольшом вакууме, аостаток растворяют в 30 мл метанола;,растворкипятят с активированным углем, фильтруюти упаривают досуха, Твердый остаток растворяют в метанол-соляной кислоте и подщелачивают раствор 10/о-ной гидроокисьюнатрия. Осадок отфильтровывают, промываютводой, сушат и превращают в гидрохлоридпри помощи растворения твердого остатка внебольшом количестве этанола; добавляютэфирный раствор соляной кислоты, а осаждающийся твердый осадок промывают избыткомсухого эфира, Этот осадок промывают небольшим количеством изопропилового спирта и получают 1- (3-и-хлорфенилгуанидино) -3- (3-изобутилуреидо)-бензолгидрохлорид с т. пл.207 в 2 С.Пример 2. К распвору 19,6 г 1-изобутнл - лю - анилиногуанидинодигидрохлорида в100 мл пиридина прибавляют по каплям раствор 11,5 г и- хлорфенилизоцианата в 25 мл пиридина при комнатной температуре, Смесь перемешивают в течение 16 ч н отгоняют пиридин в невысоком вакууме. Смолистый остатоквстряхивают со смесью 100 мл эфира и 10 мл1/о-ного водного раствора гидроокиси натриядля удаления солянокислого пиридина, послечего кристаллизуют продукт. Твердый остатокотфильтровывают, промывают водой, эфироми сушат. После перекристаллизации из смесиэтанол/петролейный эфир с т. кип. 40 - 60 Сполучают 1- (3-изобутилгуанидино) - 3 - (3 - ц-хлорфенилмочевино) бензол с т. пл. 215 -216 С.Аналогично с применением соответствующих анилнногуанидинов и подходящих изоцианатов получают приведенные в табл. 1, соединения.ЧН-СО-ЛНК НС 1КБН - С - МН -ПМН П р и м е р 3. Способ, описанный в примере 2, повторяют, но используют соответствующий замещенный фениланилиногуанидин и изоцианат вместо изобутилизоцианта, При этом получают соединения, приведенные в табл, 2.П р и м е р 4. Повторяют способ, описанный в примере 2, используя соответствующий ани.71 1 202216 в 2 о-Хлорфепил и-Бромфенил 1 ЛзобутилИзобстил 239 - 241 Изобтгил и-Нитрофенил и-Этоксифенил 166 - 16; Изобутил линогуанидин вместо 1-изобутил-л-анилиногуанидина и изоцианат вместо и-хлорфенилизоцианата, и получают соединения, приведенные в табл. 3,П р и м е р 5. Навеску 33,2 г 1-(3-Изобутилгуанидино) -3- (3-и - хлорфенилмочевипо) - бен 60 зоилгпдрохлорида суспендиру 1 от в этилацетате и энергично смешивают с раствором 4 г каустической соды в 200 г дистиллированной воды при комнатной температуре до тех пор, пока не наступит растворение твердого вещест ва. Органическую фазу тщательно отделяют и Изопропил ИзопропилИзопропилИзобутилИзопентилИзобутил и-Хлорфенил и-Хлор 1 еггил и-Хлорфенил 17.ТОлил Фенил и-Толил 1и-Хлор фенили-Хлор фенили-Хлорфенили-Хлорфенили-Толил 17-Бутили-Бутило.ХлорфениФенил Метанол/этплацетат Этанол Этанол Этанол Этанол Этанол Метанол/вода Этанол/петролейный эфир Этанол/петролейный эфир Этанол 1 петролейный эфир Эта пол,петро. лейныи эфир Этано. МетанолМетано 71 ЭтилзцетатМетанолМетанол,Этила цетатМетанол/ЭтилацетатЭтанол,40 - 60 вес. ,11 петролеиньш эфир 197 в 1 224 в 2 193 в 94 175 в 1 190 в 91 223 в 2Коррсктор М. Лейзерман Редактор Л, Емельянова Заказ 704 Изд, Мо 1823 Тираж 529 Подгпсное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5МОТ, Загорский филиал 7перемешивают с раствором 11,8 г глюконолактона,в 250 мл дистиллированной воды в течение 16 ч. Водгуо фазу отделяют и вымораживают, получая 1- (3-изобутилгуан 1 дино 3- (3-ихлорфенилмочевино) бензолглюконат, который после кристаллизации из небольшого объема абсолютного этанола имеет т. пл, 144 - 146 С. Способ получения замещенных гуанидинофенилмочевины общей формулы 1 где К - этил, изопропил, изобутил, изопентил, фенил, хлорфенил, толил;Р - алкил, С, - Со фенил, хлорфенил,бромфенил, нитрофенил, этоксифенил, толил, причема) при К - этил и Кв - бромфенил, группа - КН - СО - КНК 2 находится в мета-;положении; 8б) прн й - хлорфенил и 112 - алкил Сз - Св, группа - ХН - СО - ХНЯ - находится в лета-положении;в) нри К - изопропил, изобутил, изонентил, фенил и К - хлорфенил, оромфенил, ннтрофенил, этокоифенил, толил, группа - ХН - СО - ХНК 2 находится в мета- или параноложении;г) при К - толил, хлорфенил и К - фенил, о-хлорфвнил, группа - МН - СО - ИНй - находится в пара-положении, отличающийся тем, что амитон общей формулы 111 20 где К имеет указанные значения, подвергаютвзаимодействию с изоцианатамн формулы ГЧР 2 ХСО,где Йв имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта или прев 25 ращением его в соль известными приемами,