Способ получения двухъядерных пиразолидинонов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУ БЛИН 1 Ю Ш) 6017 ИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ Н ПАТ 21) 4027363/23-0422) 28.04.8631) 72900932) 30,04.8533) 11 Б46) 30.01,89, Бюл71) Зли Лилли энд У 4 Компани (ПБ нгхайм и Са(72) Луис Николас Кей Сигмунд ЖБ) (53) 547,781,785,0 (56) Бартон Д Ол органическая химия гетероциклы, т. 8. с. 478.(088.8)ис У.Д, "Общая - Азотсодержащие М.: Химия, 1985,ЕНИЯ ДВУХЪЯДЕРНЫХ 54) СПОСОБ ПОЛ ПИРАЗОЛИДИНОНОВ 57 бретение относитс гетеро стност нениям лическим соедолучению двухнов формулыйФ олидиерных пи ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ Изобретение относится к способу получения новых двухъядерных пиразолидинонов, обладающих гербицидными и антибиотическими свойствами.Цель изобретения - синтез новых пиразолидинонов, представляющих собой новый класс антибиотиков, обладающих свойствами, не характерными для данного ряда соединений.П р и м е р 1, 4-толуолсульфо натная соль З-оксо,2-диазолидина,З-оксо-(дифенилметилен)-1,2- -пиразолидинилид (примерно 5 г, 19 моль) растворили в хлористом ме(51) 4 С 07 Р 487/049 231/ОВ//// А 61 К 31/415, А 01 Н 43/56 где К и К - каждьй группа СООК,аллил, низший алкил, неоргани" ческий катион, фенил, Н, группа СОК, К - замещенный фенил, трифторметил; Ки К, - одинаковые или различные и каждый - Н, (С, - С ) -алкил, группа СООК,; К - низкий алкил, замещенный фенил при условии, когда К, и К- группа формулы СООСН, Кз и К- не метил, которые обладают гербицидными и антибиотическими свойствами. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут из соответствующего пиразолидинона и ацетилена формулы К 1 - С=С - К, где К, и К- указано выше. Целевой продукт выделяют в свободном виде. 2 табл,2тилене (00 мл), добавили моногидрат паратолуолсульфокислоты(19 моль), Полученный раствор пере мешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Появившийся осадок собрали фильтрацией и высушили в вакууме над молекулярными ситами 3 Получили 1,9 г паратолуолсульфонат ной соли З-оксо,2-диазолидина.ЯМР (90 МГц, диметилсульфоксидУ 8,8 (ш,с,З), 7,4 (д,2, 3 = 8), 70 (дэ 2 э 5=8) э Зэ 64 (т,2, 18), 2,5 (т,2, Я=8), 2,20 (с,З).ИК (КВг): 1750 см , МСС: М = 2556017 20 45 жит подавляющее рост количество соединений формулы 1 и сельскохозяйственно приемлемый носитель. Такие композиции могут быть.распыляемыми препаратами (например, смачивающимисяпорошками), эмульгируемыми концентратами или сухими текучими форматн /или пылевыми, твердыми или гранулираванными композициями. Сельскохозяйственно приемлемые носители для такихкомпозиций известны. Подавляющеерост количество соединения будет 50 55 19 14Испытываемые соединения растворили в воде до концентрации 10 мг/мл,в суспензию погружали диск диаметром7 мм, а затем устанавливали агаровуюповерхность; культуры выращивали 2428 ч при 25-35 С.Испытываемые соединения следующие:1) 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4 диметил-оксо,5-диазабицикло(3.3.0) окта-ен;8) 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4 в (метатрифторметилфенил)-8-оксо,5-диазабицикло (З.З.Г)окта-ен;9) 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4-(орто-трифторметилфенил)-8-оксо,5-диазабицикло (3.3.0)окта-ен;1 О) 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-дифенил,5-диазабицикло (3.3.0)окта-ен,Рост на минимальном питательном агаре.В табл,1 "-" указывает отсутствие наблюдаемой зоны г - на наличие зоны.Предлагаемые антимикробные соединения полезны для терапевтического или профилактического лечения инфекций у теплокровных животных, вызванных грамположительными, грамотрицательными и кислотоустойчивыми бактериями.Антимикробные соединения могут вводиться орально парентерально (например, внутривенно, внутримипечно или подкожно), или как местная мазь или раствор при лечении бактериальных инфекций у теплокровных животных. 5 10 15 20 25 30 35 40 Способ лечения или борьбы с инфекционными болезнями, вызванными грампою ожительными и грамотрицательными микроорганизмами у теплокровных животных, включает введение животному терапевтически эффективного количества указанного антимикробного соединения. Типичная суточная доза для взрослого человека при этом способе составляет 1-12 г.При практическом использовании этого способа антибиотик можно вводить одной суточной дозой или многократными дозами в течение суток. Режим лечения может потребовать введения этих препаратов в течение длительных периодов времени, например в течение нескольких дней или от 2 до 3 недель. Количество введенного препарата в дозе или суммарное количество введенного препарата будет зависеть от таких факторов, как характер и тяжесть инфекции, возраста и общего состояния пациента, восприимчивости пациента и микроорганизма или микроорганизмов, вызвавших эту инфекцию, к данному антимикробному соединению.Соединения формулы 1 проявляют полезную гербицидную активность против множества видов сорняков. Предпочтительно использовать данные гербицидные соединения как предвсходовые гербициды. Эти соединения могут вноситься в почву, используя обычные дисковые орудия или борону до посадки семян необходимой сельскохозяйственной культуры. Соединения могут вноситься также на поверхность почвы до всходов сорняковВ данном способе соединения могут проникать в почву при помощи, например, дождя.Гербицидные соединения формулы 1 предпочтительно используются как гербицидное соединение, которое содер1456 С50 Формула изобретения 21обычно меняться от 0,5 до 16,0 фунтовсоединения на акр. Эти соединенияпредпочтительно вносятся в дозах 1,08,0 фунтов на акр (примерно 0,28"8,96 кг/га)Гербицидная активность репрезентативных соединений иллюстрируетсяследующими тепличными испытаниями.Для определения гербицидной актив Оности и избирательности испытываемыхсоединений использовали несколько видов сорняков и один вид сельскохо"зяйственной культуры. В частности,гербицидную активность оценивали при 15различных нормах внесения в тепличном испытании с множеством видов.Соединения получали для внесениярастворением данного соединения врастворителе, полученном смешением 20Токсимал К и Токсимал Б (смеси анионных и неионогенных поверхностноактивных веществ).со смесью ацетон;этанол в,соотношении 1:1 (по объему).Раствор растворитель - соединениеразбивали деионизированной водой ивнесли до всходов в тепличные контейнеры, используя распылитель,Предвсходовая обработка проводиласьчерез одни сутки после посадки. 30После обработки контейнеры поместили в теплицу и смочили, как требовалось. Наблюдение проводилось через 10-13 дней после обработки, используя для сравнения необработанныеконтрольные растения. Степень гербицидной активности. определяли оценкойобработанных растений по шкале 1-5.На этой шкале 1 указывает на отсутст.вие повреждений, 2 - на слабое повреждение, 3 - на среднее повреждение,4 - на сильное повреждение, 5 - нагибель растения или отсутствие всходов. Тип повреждения растения.дляданных растений сведен в табл.2, е 45в которой обозначены:А - опадение листьев;В - ожог растения;С - хлороз;0 " гибель;Е - эпинастия;Р - формативные эффектыС - темная листва;1 - увеличенный рост растения;1, - локальное омертвение;55И - нет развития;Р - пурпурная окраска;К - медленное развитие; 17 228 - остановка в росте;0 - неклассифицированное повреждение.В табл,2 представлены результаты испытаний предвсходовых гербицидов, которые вносились в дозе 8 фунтов/акр.В приведенных способах получения и примерах термины "спектр ядерного магнитного резонанса", "масс-спектр", "ультрафиолетовый спектр", "элементный анализ" и "высокопроизводительная жидкостная хроматография" сокращены как ЯМР, МСС, ИК, УФ, анализ и ВПЖХ соответственно. Кроме того, максимумы поглощения, укаэанные для инфракрасных спектров являются только макси-мумами, интересующими исследователя, а не всеми наблюдаемыми максимумами.Сокращения ТНР и ПМР относятся к тетрагидрофурану и диметилформамиду соответственно. При описании " спектра ЯМР используются следующие сокращения: с - синглет, д - дублет, дд - дублет дублетов, шир.с. - широкий синглет, шир.д. - широкий дуб,лет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет и дм - дублет мультиплетов. 1 - константа взаимодействия в герцах. ПМВО/Й - диметилсульфоксид, где все протоны замещены дейтерием.Спектры ЯМР снимали при помощи 90 МГц-го прибора ЕМЧагдап Аяяос 1 агея, 60 МГц-го прибора ТЧаг 1 ап Аяяосдагея 90 МГц-го прибора РХЯео 1 или 270 МГц-го прибора ВгцКег Согр, Химические сдвиги выражены в значении 1 (миллионных долях поля тетраметилсилана).Масс-спектры десорбции поля измеряли на спектрометре Чагап МАТ 731, используя древовидные угольные излучатели, Электронно-стимулированные масс-спектры получали при приборе СЕС 2 1-110 фирмы Сопяо 1 Ыайей Е 1 есй гойупаш. Согр. Инфракрасные спектры получили, используя прибор 281 фирмы Рег 1 сж-Е 1 шег. Способ получения двухъядерных пиразолидинонов общей формулы. соединение формулыа- е а5 ага Я тем, что и где К, и К 2 имеют указанные значения,с выделением целевого продукта в свободном виде Таблица 1Зона подавленна роста бактерий н грибков в агвровом геле с пононвв дисков Испытниаемые соеднкеина "3 4 5 6 7 В Ннкрооргани емЕ 1 9 10 15а ЗгврЬу 1 ососсце ецгецаВасЕ 11 це ецЪсШвВасЕ 11 це ецЬФЕ 11 е 1 О 1613 Ы ХТ 1 О 14 Х 12 12 22 18 11 Хгнз 2 З О 19 .гг2015 1 О гг Вг 2527 гг 3 О 1 О Х 186 ЗагсЕпа 1 цсеа а а 28 С 451 ВасЕ 11 це есевгогЬегаору. НусоЬасгегЕцн агЕцн 25 Х 85 ХесЬегЕсЬЕв со 1 Е Х 161 13 1211ЗО гг гг Х 161 Н 3 ХесЬегЕсЬЕа со 11 х 185 Реецбоаопае ео 1 апвсеагцаВесьегЕсЬЕа со 1 ЕЗассьагонусее рвегогавп. 13 18 23 21. Х 580 Х 52 846 Вецгоерогв егвеев 23 ТгЕсьорьуг. вепгввгорьусееСапдИв а 1 ЬЕсапе гг Ь 4 ры я буквы после каеввкиб прокеряеюк микроорганизмов относятся к втееам.1Таблипа 2Предвсходовая гербицидная активность РГСоедяке-Пиккия Овсвг ПомидоркуриноеРосичка 1 Лебеда ) Хакаткик 1 Лясохвост Ипомеаяяе 1просоГорчица 1 кровяявябелаятеофрастаЮ 1 1 . 4 ВЗ 288 4 ВЗ ахз 50 авз авв звз авз авз 2 ЬЗ 4 Ь 8 2 В 59 50 50 488 П р н н е ч в и я е. Проверяенееа соедняеяяаа А н В являются г,з-дн(ватривкврбокснлат)-4-(З-трнфторяетии) феяял)-в-оксо,5-дивевбнцякло (3,3.0)окта-ев я г,з-дя(иатрядкарбокснквт)-4-(г-трифторметнл) феини)-8-оксо-,5-диаевбнпнкло (3.3. 0) охта-еи соответственно,23где Ки КТ - каждый группа СООКо,К г - аллил, низший ал кил, неорганический к тион, фенил, водород, группа СОК , Ка- заме щенный фенил, трифторметил;К 3 и Ка - одинаковые или различные и каждый означаеталкилефенил, группа СООК 7, К 7 " низший алкил, замещенный фенил при условии, когда К, и К 2- группа формулы СООСН 3, К 3 и Ка - не метил,где Кз и К имеют укаэанные значения, 10подвергают взаимодействию с ацетиленом формулы(200 мл). В раствор добавили водныйформальдегид (377., 10,2 г, 125 моль),а через 1 мин добавили твердый бикарбонат натрия (20 г). Полученную смесьперемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, отфильтровалии маточные растворы сконцентрировалив вакууме. Растворитель азеотропнодистиллировали в вакууме изопропанолом (ЗХ, 500 мл) и полученный остаток высушили в вакууме. Результирующий концентрат дефлегмировали в хлористом метилене (600 мл) в течение2 ч,отфильтровали, сконцентрировалив вакууме и получили 6,4 г (выход 57)бесцветного твердого димера 3-оксо-(метилен)-1,2-пираэолидинилида.ЯМР (90 МГц, СЭС 1); сР 4,7 (с,4),3,46 (т,4, 3"7); 2,56 (т,4, Л ) .ИК; 1700 см-, МСС; М= 196.П р и м е р 3. 3-оксо-(диметилметилен)-1,2-пиразолидинилид,я -Толуолсульфонатную соль (3-оксо,2-диазолидина (1,29 г, 5 ммоль)суепендировали в этаноле (10 мл).Добавили ацетон (0,5 мл) и полученныйраствор перемешивали в течение 1 мин.Добавили твердый бикарбонат натрия(1 г). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Данный раствор отфильтровали и отфильтрованный осадокпромыли простым диэтиловым эфиром,сконцентрировали в вакууме и получили 570 мг бесцветного твердого 3-оксо-(диметилметилен)-1,2-пиразолидинилида.ЯМР: (60 МГц, СРС 1): 4,1 (т,2,3=8); 2,6 (т,2, 3=8); 2,24 и 2,15(10,04 г, 35 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (110 мл). По частям враствор добавляли гидрид натрия (553маслянистого раствора, 152 г,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатнойтемпературе, дефлегмировали в течение 2 ч, охладили и промыли водой.Органическую фазу высушили надсульфатом магния, отфильтровали и 560174сконцентрировали в вакууме. Растворитель аэеотропно дистиллировали ввакууме толуолом и получили примерно 5 г желтого твердого 3-оксо" 5 -г(100 мл). 3 присутствии молекулярныхсит (ЗХ 39 г) в раствор добавилидиэтилкетомалонат (5,9 мл,38,75 ммоль).20 Реакционный раствор перемешивали втечение 2 ч, добавили твердый бикарбонат натрия (7,75 г и полученныйраствор перемешивали в течение 2,5 ч.В этот реакционный раствор добавили 25 воду (80 мл) и хлористый метилен(80 мл). Молекулярные сита удалилифильтрацией и промыли хлористым метиленом. Вымытый из этих молекуляр. ных сит хлористый метилен смешали с 30 реакционным раствором, соли разделили и водный слой промыли хлористым метиленом (1000 мл), Органическийслой высушили над сульфатом магния,отфильтровали и хлористый метилен 35 удалили в вакууме. Диметилформамидудалили в вакууме молекулярной перегонкой (колба к колбе), продукт высушили в вакууме и получили 3,6 г(3,35 г, 12,5 ммоль) и 1,2-дихлорэтав О (35 мл) смешали и дефлегмировали втечение 8 ч под аргоном. Реакционныйраствор сконцентрировали при пониженном давлении и разделили припомощи хроматографии на силикагеле, 1 элюированном при градиенте растворителя 0-507. этилацетата в гексане.После разделения при помощи хроматографии получили смесь (2 В. ЗБ)и (25 Зй) стереоизомеров 2-(аллил карбоксилат)-3-(и-толуолсульфонил)- -8-оксо,5-диазабицикло (3,3.0)октана.ЯГР (90 МГц, СПС 1): с 7,70(м,1 при наложенном 4,46 (д,м,2);3,8-,2,5 (м,б), 2,48 (с,З) .П р и м е р 9. 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-8-оксо,5-диазабицикло ЗО (33.0)окта-ен.Димер З-оксо-(метилен,2-пиразолидинилида (196 г, 1 ммоль), диаллилбутиндиат (388 мг, 2 ммоль) иацетонитрил (5 мл) смешали и дефлег"мировали в течение 3 ч. Реакционнуюсмесь охладили до комнатной темпера-.туры и небольшое количество образовавшегося осадка удалили фильтрацией.Фильтрат сконцентрировали в вакууме 40 и получили 590 мг желтого масла. Этожелтое масло разделили на подготовительных пластинах для тонкослойнойхроматографии, элюировали при 1:1гексан:этилацетат и получили 270 мг 4 б (выход 463) 2,3-ди-(аллилкарбокси,лат)-8-оксо,5-диазабицикло (3,3.0)окта-ена. 5 115 мл) и смешали с 2"(трифторметил)бензальдегидом (1,74 г, 1 С ммоль).Полученную смесь перемешивали в течение 1 мин, а затем добавили твердый бикарбонат натрия (2 г), Смесьсмешали при комнатной температурев течение 45 мин, отфильтровали ифильтрат сконцентрировали в вакууме.Остаток поместили в хлористый метилен (2 СО мл) высушили над сульфатоммагния, отфильтровали, затем сконцентрировали в вакууме и получили2,22 г (выход 913) 3-оксо-(2-(трифторметил)фенилметилен)-1,2-пиразолидинилида.ЯМР (90 МГц, СЭС 1 ):д 9,35(20 мл) и раствор смешали с 3-(трифторметил)бензальдегидом (1,74 г,10 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 мин, добавилитвердый бикарбонат натрия (2 г) исмесь перемешивали еще 30 мин прикомнатной температуре. Реакционныйраствор разбавили водой (150 мл),затем полученный раствор экстрагировали хлористым метиленом. Органические экстракты сконцентрировали ввакууме. Остаток растворили в толуоле (200 мл), затем раствор выпарили в вакууме и получили бесцветноевещество. Это твердое вещество растерли в порошок с простым диэтиловымэфиром, собрали фильтрацией, высушили в вакууме в течение ночи и получили 2,08 г 3-оксо-(3-трифторметил)фенилметилен) 1,2-пиразолидинилида.ЯМР (СЭС 1 90 МГц); Г 8,66 (д,1,3=7); 8,32 (шир.с., 1); 7,6 (м,2);7,16 (с,1); 4,6 (т,2, 1=7); 2,8(10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре втечение 2 ч, Полученный осадок собрали фильтрацией под поверхностнымслоем азота, высушилв в вакууме иполучили 580 мг 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-8"оксо,5-диазабицикло(с,2,Спротоны), 3,30 (т,2, 3=7);2,80 (т,2, Л=7).УФ (метанол)1 Ло, = 335 ( Е =3600).ИК (КВг): .1671, 1646, 1635, 1624,1594, 1580 смП р и м е р 11. 2,3"ди(аллилкарбоксйлат)-4,4-диметил-оксо,5-диазабицикло(3.3.0)окта"2-ен. 30Диаллилбутиндиоат (800 мг,4,1 ммоль), хлористый метилен (5 мл)и З-оксо-(диметилметилен)-1,2-пиразолидинилид (520 .мг, 4,1 ммоль)смешали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 сут. Ре- .акционную смесь сконцентрировали ввакууме и получили желтое масло. Этомасло разделили на подготовительных(толщиной 2 мм) пластинах для тонкослойной хроматографии, элюированныхгексан:этилацетатом в отношении 1:1.Из трех элюентов получили 600 мг(1,6 г, 5 ммоль) в ацетоне (10 мл)и весь раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.Затем попученный осадок собрали фильтрацией, высушили сначала в вакуумепри комнатной температуре, затем ввакууме при 40 С в течение 3 ч. Осадок растворили в дистиллированной воде (100 мл), промыли хлористым метиленом и простым метиловым эфиром,лиофилизировали и получили 1,25 г "2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-.8-оксо,5-диазабицикло(3.3.0)окта-ена.ЯМР (90 ИГц, 00)й3,50 (т,2,3=7) р 3, 10 (т,2, 3=. 7); 1,56 (с,б),УФ (вода); Л,.с= 310 (Е = 4100)ИК (КВг): 1684, 1629, 1610,1576 см- .П р и м е р 13. 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4,4-дифенил-оксо,5 диазабицикло(3.3,0)охта-ен.Диаллилбутиндиоат (776 мг, 4 ммоль)З-оксо-(дифенилметилен)-1,2-пиразолидинилид 3 (1,0 г, 4 ммоль) и хлористый метилен (5 мл) смешали и перемешивали при комнатной температурев течение 4 сут, затем сконцентрировали в вакууме. Из концентрата сделали порошок с абсолютным этанолом(м,б, ненасьпценные протоны аллильных групп), 4,84 (м,2, Спротоныаллильной группы на месте Скарбоксилатной группы), 4,45 (м,2,Спротоны аллильной группы на месте Скарбоксилатной группы, 2,669 14Уф (метанол):мокс = 350 ( Е5450), 237 ( Е = 10100) .ИК (СНС 1. ); 1759, 1720 см.Вычислено: С 70,36; Н 5,44; Б 6,30.С 2 Н М 05Найдено: С 70,50; Н 5,49 И 6,40.П р и м е р 14. 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-дифенил,5-диазабицикло(33.0)окта-ен.Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (58 мг, 0,05 ммоль) суспендиро-. вали в ацетоне (5 мл), затем добавили трифенилфосфин (13 мг, 0,05 моль), а после него 2-этилгексаноат натрия (730 мг, 4,4 ммоль). К этой суспензии добавили раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4,4-дифенил-оксо,5- диазабицикло(3.3.0)окта-ена (888 мг, 2 ммоль) в ацетоне (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, Полученный осадок собрали фильтрацией, высушили в течение ночи в вакууме, перемешали в порошок с ацетоном, высушили в вакууме и получили 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-дифенил,5-диазабицикло(3.3.0)окта-ен.ЯМР (90 МГц, РО): д 7,40 (с, 10, ароматические протоны); 3,0-2,6 (м,4, Си С- протоны). Уф (вода):макс = 315 ( Г = 5500)ИК (КВг): 1680, 1605, 1577 смП р и м е р 15. 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4,4-ди(этилкарбоксилат)-8-оксо,5-диазабицикло(З.З.С)окта-ен,Диаллилбутиндиоат (388 мг,2 ммоль) и 3-оксо-(ди(этилкарбоксилат)метилен)-1,2-пиразолидинилид(484 мг, 2 ммоль) растворили в хлористом метилене (5 мл) и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и получили желтоемасло, которое разделили на подготовительных пластинах для тонкослойнойхроматографии, элюированных гексан;(Е = 8400).ИК (СНС 1): 1742, 1716 смВычислено: С 55,04; Н 5,54;И 6,42.СНТ,О,Найдено; С 54,88 Н 5,35 И 6,27.П р и м е р 16, 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-ди(этилкарбоксилат)-8-оксо,5-диазабицикло(3.3.0)окта 15 -2-ен-моногидрат,Трифенилфосфин (52 мг, 0,2 ммоль)растворили в ацетоне (5 мл), затемдобавили тетракис(трифенилфосфин)паладий (О) (234 мг, 0,2 ммоль).20 Примерно через 5 мин добавили 2-этилгексаноат натрия (2,24 г, 13,52 ммольвместе с дополнительным количествомацетона (10 мл). После того, каквсе компоненты попали в раствор, добавили раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат) -4,4-ди(этилкарбоксилат)-8-оксо 1,5-диазабицикло(3,3.0)окта-ена(2,95 г, 6,76 ммоль) в ацетоне (15 мл)и смесь перемешивали при комнатной30 температуре в течение 2 ч. Образованый осадок собрали фильтрацией, высушили в вакууме и получили 2,7 г2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-ди,Т=8); 1,30 (т,б, Т=).Уф (вода):,. = 310 ( С40 = 6600); 255 (плечо Е = 4000).ИК (КВг): .1745, 1706, 1681,1640, 1624, 1590 см-П р и м е р 1. 2-фенил-(аллилкарбоксилат)-8-оксо,5-диазаби 45 цикло (3.3,0)окта-ен. Под слоем азота смешали 3-фенил-проп-иноат (1,9 С г, 10,2 ммоль),ацетонитрил (12 мл) и димер 3-оксо -1-метилен,2-пиразолидинилида(1,00 г, 5, 1 ммоль) и раствор дифлегмировали в течение 6 ч. Этот растворотфильтровали, сконцентрировали в вакууме и разделили при помощи хрома тографии на силикагеле, элюированномградиентом растворителя 0-703 этилацетата в гексане. В результате хроматографии получили 0,365 г 2-фенил(м,5, ароматические протоны), 5,965,55 (м, 1, протон метина аллильнойгруппы); 5,16 (м,1, Брз метиленовыйпротон аллильной группы), 5,00 (м,1,Бр метиленовый протон аллильнойгруппы) 4,53 (д.т., 2, Зрф метиленовые протоны аллильной группы)4,16 (с,2, С, протоны), 3,34(0,69).Вычислено: С 67,59, Н 5,67,Н 9,85.С 1 Н 090 2Найдено: С 67,86; Н 5,69,Я 9,58.П р и м е р 18, 2-фенил-(натрийкарбоксилат)-8-оксо,5-диазабицикло (33.0)окта"2-ен.Под слоем азота ацетат палладия(11) (0,007 г, 0,031 ммоль) растворили в сухом ацетоне (5 мп). Добавили трифенилфосфин (0,066 г,0,25 ммоль) и раствор перемешивали,пока не выпал осадок. К этой суспензии добавили 2 этилгексаноат натрия (0,174 г, 1,05 ммоль) и эту смесьперемешивали, пока не сказалось влияния этого перемешивания на раствор.Добавили раствор 2-фенил-(аллилкарбоксилат)-8-оксо;5-диазабицикло(3,3.0)окта-ена (0,300 г, 1,05 ммольв ацетоне (8 мл) и реакционную смесьперемешивали при комнатной темпера"туре в течение 3 ч. Этот растворцентрифугировали с простым диэтиловым эфиром (10 мл). После центрифугирования всплывающий растворительдекантировали, оставшийся остатоквысушили в вакууме и получили 2-фенил-(натрийкарбоксилат)-8-оксо,5-диазабицикло (3.3.0)окта-ен.ЯМР (90 МГц, РО): д 236 (с,5,ароматические протоны), 4,03.(с,2,Спротоны), 3,42 (т,2, Спротоны), 2,90 (т,2, С-б протоны).П р и м е р 19. 2-фенил-(аллилкарбоксилат)-44-диметил-оксо"),5-диазабицнкло (3,3.0)окта-ен. Под слоем азота смешали 3-оксо- -1-(диметилметилен)-1,2-пираэолидинилид (2,52 г; 20,0 ммоль), аллил- -3-фенил-иноат (3,73 г, 20,0 ммоль) и.сухой хлористый метилен (35 мл). Реакционную смесь перемешивали неделю при комнатной температуре, отфильтровали и сконцентрировали при низком давлении. Концентрат и ацетонитрил (25 мл) смешали; подвергли дефлегмации в течение ночи под азотом и разделили при помощи хроматографии на силикагеле, элюированномградиентом 0-503 этилацетата в гексане. В результате смешения содержащих продукт фракций получили 0,38 г(выход 6,1 Х) 2-фенил-(аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-оксо,5-диазабицикло (3.3.0)окта-ена.ЯМР (90 МГц, СПС 1): сР 7,36 (м, 5, ароматические протоны); 5,88- 5,44 (м, 1, протон метина аллильной группы); 5, 12"4,80 (м, 2, Бр метиленовые протоны аллильной группы);4,44 (д.т., 2, Бр протоны аллильнойгруппы); 3,26 (т,2, Спротоны),2,96 (т,2, С-б протоны) 1,45 (с,б,протоны 4,4-диметнловых групп). ИК (СНС 1 з): 1720, 1689, 1403,1382 ф 1362 в 13421 1233 в 1215 ф1165 смУф (метанол): Л, = 374 ( Е7600). МССз М = 312,Вычислено: С 69,21; Н 6,45;И. 8,97.С,НОф.Найдено: С 69,10 Н 6,28 Б 8,74.П р и м е р 20. 2-фенил-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-оксо,5-диазабицикло (3.3.0)окта-ен.Ацетат палладия (11) (0,0043 г,0,019 ммоль) и этилацетат смешалипод слоем азота. К перемешиваемомураствору добавили трнфеннлфосфин(1 мл), Перемешивали еще 10 мин допоявления осадка и добавили 2"этилгексаноат натрия (О, 106 г,О, 64 ммоль)После воздействия на раствор добавили 2-фенил-(аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-оксо,5-диазабицикло(3.3.0)окта-ена (0,200 г,0,64 ммоль,в этилацетате (5 мл) и данный раствор перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение,2 ч.Полученный осадок собрали вакуумфильтром в вакууме и получили0,130 г (выход 702) желтовато-корич56017 14 13 14невого твердого 2-фенил-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-оксо,5-диазабицикло (3.3,0)охта-ена.ЯМР (90 МГц, 1) О)ф сР 7,34 (с,5,ароматические протоны); 3,37 (т,2,Спротоны); 2,96 (т,2, Спротоны); 1,40 (с, 6 протоны); 4,4-диметиловых групп).ИК (КВг): 1673, 1577, 1558, 1366,1362 смУФ (метанол): 1 = 244 ( Е8400), 310 ( Е = 6500) .П р и м е р 21. 3-(аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-оксо,5-диазабицикло (З,З,С) окта-ен.З-оксо-(диметилметилен)-1,2-пиразолидинилид (3,98 г, 30 ммоль)аллил-проп-иноат (3,3 г,ЗО ммоль)и хлористый метилен (30 мл) смешалипод азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 сут. Реакционную смесь сконцентрировали домасла в вакууме и разделили при помощи препаративной жидкостной хроматографии с высоким давлением насиликагеле, элюированном гексан:этилацетат в соотношении 1:1, Хроматографирование дало 4,77 г (выход677) 3-(аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-оксо,5-диазабицикло (33.0)охта-ена.ЯМР (90 МГц, СЛС 1 з): с 7,3(с, 1, Спротон), 6, 15-5,6 (м,1,протон метина аллильной группы);5,4-5,1 (м,2, Бр метиленовые протоны аллильной группы); 4,62 (д.м ,2,3=5, Бр протоны аллильной группы);3,24 (т,2, 1=7 Спротоны); 2,84(т,2, 3=7, Спротоны), 1,44 (с,6,протоны 4,4-диметиловых групп).ИК (СНС 1 з): 1693, 1593 смУФ (метанол): Л с, ,. = 348 ( Е9900) . МСС:М = 236,П р и м е р 22. 3-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-оксо,5-диазабицикло (3.3.0)окса-ен.Под слоем азота смешали ацетат.палладия (11) (0,034 г, 0,15 ммоль)и сухой ацетон (25 мл). Добавилитрифенилфосфин (0,197 г, 0,75 ммоль)и реакционный раствор перемешивалипод азотом до образования осадка.Добавили 2-этилгексаноат натрия(0,831 г, 5,0 ммоль) и реакционнуюсмесь перемешивали, пока это перемешивание не оказало влияния на раствор. Добавили раствор 3-(аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-оксо,5-диаза 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бицикло ( 33. 0) окта-ена (1, 18 г,5,0 ммоль) в ацетоне (15 мл) и реакционный раствор перемешивали прикомнатной температуре в течение 2 ч.Образовавшееся твердое вещество соб".рали вакуум-фильтром, промыли ацетоном, высушили в течение ночи в вакуу"ме при комнатной температуре и получили 0,89 г (выход 907) 3-(натрийкарбоксилат) -4,4-диметил-оксо,5 диазабицикло (3.3.0)окта-ена.ЯМР (90 МГц, РО): сг 6,95 (с,1,Спротон); 3,30 (т,2, Спротоны),1,32 (с,6, метиленовые протоны 4,4-диметиловых групп).ИК (КВг): 162, 1609, 1555,1361 смУФ (метанол): Л = 319 ( Е- 8200), 209 ( Е = 8200).П р и м е р 23. 2-(аллилкарбоксилат) -3-(метилкарбоксилат)-8-оксо,5-диазабицикло (3.3.0)акта-ени соответствующий 2,3-региоизомер.Димер З-оксо-метилен,2-пиразолидинилида (365 мг, 1,86 ммоль)и аллилметилбутиндиоат (625 мг,3,72 ммоль) смешали в ацетонитриле(10 мл). Смесь перемешали и подвергли дефлегмации под азотом в течение1,5 ч, охладили до комнатной температуры, затем сконцентрировали в вакууме. Остаток разделили при помощихроматографии на силикагеле, элюированном градиентом растворителя 0-503этилацетат в гексане, Содержащие продукт фракции смешали и получили0,21 г (выход ЗОБ) 2-(аллилкарбоксилат)-3-(метилкарбоксилат)-8-оксо,5-диазабицикло (3.3.0)окта-ени соответствующий 2,3-региоизомер.ЯМР (90 МГц, С 1)С 1): сР 6,17-5,63(2 Х с, 3); 3,35 (т,4), 2,82 (т,4).МСС:М + = 266.УФ (метанол) Л , = 212 ( Е7000, плечо), 344( Е = 5100),П р и м е р 24. 2-(метилкарбоксилат)-3-(натрийкарбоксилат) -8-оксо,5-диазабицикло (3,3.0)окта-ени соответствующий 2,3-региоизомер,Под слоем азота смешали ацетатпалладия (Т 1) (0,008 г, 0,35 ммоль)и этилацетат (3 мл). К суспензиидобавили трифенилфосфин (0,071 г,0,27 ммоль) и этилацетат (примерно2 мл), После образования осадка этотраствор промыли дополнительным коли 15 14560чеством этилацетата (примерно 3 мл) .Добавили 2-этилгексаноат натрия (О, 188 г,1,13 ммоль) . Данный раствор перемешива-ли под азотом при комнатной температурееще 10 мин. Добавили смесь 2-(метилкар боксилат)-3-(аллилкарбоксилат)-8-оксо,5-диазабицикло (3,3,0)окта-Ь-ена и соответствующего 2,3-региоизомера (0,300 г, 1,13 ммоль) в 10виде раствора этилацетата (4 мл)и промыли дополнительным количествомэтилацетата (примерно 3 мл). Растворперемешивали в течение 2,5 ч при коменаткой температуре, отфильтровали, 15собранный осадок высушили в вакуумепри 30 С и получили 0;256 г (выход91%) светло-желтогО твердого 2-(метилкарбоксилат)-3-(натрийкарбокси"лат)-8-оксо,5-диазабицикло (3.3,0) 20окта-ена и соответствующего 2,3-региоизомера.ЯМР: (270 МГц, 00): с" 4,84 (с,б),4,52-4,32 (м,1); 4,23-3,65 (м,7),3,65-3,35 (м,2), 3,05-2,85 (м,1), 252,85-2,70 (м,1).ИК (КВг): 1723, 1718, 1691, 1600,1406, 1369, 1346, 1323, 1279 смУФ (метанол); Л , -- 220 ( с6600, плечо), 325 ( е = 3700). 30П р и м е р 25. 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4-(К, Б)-(2-трифторметил(фенил)-8-оксо,5-диазабицикло(3.3.0)охта-ен.Диаллилбутиндиоат (1,603 г,8,26 ммоль), 3-оксо-(2-(трифторметил)фенилметилен=-1,2-пиразолидинилид (2,0 г, 8,26 ммоль) и хлористый метилен (1 О мл) смешали и перемешивали при комнатной температуре в 40течение 36 ч. Реакционный растворсконцентрировали в вакууме и получили 3,6 г желтой смолы. Эту смолуразделили при помощи препаративнойжидкостной хроматографии с высокимдавлением на силикагеле, элюированном градиентом 0-25% этилацетата вгексане, и получили 3,18 г (выход88%) 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4-(К,Б)-2-(трифторметил(фенил)-8-оксо(О) (231 мг, 0,2 ммоль) суспендировали в этилацетате (10 мл) . К этойсуспензии последовательно добавлялитрифенилфосфин (53 мг, 0,2 ммоль),2-этилгексаноат натрия (2,12 г,12,8 ммоль) и раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4-(2-трифторметил(фенил)-8-оксо,5-диазабицикло (З.З,С)окта-ена (2,8 г, 6,4 ммоль) в этилацетате (35 мл) и полученный растворперемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Образовавшийсяосадок собрали фильтрацией, в течение ночи высушили в вакууме, поместили в воду (200 мл) и промыли этилацетатом, хлористым метиленом и простымдиэтиловым эфиром. Водную фазу лиофилизировали и получили 2,1 г (выход82%) неочищенного целевого продукта.Неочищенный продукт несколько разрастирали в порошок с этилацетатом,высушили в вакууме и получили 2,3-ди(натрийкарбоксилат) -4-(К, Б)-(2-трифторметил(фенил)-8-оксо,5-диазабицикло (З,З.О)окта-ен.ЯМР (ВлО, 90 МГц): с 7,8-7,3(1,95 г, 8 ммоль), диаллилбутиндиоат (1,56 г, 8 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (20 мл) и всю .ночь перемешивалипри комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали в вакуумеи разделили при помощи препаративнойжидкостной хроматографии с высокимдавлением на силикагеле, элюированном градиентом 0-25% этилацетата вгексане. Хроматографирование дало2,62 г (выход 75%) 2,3-ди(аллилкар560178этилацетат в соотношении 2:1, и получили 40 мг 2-(бензилкарбоксилат)5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 17 14 боксилат)-4-(К,З)-3-(трифторметил) фенил)-8-оксо,5-диаэабицикло . (33.0)окта"ена.ЯМР (СЭС 1 э, 90 МГц): ф 7,9-7,3 (м,4); 6,2-5,9 (м,7)1 5,8 (д,2, .У=б)э 5 э 5 (дэ 2 э .У=б)э 4 э 2(т,2, Л=б)ф 2,96 (т,2. Л=б).ИК (СНС 1 ): 1725 см . МСС 1 М+1 = 435.П р и м е р 28. 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4-(К,Б)-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксо,5-диазабицикло (3,3.0)охта-ен.Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (183 мг, 0,158 ммоль) суспендировали в этилацетате (10 мл). К этой суспензии добавили трифенилфосфин (41.мг. О. 158 ммоль), 2-этилгексаноат натрия (1,75 г, 10,55 ммоль) и этилацетат (10 мл). Добавили раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4-(К,Я). -(3-(трифторметил)фенил)-8-оксо,5- диаэабицикло (3.3,0)охта-ена (2,30 г, 5,27 ммоль) в этилацетате (20 мл и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Образованный осадок собрали фильтрацией, высушили в вакууме н получили примерно 1,2 г твердого вещества. Это твердое вещество растворили в воде и промыли этилацетатом и простым дизтиловым эфиром, Водную фазу смешали с древесным углем, профильтровали через целит, фильтрат лиофилизировали и получили 1,2 г 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4-(К,Я)-(З-трифторметил) фенил)-8-оксо,5-диазабицикло (3.3.0)окта-ена.ЯМР (0 О, 90 МГц): ь" 7,6 (м,4), 4,1 (т,2, 5=7); 3,54 (с,1); 2,5 (т,27=7).ИК (КВ ): 1584 см-.П р и м е р 29. 2-(бензилкарбоксилат)"З-трифтометил-оксо,5-диазабицикло (3.3,0)окта-ен.З-оксо-(метилен)-1,2-пиразолидинилид в виде димера (300 мг, 1,5 ммоль) добавили к раствору на стадии дефлегмации бенэил"4,44- -трифтор-бутинаота (456 мг,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционный раствор дефлегмировали в течение 3 ч, охладили, а затем скон центрировали в вакууме. Остаток разделили при помощи препаративных пластин для тонкослойной хроматографии элюированных смесью гексан;(3.3.0)октана (3,4 г, 16,3 моль) растворили в сухом хлористом метилене(50 мл) и раствор охладили до -78 С.1,8-диаэабицикло (5.4.С)ундец-ен(РВУ) (1,5 мл, 10 ммоль) растворилив сухом хлористом метилене (50 мл)и добавили в охлакденный раствордвухъядерного пиразолидинона. Полученный реакционный раствор перемеши"вали при -78 С в течение 15 мнн, азатем медленно нагревали до комнатной температуры. Этот раствор промыли водной 1 н.соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и тузлуком, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при понизенном давлении.Неочищенный продукт хроматографировали на кисильгеле 60 (230-400 меш),элюированном градиентом растворителя50-ОЕ гексана в этилацетате. Содержащие продукт фракции объединили иполучили 830 мг (выход 323 для комбинации способа получения 8 и примера 22) желтого масла (2-(аллилкарбоксилат)-8-оксо,5-диазабицикло(д.м.,2); 3,90 (д.2), 3,32 (т,2);2,84 (т,2).Соединения формулы 1 подавляютрост некоторых патогенных организмов, что подтверждается с помощьюстандартных реакций подавления негативных колоний в агаровом геле с помощью дисков,В табл.3 приведены результаты таких испытаний с перечисленными нише репрезентативными соединениями.Антимикробную активность измеряли размером (диаметр, мм) наблюдаемой эоны, в которой проверяемое соединение подавляло рост, микроорганизмов.