Способ получения 16-фтор-16, 17-дидегидропростаноидов

(57) Изобретение водным фторсодерж в частности к пол 17-дидегидропрос 6 НИЯ ИЦО тно ится к произ простаноидов, ию 16-фтор, ов формулы (1) учен ОН ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ОПИ САНИК ПАТЕНТУ(71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А, (1 Т)(72) Франко Фаустины, Роберто ДфАлессио, Акилле Панцери и Энрико Ди Салле (1 Т)(56) Патент США В 4320143,кл. С 07 С 177/00, 1982.Патент США У 4338332,кл. С, 07 С 177/00, 1982. где К - группа ОН или группа ОК,1где К - низший С -С -алкил одинф из К, и К- Н, а другой - ОН, один из К и К 4 - Н, а другой - ОН, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения новых сое динений, имеющих преимущества. Полу" чение целевых соединений ведут взаи модействием соединения формулы (11) где оди ИЗК,и К 4 - Н а другой - свободный или защищенный гидроксил, один из К и К - Н, а другой - свободный или защищенный гидроксил, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу (СН)- -СОК, где К указан, с последующим удалением имеющихся защитных групп и выделением целевых продуктов, При желании превращают полученное соединение формулы (1), где К - ОН, в соответствующее соединение формулы (Ц, где К - группа ОК, где В. указан, путем реакции сложной этерификации с последующим удалением указанных защитных групп. 2 табл.туре, а затем помещают в ледянуюбаню и разбавляют 70 мл ледяной воды.Щелочную водную Фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстрактыповторно промывают 1 н. растворомгидроокиси натрия. Полученные водные щелочные фазы объединяют, подкисляют до рН 5, а затем экстрагируют диэтиловым эфироми н-пентаном 10в соотношении 1:1,Получают 0,67 г 52,13 Е,162-9 с,1 ЫК-триокси-фтор, 19,20-тринор-фенилпроста,16-диен-иновой кислоты 11, 15-бис-тетрагидропиранового простого эфира.П р и м е р .1. Раствор сырогопродукта (0,67 г) по примеру 1 в15 мл ацетона обрабатывают в течение8 ч при 35.С 16 мл водного 0,2 н. 20раствора щавелевой кислоты. Послеудаления ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтиЛовым эфиром и объединенные эфирные, экстракты промывают водой до нейтральной 25реакции, а затем сушат и выпариваютдосуха. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, В качествеэлюента используют смесь, состоящуюиз метиленхлорида и этилацетата в соотношении 80."20.Получают 0,340 г чистой 52, 13 Е,162-9,11 аК-триоксиб-фтор,, 19,20-тринор-фенилпроста, 16-ди, ен-иновой кислоты, Ы 3 д 26 (С=1, 35ЕВОН) .П р и м е р 18. Раствор 0,40 г52, 13 Е, 162-9 Ы, 113-15 К-триокси-фтор, 1 9, 20-тринор7-Фенилпро ста, 13, 16"триеновой кислоты,в 15 млдиэтилбвого эфира обрабатывают 1,1 мл1 н. раствора диазометана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 15 минут, а затем выпаривают досуха. 45Получают 0,42 г чистого метиловогоэфира 52, 13 Е, 162-9, 111-15 К-триокси-фтор, 19, 20-тринор-фенилпроста,13,1 б-триеновой, кислоты,ГЫ 3 л -27,0, Г 3 з 6-146,0 (С=1,этанол).П р и м е р 19. Раствор сырогопродукта (0,67 г) по примеру 1 в15 Мл ацетона обрабатывают в течение,8 ч при 35 С 16 мл водного 0,2 н.раствора щавелевой кислоты, После .удаления ацетона под вакуумом воднуюФазу экстрагируют диэтиловым эфиром.Объединенные эфирные экстракты промывают водой до нейтральной реакции, а затем сушат и выпаривают досуха, Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, В качестве элюента используют смесь, состоящую из метилеихлорида и этилацетата в соотношении80;20.Получают 0,340 г чистой 52,13 Е,162-9 Ы,11 с К-триокси-фтор,19,20-тринор-фенилпроста, Я,16-триеновой кислоты, Ы 17= 26 (С=1,ЕВОН) .П ри м е р 20. Раствор 0,40 г52, 13 Е, 162-9 с, 1 1 ЫК-триокси-Фтор, 19,20-тринор-фенилпроста, 13-16-триеновой кислоты в 15 млдиэтнлового эфира обрабатывают 1,1 мл1 н, раствора диазометана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 15 мин, а затем выпаривают досуха.Получают 0,42 г чистого метилового эфира 52,13 Е,162"9 о,1 ЫК-триокси-фтор,19,20-тринор-фенилпроста, 13, 16-триеновой кислоты,ГсЗ р -27,0; Гс 1 зь -146,0 (С=1,этанол) .Соединения формулы (1) и в особенности 9 с-оксипроизводные характеризуются значительной лютеолитическойактивностью, поэтому они могут бытьиспользованы для регулирования беременности. При этом их преимуществозаключается в значительно сниженныхспособностях к стимуляции гладкихмышц, Побочные эффекты, возникающиепри применении природных простагландинов такие как, например, рвота и понос, в этом случае полностью или практически полностью отсутствуют.Лютеолитическую активность соединений (1) проверяли например, на хомяках в соответствии с методикойпо ИаСиге (А.В.ЬаЬМюаг) 1971, 230528,Сравнивали активность в лютеолизе хомяков 16-фтор,17-ненасыщенного соединения, например сложногометилового эФира 52,13 Е,162-9 Ы,11 а-.-17-фенилпроста,13-диеновой кислоты.Те же соединения сравнивали применительно к илеуму морских свинокна предмет сокращательной активности,в соответствии со следующей методикой: сегменты илеума, полученные у, самцов морских свинок, помещали поднагрузку 0,5 г в термостатированную 10ванну емкостью 10 мл, которую выдерживали при 35 .С, в этой ванне содержался раствор Тугойе, насыщенныйгазовой смесью, состоящей из 0 иСО ткань выдерживали в течение 30 мин 15гфдля обеспечения ее стабилизации передприменением соединений, подвергаемых испытанию, реакцию регистрировали изотоническим датчиком, сравнивали результаты испытаний соединений, представленные в виде графиковв координатах логарифм дозы - реакция,Результаты испытаний, выраженныев терминах соотношения эффективности 25.применительно к РСЕгЫ, указаны втабл. 1, в которой соединение (А) является соединением формулы (1), а соединения (В) и (С) являются сравниваемыми соединениями. 30Из представленных данньм видно,что в результате применения соединения (формулы 1) достигается значительное увеличение лютеолитическойактивности и снижение стимулирующей 35активности на илеуме по отношению кстандартному РСЕ о(, что указывает нанизкую вероятность нежелательных желудочно-кишечньм побочньм эффектов,В табл. 2 соединение РРСга( сравнивается с соединениями (А) и (0), Соединения формулы (1) более активныи менее токсичны по сравнению с известным соединением . РРСг Ю. Соединение (П) представляет собой 52,13 Е,162-9 а,11 ЫК-триокси-фтор, 19,20-тринор-фенилпроста, 13, 16-триеновую кислоту.Лютеолитическую активность определили следующим образом.50Неоплодотворенньм самок хомяков(Чарльз-ривер, Италия), весом 90-;120 г каждую ночь спаривали о взрослыми самцами, Утром следующего длямазки из влагалища пРовеРяли на наличие спермия, и у оплодотвореннымсамок хомяков регистрировали первыйдень беременности. Утром на 5-й деньбеременности животным подкожно вводили различные производные простагландина (растворы в пропиленгликоле) 0,1 мл/100 г. На 10-й,цень беременности после вскрытия брюшной полости при легкой анестезии простым эфиром проверяли содержимое матки. Если она не содержала жизнеспособного плода, беременность считалась прерванной, Для определения дозы, прерывающей беременность у 503 животных (средняя эффективная доза), использовали различные дозы каждого соединения.Острую токсичность этих соединений определяли у самцов мышей (С). Каждое соединение, растворенное в пропиленгликоле, в виде различных доз (8- 12 животных на одну дозу) вводили внутрибрюшинно по 0,05 мл/10 г веса тела и определяли дозу, вызыванюцую смерть 507 животньм (средняя летальная доза) на протяжении 7 дней после введения препарата.Соединения формулы (1), как было установлено, обладают более пролонгированной терапевтической активностью по сравнению с природными простагландинами. в тех случаях, когда вводятся обычными способами, в особенности при оральном введении. Простаноиды формулы (1) являются более мощными по биологическому действию и характеризуются более узким спектром биологического действия по сравнению с известными простагландинами, демонстрируют большую специфичность в своей активности и вызывают значительно меньшие нежелательные побочные эффекты. формула и з о б р е т е н и я Способ получения 16-фтор, 17- -дидегидропростаноидов общей формулы (1) ОВ ОНН ппа ОК,илдругой - ОН;.другой - ОН,тем, что(п) где К . гр где К " нодин из одиН из о т л и ч соединение уппа ОН или тру зший С-С-алк Ки Кг - Н, а К иК-Н, а ющийся общей формулы22 1442070 н онО подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу:(СН) -СОК, где К имеет указанныезначейия, с последующим удалениемимеющихся защитных групп и выделением целевых продуктов и при желаниипревращают полученное соединение формулы Ы, где К - ОН, в соответствую щее соединение формулы (Е), в котором К - группа ОК , где Куказан,. выше, путем реакции сложной зтерификации с последующим удалением указанных защитных групп.е Рде один из К свободный илиодин иэ К свободный илй зи Кзащищенныйи К - Н6 фзащищенный а другойгидрок сил,другойгидроксил,блица п чЫт Соединение и что Распад желтог хомяков коэфф Й потенции отнно РСР с = г,О ОО; Ь 2 0 О,96 0 трео) Т а б л и ц а к- Терапевтическийиндекс (средняя е- летальная доза/ о- /средняя эффективная доза) е теких Соотноше рапевтич индексов3 2 оединени олитическая страя т сичност средняя тивность едняя эффектиая доза, мг/кг ьная мг/к;Ь е (зрцтро) (эритр ОН Г10 (С,1;Ь авОпРео)Г Произв.-полигр. пр-т тела Подвздошная кишка ициент морской свинки, коитель- эффициент потенцииотносительно РСР ад2Изобретение относится к процессу получения новых 16-фтор, 17-диде" гидропростаноидов, общей формулыОВЪ 10В В где К - группа ОН или группа ОК , где К - низший С -С -алкил4 э один иэ К, и К 1 . - Н, адругой - ОН, один иэ Кэ и К 4 Нь а другой Му обладаюших ценными Фармакологически-. ми свойствами,Цель изобретения - получение новых производных Фторсодержащих простанои 20 дов, обладающих ценными Фармакологическими свойствами. Пример 1. А, К раствору, состоящему из 0,530 г метилового эфира 52, 13 Е, 162-90 1 1 о( - 15 К-триокси-ацетатб-фтор,19,20-тринор-фенилпроста,13,1 б-триеновой кислоты в 10 мл безводного СНОСА, прибавляют 0,252 мл дигидропирана и каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты (примерно О, 003 г) . Полученный раствор перемешивают при комнатной .температуре в течение 2 ч, затем экет" рагируют диэтиловьи эфиром (50 мл), 5 два раза промывают 5%-ным раствором ЮаНСО, а затем два раза водой и су" шат. Растворитель удаляют под вакуумом, Полученный сырой продукт (0,680 г) растворяют в 10 мл безводного метанола, а затем добавляют О, 191 г карбоната калия. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем обрабатывают 30%-ным водным раство"45 ром ИаНР 04 (50 мл) и экстрагируют 4 порциями по ЗО мл этилацетата. Полученную органическую Фазу промывают, сушат и растворитель отгоняют под вакуумом. Полученный остаток подвер гают очистке с использованием мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и н-гексана в соот чошении 40:60.Получают 0,496 г чистого метилового эфира 52,13 Е,162-9 с,11 о"15 К-триокси, 19, 20-тринор-фтор- -фенилпроста,13,16-триеновой кислоты 11, 15"бис-тетрагидропиранового эфира.Б. Раствор, состоящий из 0,86 г метилового эфира 52,13 Е,162-9 с(,11 К - 15 К-триокси-ацетат-фтор, 19;20-тринор-фенилпроста, 13, 16- "триеновой кислоты 11,15-бис-тетрагидропиранового эфира в 15 мл метанола, подвергают реакции при комнат" ной темпера, туре в течение 3 ч с раствором 0,3 г гидроокиси лития в 3 мл воды, Смесь обрабатывают 10%-ным водным раствором НаНР 04 до рН 6,2, затем экстрагируют эту смесь этилацетатом, промывают водой и сушат сульфатом натрия.После удаления растворителя получают О, 75 г 52, 13 Е, 162-9 с, 1 Ы"15 К- -триокси-фтор, 19, 20-тринар- -фенилпроста, 13, 16-триеновой кислоты 11,15-бис-тетрагидропиранового (ТНР) эфира.Аналогично, используя в качестве исходных соединений соответствующие промежуточные соединения, получают следующие 11,15-бис-ТНР эфиры:Иетиловый эфир 52,13 Е,162-9 с- -диокси-ацетатб-фтор, 19, 20- "тринор"фенилпроста,13,16-триеновой кислоты, менее полярное .соединение, 13 в +68,1, Ы 3+228,6 (С=1, ЕВОН);Метиловый эфир 52,13 Е,162-.,9(-15 К- -диокси-ацетатб-фтор, 19,20- "тринор-фенилпроста, 13, 16-трие новой кислоты более полярное соединение, Ы 1 в +21,8, Г 13 35 +27 (С=1, ЕОН); ЯИР (СРС 1) К, ч. намлн;3,64 (38, с,), 4,79 (1 Н, д.); 5,37 (2 Н, м.); 5,82 (2 Н, м.), 5,85 (1 Н, д.); 7,2 - 7,6 (5 Н, м.).П р и м е р 2. К раствору, содержащему 0,450 г метилового эфира 52,13 Е".9 Ы-.15 К-диокси-ацетат,19, 20-тринор-фтор-(2-фурил)-проста, 13, 16-триеновой кислоты в 3 мл сухого. диметилформамида, прибавляют 0,070 г имидазола и 0,147 г трет-бутилдиметилхлорсилана. Полученный раствор перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, а затем реакцию быстро прекращают путем добавления 40 мл ледяной воды. Раствор, экстрагируют три раза диэтиловым эфиром (ЗО мл), Полученную органическую Фазу промывают водой, сушат и раство144 ритель отгоняют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 20;80. В результате получают 0,506 г чистого метилового эфира 52,13 Е"9 оК-диокси, 19, 20-тринор"фтор-(2 -фурил)-проста, 13,16-триеновой кислоты 15-трет-бутилдиметилсилиловогоэфира. Растворяют полученный продукт(0,400 г) в 5 мл безводного метанолаи затем добавляют 0,075 г карбонатакалия. Полученную смесь перемешиваютв течение 8 ч, а затем реакцию быстро прекращают путем добавления 40 мл30%-ного водного раствора ОаНРО 4.Смесь экстрагируют этилацетатом, су"шат и выпаривают досуха. В результате получают 0,452 г метилового. эфира 52,13 Еа(-15 К-диокси,19"20-тринор-фтор-(2-фурил)-проста, 13, 16-триеновой кислоты 15-трет-бутилдиметилсилилового эфира. Полученный продукт растворяют в 10 мл безводного бензола и в 1 мл диметилсульфоксида (ПМВО) а затем добавляют0,161 г дициклогексилкарбодиимида и0,1.мл 0,1 М раствора трифторацетата пиридиния. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют бмлЗО -ного водного раствора НаНРО.Твердый материал отфильтровывают ипромывают бензолом, органическуюфазу промывают водой, сушат и удаляют растворитель. В результате получают сырой метиловый эфир 9-оксо, 13 ЕК-окси, 19, 20-тринор-фтор-(2-фурил)-проста, 13,16"триеновой кислоты 15-трет-бутилдиметилсилилового про того эфира(0,450 г). К раствору сырого продукта в 15 мл тетрагидрофурана (ТНГ) добавляют 0,220 г уксусной кислоты и 0,320 г тетрабутиламмоний фторида. Полученную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакци-. онную смесь разбавляют 50 мл этилацетата, промывают 5 -ным раствором ИаНСО и водой, затем сушат.и удаляют растворитель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 2070смеси, состоящей из этилацетата ин-гексана в соотношении 70:30.Получают 0,215 г чистого метилового эфира 52,13 Е-оксоК-окси 5-18, 19,20-тринор-фтор-(2-фурил)-проста,13,16-триеновой кислоты, а(3 -27,4 ф (С=1, ЕВОН).Аналогично из производных простачриеновой кислоты получают следующиесоединения:Метиловый эфир 52,13 Е,162-9-оксоК-окси-фтор,19,20-тринор-фенилпроста, 13, 16-триеновой15 кислоты, Ы 3 в -81, 41з 5-492(С=1,ЕВОН); ЯМР (СПС 1 З) д, ч. намлн; 3,64 (ЗН, с.); 4,79 (1 Н, дв.т.);5,37 (2 Н, м.); 5,82 (1 Н, д.); 7,27,6 (5 Н, м.)ф,20 Метиловый эфир 52,13 Е,162-9-оксо-окси-фтор, 19,20-тринор-фенилпроста,13-16-триеновой кислоты, Ы 3-40; о 3 з-289,5 (С=1,ЕВОН);25 Метиловый эфир 52,13 Е, 162-9-оксоК-окси-б-фтор, 19, 20-тринор-(2 -пиридил)-проста, 13, 16-трио,еновой кислоты, Га 3 л -79,5Метиловый эфир 52,13 Е,162-9-оксоЗ 0 -15 К-окси-фторпроста,13,16-триеновой кислоты, Ы 3 р -41,2Метиловый эфир 52,13 Е,162-9-оксо -153-окси-фтор,19,20-тринор-(2-пиридил)-проста,13,16-триоеновой кислоты, 1 3 р -43,235чКроме того, продукт, полученныипо примеру 1 А, вначале окисляют, апотом снимают защиту в 11-м и 5-мположениях.Получают метиловый эфир 52,13 Е,162-9-оксоЫ-,15 К-диоксин-фтор,19 20-тринор-фенилпроста, 13, 163о-триеновой кислоты,-93,3Б 3 ьь 5-52,445П р и м е р 3. К суспензия, содержащей 0,661 г БаН (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 92 млбензола, прибавляют по каплям раствор, содержащий 4, Ь г диметил (2-ок 50 со-фтор)-гепт-енил 1 фосфоната в40 мл безводного бензола. Полученнуюгсмесь перемешивают 1 ч. К полученной желатинообразной суспензии добавляют в один прием раствор 5,58 г55.1 Ы- (2 3-формил1, 5 А-диокси-6 ензоат)-вцклопент-ил уксусной кислоты-уф.лактона в 70 мл безводного,бензола. Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем разбавляют 60 млхроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую изциклогексана и этилацетата в соотношении 70:30, В результате получают0,650 г.чистого 1- Ц 2 /3-(2-бром(Б)-окси-Фтор-фенил(Е),4(Е)-пентадиенил)-Зо,Ы-диокси-З,3-бис-тетрагидропиранилового простого эфира циклопент-илуксуснойкислоты-у-лактона.П р и м е р 7. В атмосфере азотаприбавляют 2,49 мл 207-ного раствора диизобутиламмоний (В 1 ВА) гидридав толуоле в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 1 Ы -(2-бром(8)-окси-фтор;Фенил(Е),4(Е)-пентадиенил)-М,5 И-диохси-З,З-бис-тетрагидропираниловый простойэфир 1-циклопенто-ил)уксусной кислоты-у-лактона (1, 120 г) в 10 мл безводного толуола, охлажденному до-70 фС. Перемешивание продолжают в течение 30 мин. Затем реакционную смесьобрабатывают 2 Н-изопропанолом в толуооле, спустя 10 мин нагревают до 0-2 Си обрабатывают 1,5 мл воды, 2 г сульфата натрия (безводного) и 2,5 целита К, а затем фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме.Получают 1,050 г М-(2 "бром(Я)-окси-фтор-фенил(Е),4(Е)-пентадиенил)-ЗЫ,5 о-диокси,3 --бис"тетрагидропираниловый простойэфир-циклопентсил)-ацетальдегид-у-полуацеталя,П р и м е р 8. В атмосфере аргона к раствору 1,903 г трифенил (4-карбокси-бутил)фосфонийбромида в7,5 мп безводного диметилсульфоксидаприбавляют порциями 0,965 г трет-бутилата калия, перемешивают до полу"чения пурпурного раствора илида иприбавляют 0,750 г 1-23-(2-бром.-3(8)-окси-фтор-фенил(Е),4(2) пентадиенил)-Зс,5 с-диокси-З,З,-бис-тетрагидропиранйловый;простойэфир -циклопент-ил )ацетальдегид- -полуацеталя растворенного в 7,5 мл0Эбезводного диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем помещают в ледянуюбаню и разбавляют 70 мл ледяной воды. Щелочную водную фазу экстрагируютдиэтиловым эфиром и эфирные экстракты повторно промывают 1 н. растворомгидвоокиси натрия. Полученные водные10 20 25 шелочные Фазы объединяют, подкисляют до рН 5, а затем экстрагируют диэтиловым эфиром и н-пентаном, в соотношении 1: 1;Получают О, 67 г 52, 162-9 о, 11 с- -15 К-триокси-фтор,19,20-тринор- -17-фенилпроста, 16-диен-иновой кислоты 11,15-бис-тетрагидропиранового простого эфира.П р и м е р 9. Раствор сырогопродукта по примеру 8 (0,67 г) в 15 мл ацетона обрабатывают в течение 8 ч при 35 С 16 мл водного 0,2 н.раствора щавелевой кислоты. Послеудаления ацетона под вакуумом воднуюФазу экстрагируют диэтиловым эфироми объединенные эфирные экстракты промывают водой до нейтральной реакции,а затем сушат и выпаривают досуха.Полученный остаток хроматографвруют на силикагеле, в качестве элюента используют смесь, состоящую из метиленхлорида и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 0,360 г чистой 52, 162-91, 11 1-15 К-триокси-фтор, 19, 20-тринор-фенилпроста, 16-диен-иновой кислоты, с,530 (С=1, ЕОН); масс-спектр: триметилсилильное производное, м/е: 690,601, 512, 423,Аналогично получают следующиепродукты:35 . ф ф52 1 ЗЕ 16 Е-ОксоК-окси-фторпроста, 13 16-триеновая кислота, Ь 3 р -42,4,52, 13 Е,16 Е-ОксоК-окси-фтор,19,20-юринор-Фенилпрос 40 та,13,1 б-триеновая кислота, Я 114420 растворенного в 7 мл безводного метанола, добавляют О, 166 г КСОз. Полученную смесь перемешивают в течение б ч, Эту реакцию затем быстро прерывают путем добавления 70 мл ледяного ИаНРО и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сушат. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой остаток хроматогра фируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, сос" тоящей иэ этилацетата и н-гексана в соотношении 20:80.Получают 0,453 г чистого мети лового эфира 52, 1 ЗЕ,162-9 о,11 оК- -триоксиб-фтор, 19, 20-тринор- -17-(2 -фурилпроста, 13, 16-триеновой кислоты 9, 15-бис-диметил-трет-бутилсилилового простого эфира. Это 20 производное растворяют в 3 мл СНС 1и добавляют пасту, состоящую из 0,266 г хлорхромата пиридиния в 5 мл СНС 1. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют 25 40 мл: диэтилового эфира. Твердый материал черного цвета отфильтровывают. Органическую фазу перегоняют. Получают сырой остаток (0,383 г). представляющий собой метиловый эфир . З 0 52,13 Е,162-9 ЫК-диокси-оксоб-фтор,19,20"тринор"17-(2-фурил)-проста,13, 16-триеновой кислоты 9, 15 бис-диметил-трет-бутилси. лиловый простой эфирСырое 11-оксо-производное растворяют в 3 мл 30 -ной смеси ацетоннтрила и 40 -ного водного раствора фторида водорода, Полученный раствор перемешивают в течение 2,5 ч.40К этому раствору добавляют 50 мл СНС 1 З и 10 мл воды, Органическую фазу отделяют, промывают и сушат. Раст" воритель удаляют под вакуумом. Полученный сырой продукт подвергают очистке с помощью мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30, в результате 50 получают . О, 173 г чистого метилового 52, 13 Е, 162-9 ЫК-диокси-оксо- -фтор,19,20-тринор-(2 -фурил)- -проста13, 16-триеновой кислоты,от,пл. 98 С.55П р и м е р 11, Раствор из,0,470 г метилового эфира 52,13 Е,162-9 Ы,11 ЫК- триок си-фтор, 19, 20-тринор- -17-фенилпроста, 13, 16-триеновой 70 10кислоты 15-тетрагидропиракового простого эфира в 25 мл ацетона охлаждают до -30 С и затем обрабатывают 1,2 мл реагента Джонса, который добавляют в течение 4 мин. Полученную таким образом реакционную смесь далее перемешивают при -30 С в течение 15 мин, а затем нагревают до -10 С и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Смеси дают нагреться до комнатной температуры,а затем ее разбавляют 100 мл бензола, органическую фазу промывают насыщенным раствором (ВН) БО до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха.Получают 0,450 г смеси, состоящей из метилового эфира 52, 13 Е, 162-9 с- "15 К-диокси"11"оксоб-фтор,19,20- "тринор-фенилпроста 5, 13, 16-триеновой кислоты 15-тетрагидропиранового.простого эфира и метилового эфира 52, 13 Е, 162-1 б-фтор-оксос-. 15 К- "диокси,19,20-тринор-фенилпроста,13, 16-триеновой кислоты 15-тетрагидропиранилового простого эфира.Этот раствор сырой смеси в 25 мл ацетона обрабатывают 25 мл 20 -ным .водным раствором уксусной кислоты при 40 С :.в течение 2 ч. Полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают до нейтральной реакции, сушат и разделяют указанные два соединения хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30.Получают в результате 0,136 г чистого метилового эфира 52-13 Е,162-9 Ы- -диокси-оксо-фтор, 19,20-тринор-фенилпроста, 13, 16-триеновой кислоты, т,пл. 72 С, и 0,121 г чистого метилового эфира 52,13 Е,162-9- -оксосК-диокси-фтор, 19, 20-тринор"17-фенилпроста, 13, 16-триеновой кислоты, т. пл, 45 С.Аналогично получают следующие продукты:52,13 Е,162-9 сК-Диокси-оксоб-фтор, 19,20-тринор-цнклогексилпроста, 13, 16-триеновая кис 52,162-.9 а"15 К-Диокси-оксо- -фтор,19,20-тринор-циклогексилпроста, 16-диен-иновая кислота;52,13 Е,162-9 ЫК-Диокси-оксо- -16-фтор, 19,20-тринор-фенилпроста, 13-16-триеновая кислота,"-18, 19,20-тринор-фенилпроста,13,16-триеновой кислоты в 15 мл дизтилового эфира обрабатывают 1,1 мл1 н. раствора диазометана. Полученныйраствор желтого цвета перемешивают 25в течение 15 мин, а затем выпариваютдосуха.Получают 0,42 г чистого метиловогоэфира 52,13 Е,162-9,1 ИК-триокси(РСС)., в 0,661 г 2-этоксиэтанола, охлажденного до О С.Полученную смесь перемешивают втечение 1 ч при 0 С, а затем даютей нагреться до комнатной температу-.ры. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 24 ч, разбавляют5 мл н-гексана, фильтруют на силикагеле и промывают н-гексаном. Растворитель удаляют. Получают 1,00 г чистой дициклогексил-этоксиэтилизомочевины. Этот продукт растворяют в10 мл тетрагидрофурана и добавляютк раствору 1 г 52, 1 ЗЕ, 162-9 ь(, 11 ЮК-триокси-фтор, 19, 20-тринор-фенилпроста,13,16-триеновойкислоты . в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь. нагреваютдо 60 С и выдерживают при этой температуре в течение б ч. Растворительудаляют под вакуумом. Полученныйсырой продукт очищают на силикагелес использованием в качестве элюентасмеси, состоящей из этилацетата ин-гексана в соотношении 70:30.Получают чистый 2-этоксиэтиловыйэфир 52,13 Е,162-9 с,1 сК-триокси-фтор, 19, 20-тринор"фенилпроста,13, 16-триеновой Кислоты-тринор"циклогексилпроста,16- -диен-иновой кислоты-этокси, Гс 3 д -16 82-Этоксиэтиловый эфир 5 Е,16 ЕЫ, 1 сК-триоксиб-фтор, 19, 20- -тринор" 1-фенилпроста, 16-диен- -13-иновой кислоты-этокси ГсЗоЭ -202."Этоксиэтиловый эфир 52,13 Е,16 Е- .1 О -91,11/-15 К-триоксиб-фтор, 19,20- -тринор-(2-фурил)-проста, 13, 16- -триеновой кислоты-.этокси, И 3 1 -19,52-Этоксиэтиловый эфир 52,162-9 с, 15 1 с(-15 К-триокси-фтор,19,20- -тринор-(2 -фурил)-проста, 16" -диен-иновой кислоты, ГЫ 3 в -30,72-Этоксиэтиловый эфир 5 Е,13 Е, 6 Ес, 1 ЫК- триок сиб-фтор, 19, 20- 20 -тринор-(2 -тиенил)-проста, 13, 16-триеновой кислоты, ГЫ 3 ю -25 .2-Этоксиэтиловый ;эфир 52,162-9 с, 11 ЫК-триокси-фтор,20- -тринор-(2 -тиенил)-проста, 16- 25 -диен-иновой кислоты-эт,.Го 3 -20, 7 .П р и м е р 14. Раствор 2,325 г трет-бутилата калия в 15 мл безводного диметилсульфоксида перемешивают в . 30 атмосфере безводного аргона и затем при охлаждении на водяной бане добавляют 4,35 г Г 4-(метансульфониламинокарбонил)бутил 1 трифенилфосфоний бромида. Температуру полученной реакционной смеси поддерживают ниже 30 С. Добавление заканчивают примерно через 15 мин. Затем к полученнойсмеси добавляют 15 мл 1 с-(3(ф)" -окси-фтор-фурил(Е),4(Е)- 40 -пентадиенил)-3 с,5 с-диокси,3 -бис-тетрагидропираниловый простой эфир- -циклопенто-ил )-ацетальдегид-,-по,луацеталя в 15 мл безводного диме тилсульфоксида. Эта реакция завершается примерно через 1 ч. Затем в реакционную смесь быстро, вливают воду с целью прекращения дальнейшей реакции, Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, Растворитель удаляют, а сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 1:1, в результате получают 1,95 г чистого 52,13 Е,16 Ес,11 Ы-триоксиб-фтор,19,20" -тринор-(2-фурил)-проста, 13, 16- -триеновой кислоты и-метансульфониламид,15-бис-тетрагидропиранилового простого эфира. В результате удаления защиты в 0,5 г полученного продукта в соответствии с методикой по .примеру 9 получают 0,3 г чистого 52,13 Е, 162-9 с, 1 с К-триокси-фтор, 19, 20-тринор-(2-фурил)-проста,13,16-триеновой кислоты Ю"метансульфониламида, Гс 3-16,5 (С=1,СНС. ),Аналогично получают следующие И-метансульфониламидные производные;52,13 Е,162-9 с,1 оК-Триоксиб-фтор,19,20-тринор-(3-изоксазолил)-проста"5,13,16-триеновойкислоты В-метансульфониламид, ГоЭ6052,162-9 о,1 сК-Триокси-фтор"18,19,20"тринор-(3 "изоксазолил)-проста,б-диен-иновой кислотыН-метансульфониламид, Го 3 ю 5 Е, 13 Е, 162-9 с(, 11 с(-15 К-Триоксиб-фторпроста, 13, 16-триеновой кислоты Н-метансульфониламид, ГЫ 2 з -2052, 162-9 о 1, 1 с(-15 К-Триокси-фторпроста,16-диен-иновой кислотыИ-метансульфониламид, Га( 3 11 -19 О;52, 1 ЗЕ, 162-9 Ы, 1 ИК-Триоксиб- "-проста16-диен-иновой кислоты1о,Б-метан сульфониламид, с3 -16, 55 Е, 13 Е,162-9 с, 11 сК-Триокси"Фтор, 19, 20-тринор- (3 -пири-.,цил)-проста,16-диен-иновой кислоты Б-метансульфониламид, И 3-30П р и м е р 15. Раствор 0,60 г5 Е, 1 ЗЕ, 162-9 с(, 11 о К-триокси-фтор, 19,20-тринор-фенилпроста, 13, 16-триеновой кислоты в 5 млзтанола обрабатывают 15 мл 0,1 н.раствора гидроокисинатрия. Спиртудаляют под вакуумом и водный раствор лиофилизуют, получая 0,64 г безводной натриевой соли 52, 13 Е, 162-9,11-15 К-триокси-фтор, 19,2050;-тринор-фенилпроста, 13, 16-триеновой кислоты в виде порошка.,белогоцвета, с(С=1, этанол).Аналогично получают натриевые соли следующих соединений:52,13 Е,162-9 с,11 ЫК-Триокси-фторпроста, 13, 16-триеновой кислоты Гс 3 л-" 5 Е, 13 Е, 162-91, 11 о(-15 К-ТриоксиЬ-фтор-метилпроста,13, 16-триеновой кислоты, с 3 д -20 О;52,13 Е, 162-9 Ы, 11 сФК-Триокси-фтор-э тилпро ст а, 1 3, 16- триеновой кислоты, Г 1-20,85 Е, 13 Е, 162-9 о(, 11 сК-Триокси-фтор, 19, 20-тринор" циклогексилпроста, 13, 16-триеновой кислоты,Гс 13 л -17,95 Е, 13 Е, 16 Ес, 11 ЫК-Триокси,-фтор, 19, 20-тринор-(3-хлорфенил)-проста, 13, 16-триеновой кислоты, Гс 1-24,5,52, 13 Е, 162-9 с, 11 аК-Триокси-фтор, 19, 20-тринор- (4 -трифторметилфенил)-проста,13,16-триеновойкислоты, Ы 2 р -23;52,13 Е,162-9 с, 11 оК-Триокси-фтор,19,20-тринор-(2 -фурил)-проста, 13, 16-триеновой кислоты,Ь 33 -19,5 О;52,13 Е,162-9 о(,11 сК-Триокси-фтор, 19,20-тринор-(2 -тиенил)-проста, 13-16-триеновой кислоты,Гс 1 э -18,8",52, 13 Е, 162-9 о, 11 сК-Триокси-фтор,19,20-тринор"(2 -пирро/лил)-проста,13-16-триеновой кислоты,Ы 3 д -15 О;52, 13 Е, 1 ЬЕо, 11 сК-Триокси-фтор,19,20-тринор-(3 -пири-(4-карбоксибутил)фосфонийбромида в7,5 мл безводного диметилсульфоксидаприбавляют порциями 0,965 г трет-бутилата калия. Перемешивают до получения пурпурного раствора илида,Затем прибавляют 0,750 г 11- Г 2-;-бис-тетрагидропираниловый простойзфир -циклопентЫ-ил -ацетальдегщ-Гполуацеталя, растворенного в 7,5 мпбезводного диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь перемешиваютв течение 3 ч при комнатной темпера