Способ получения 2-арилпропионовой кислоты

(31) 769070 (33) США863290.Опубликовано 3009.82. Бюллетень36ФДата опубликования описания 30. 09. 82 С 07 С 57/30 Государеткениый комитет СССР М Ведай изобретений я открытий(72) Авторы мзобретения Иностранная фирма(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АРИЛПРОПИОНОВОЙКИСЛОТЫ Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2-арилпропионовой кислоты, явля- ющейся противовоспалителькям средством.Известен способ получения арилалкановых кислот путем взаимодействия арилметаллоорганического реагента с производным галогеналкановой кислоты, например сложным эфиром галогеналкановой кислоты. Этот способ имеет , большое значение для получения ценного противовоспалительного средства 2-(б-метокси-нафтил)пропионовой кислоты11.15Недостатком этого способа является то, что металлоорганический реагент, применяемый для сочетания, должен быть получен из соответствующего реактива Гриньяра, что обуслав ливает необходимость проведения дополнительной химической реакции, применения дополнительных реагентов и т.д.Известен также способ получения арилалкановых кислот путем взаимодействия арилмагнийгалогенидов с 2-иодпропионатом калия 21.Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому результату является способ полу- фчения 2-арилпропионовой кислоты, например 2-(б-метокси-нафтил)пропионовой кислоты, путем взаимодействия2-(б-метоксинафтил)-магнийбромида смагниевой солью 2-бромпропионовойкислоты строения (СНСНВгСОО) Мд приих мольном соотношенйи в среде тетрагидрофурана при 10-70 оС с последующим подкислением реакционной массы.Выход 4-(4-фтордифенил)пропионовойкислоты 44,8 131.Недостаток известного способа -сравнительно низкий выход целевогопродукта.Цель изобретения - повьиаение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения 2-арилпропионовой кислоты общей формулыАгСН(СН)СООН,где Аг - б -метокси-нафтил, 4-алкилфенил, в котором алкильнаягруппа содержит 1-4 атомауглерода или 4-фтор-бифенилпутем взаимодействия соответствующегоарилмагнийбромида, в котором Аг имеет указанные значения., с Мп-содержа 96 3462сцим соединением с использованием тетрагидрофурана при 10-70 С с последующим подкислением реакционной массыв качестве М-содержащего соединенияиспользуют комплекс формулыСБСПТВг)СООМдХ, где Х- С 1 или Вг, 5и процесс проводят при молярном соотношении ариламмонийбромид : комплекс0,5-2,0: 1,0-2,0 соответственно всреде тетрагидрофурана или смесейтетрагидрофурана с толуолом или бен эолом.Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта в 1,52 раза.Смешанный комплекс галогенида маг ния и альфа-бромпропионовой кислотыможет быть получен путем обработки. свободной кислоты подходящим реактивом Гриньяра. Хотя природа углеводородного радикала в реактиве Гриньяране имеет решающего значения, предпочтительно, чтобы свободный углеводород, образующийся в результате реакции альфа-бромпропионовой кислотыс реактивом Гриньяра, не .мешал стадиисочетания, Вследствие этого особеннопригодны реактивы Гриньяра, полученные из углеводородов, которые притемпературе реакции являются газообразными или жидкими, например реактивы Гриньяра, содержащие алкил с коли чеством атомов углерода 1-12 или арилс количеством атомов углерода 6-9,например метилмагнийхлорид метилмагнийбромид, этилмагнийхлорид, этилмагнийбромид изопропилмагнийхлорид, 35Фенилмагнийхлорид, О-, м -или и-толилмагкийхлорид и т.п, Особенно предпочтительны метилмагнийхлорид и метилмагнийбромид, так как они легко доступны в больших количествах, недороги 40и приводят к образованию газообразного метана, который выделяется из реакционной смеси и не мешает ходу реакции или окончательной обработке. Добавление одного из указанных реактивов Гриньяра к альфа-бромпропионовойкислоте приводят главным образом кобразованию вышеупомянутого комплекса.Присоединение реактива Гриньяра покарбонильной группе карбоновой кислоты ,реакция, которая должна, былы быпротекать в большей степени) протекает минимально даже при молярномизбытке применяемого реактива Грикьлра,Обычно получение смешанного комплекса. магнийгалогенида осуществляется в среде апротонкого растворителя,содержащего простой эфир, напримерлиэтиловый эфиртетрагидрофуран,1,2-диметоксиэтан, ди-Ь -бутиловый-Т 0эфир и т.1. Растворитель может содержать другие апротонные растворители,например ароматические углеводороды,например бензол или толуол. Предпочтительньм растворителем для получения 65 комплекса является тетрагидрофуран. Хотя очередность добавления реагентов не имеет решающего значения, желательно добавлять реактив Грикьяра к альфа-бромпропионовой кислоте, ПредпОчтительная концентрация реактива Гриньяра в растворе 1-4 М, поеимущественно 2-3 М, Желательно, чтобы концентрация конечного комплексного раствора для применения в стадии непосредственного сочетания составляла 1-2 М, предпочтитель- но 1,0-1,5 М, Температура в стадии получения комплекса должна поддерживаться в интервале от -20 до +30 С, предо почтительно от -10 до +20 С.Сама реакция сочетания хорошо осу. ществляется путем приведения в кон - такт раствора смешанного комплекса галогенида магния и альфа-бромпропионовой кислоты с арилмагнийбромидом в среде безводного апротонного органического растворителя, Подходящими растворителями для реакции являются органические простые эфиры и смеси органических простых эфиров с ароматическими углеводородами, приведенные выше для стадии получения комплекса. Особенно предпочтительным растворителем для реакции сочетания является тетрагидрофуран. Необходимо, чтобы концентрация раствора арилмагнийбромида находилась в пределах 0,5-2 М, предпочтительно 1,0 М.Сам процесс сочетания может быть осуществлен при 0-100 С, предпочтительно при 10-60 С, Особенно важно, чтобы во время добавления реагентов температура постепенно повышалась до 40-60 С с последующим понижением до температуры окружающей среды, пока не будег достигнута требуемая степень реакции.Хотя реакция сочетания может быть осуществлека с применением реагентов в различных соотношениях, предпочтительно применять эквимолярные количества смешанного комплекса галогенида магния и реактива Гриньяра, содержащего радикал арил. Предпочтительными соотношениями комплекс : реактив Гриньяра являются соотношения от 0,9:1,1 до 1,1:0.9.Реакция может быть осуществлена пУтем проведения в контакт обоих реагентов в среде растворителя любым известным способом, Особенно предпочтительно добавлять смешанный комплекс галогенида магния к реактиву Гриньяра и поддерживать эти .реагенты в контакте до полного завершения реакции,Время, необходимое для проведения требуемой реакции, зависит от конкретных реагентов, растворителей и температуры реакции и составляет от 10 мин до 20 ч, обычно 1-5 ч.После протекания реакции сочетания до требуемой стадии завершенияреакционную смесь, содержащую полученный комплекс прил-С (С 1 С 00."1 Хбыстро охлаждают путем смегения сразбавленной кислотой, ирелпочтительно с разбавленным водным растворомминеральной кислоты, например соля-.ной или серной, как это принято дляреакции Гриньяра. Свободная 2-арилпропионовая кислота может быть затемвыделена из охлажденной реакционнойсмеси и очищена известными способами,например экстракцией водным раствором щелочи (например водным раствором гидроксида натрия или калия),Ьтделением водной щелочной Фазы оторганической и подкислениеи воднойщелочной Фазы для получения требуемойкислоты, которая при желании можетбыть экстрагирована органическимрастворителем или непосредственноочищена обычным способом, напримерпромывкой и/или кристаллизацией.Неочищенный продукт реакции может быть непосредственно превращенв Фармацевтически приемлемое производное карбоновой кислоты, напримерв соль, сложный эфир или амид кислоты, или может быть расщеплен на оптические изомеры.П р и м е р 1. Получение 2-(б-метоксинафтил)-магнийбромида,Растворяют 2-бром-б -метоксинафтил(23,7 г; 0,1 моль) в толуоле (30 мл)и тетрагидрофуране (40 мл) при нагревании. Затем полученный раствор добавляют в течение 10-15 мин в атмосфере азота к избытку металлическогомагния (3 г; 0,12 моль), толуолу(15 мл) и тетрагидрофурану (15 мл).Потом реакционную смесь охлаждают .и перемешивают в течение еще одногоОчаса при 25-.30 С. Реакционную смесьзатем переносят от избытка магнияв чистый сухой сосуд в атмосфере азо.та и выдерживают при 10 С с цельюполучения реактива Гриньяра концентрацией 10 И.Аналогичным образом можно получить, реактив Гриньяра с применением в ка,честве единственного растворителятетрагидрофурана.Можно получить более концентрированный реактив Гриньяра, например1;5 М, с применением меньшего количества растворителя. П р и м е р 2. Смешанный комплекс галогенида магния и.альфа-бромпропионовой кислоты.Охлаждают до 10 С 15, 3 г (О, 1 моль) альфа-бромпропионовой кислоты и 40 мл толуола, зачтем медленно добавляют в течение 10-15 мин раствор 50 мл 2 М метилмагнийбромида в смеси тетрагидрофуран/толуол (1:1), поддерживая температуру в интервале 10-20 С. После этого реакционную смесь перемешивают при 5 оС в течение еще 20 мин и получают 1,1 М растворкомпле кса.Аналогичным образом можно получить смешанный комплекс галогенидамагния с применением в качестве единственного растворителя тетрагидрофурана,Метилмагнийбромид может быть заменен другими реактивами,Гриньяра,например метилмагнийхлоридом, изо 1 О пропилмагнийхлоридом, фенилмагнийхлоридом и т.п., в концентрации приблизительно 1-4 И.Смешанный комплекс хлорида магнияи альфа-бромпропионовой кислоты (по 15 ,пученный, как описано выше, с примейением 3 М СП МрС 1 в тетрагидрофура3не) выделяют в кристаллической формев виде комплекса с тетрагидрофураномпосле отгонки тетрагидрофурана из20 тетрагидрофуранового раствора, Результаты анализа: т. пл. 147-155 С;НК(ЕВг), см ": 1625; 1450; 1420;1372; 1291; 1200; 1070; .1030; 988и 890; ЯМР(П 20), дельта, 1,8 (мультиплет, 7); 3,7 (мультиплет, 4) и,4,35 м. д. (квартет, Л.= 71.Вычислено,я 8 р 57 С 1 12 49С, ВгС 1 д 03,Найдено, Ъ: Мр 8,63; С 1 12,97П р и м е р 3. Получение арилмагнийбромидов.0,025 моль арилбромида растворяют в тетрагидрофуране (18 мл), Затемэтот раствор добавляют к избытку металлического магния (3 г; 0,02 моль)и тетрагидрофурану (7 мл) в атмосфере азота. Температуру поддерживаютв интервале 50-60 С при охлаждениив течение периода добавления (1015 мин). Реакционную смесь затеи от 40 деляют от избытка магния в чистый,сухой сосуд в атмосфере азота и выдерживают при 10 С с целью полученияреактива Гриньяра с концентрацией1,0 М. Аналогичным образом получены45 следующие реактивы Гриньяра: 2-(б-метоксинафтил)магнийбромид; 4-(4-фтордифенл)магнийбромид; 1-(4-изопропилФенил)магнийбромид; 1-(4-изобутилфенил)магнийбромид; 1-(4-метилфенил) -магнийбромид.П р и м е р 4. А. Получение смешанного комплекса галогенида магнияи альфа-бромпропионовой кислоты.Альфа-бромпропионовую кислоту(3,8 г, 0,025 моль) растворяют втетрагидрофуране (8 мл) и растворохлаждают до -10 С. К этому растворудобавляют 3 М метилмагнийхлорид втетрагидрофуране (8 мл) в течение15 мин, поддерживая температуру в40 интервале от 10 до ООС, В результате получают 1,1 И раствор комплекса,который до применения хранится притемпературе 0 С или ниже.оАналогичньм образом, заменив 3 М65 .метилмагнийхлорид 1 И метилмагний 963462бромидом, можно получить соответствующий магнийбромидный комплекс.Б, Получение магниевой соли альфабромпропионовой кислоты,Альфа-бромпрОпионовую кислоту(3,8 г; 0,025 моль) растворяют в метаноле (б мл) и раствор охлаждаютдо -10 С. К этому раствору добавляют0,5 М раствор метоксида.магния в метаноле (25 мл) в течение 10 мин, поддерживая температуру в интервале 10от -10 до 0 С, Затем метанол отгоняют при пониженном давлении и получаютгвердую соль, которую высушивают ввакууме при 50 С в течение 12 ч, получают сухую магниевую соль (4,1 г;0,0125 глоль; чистота 97,2). Этусоль растворяют в 19 мл тетрагидрофурана для проведения реакции сочета-ния,П р и м е р 5. А. Раствор комплекса, полученный в примере 2, медленно в течение 10-15 мин добавляютк раствору Гриньяра, полученномув примере 1, поддерживая при добавлении температуру в интервале 15-20 С.Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затемперемешивают в течение 2 ч, Послеэтого реакционную смесь охлаждают наледяной бане и добавляют к ней раствор 20 мл 12 н, соляной кислоты . 30в 150 мл воды. После перемешиванияв течение 5 мин двухфазную системуФильтруют и осадок на Фильтре промывают 55 мл толуола и 50 мл воды. Органическую Фазу экстрагируют 10-ным 35раствором гидроксида калия (2 х 150 мл)и соединенные щелочные экстрактыпромывают толуолом (30 мл) и нейтрализуют 12 н. соляной кислотой дорН 1. Белую твердую 2-(6-метокси- 40-нафтил) пропионовую кислоту фильтруютв вакууме и высушивают в вакууме при55 О С; получают 15, 2 г (66), т. пл,149, 5-15 3, 5 С.Б. Согласно другому варианту пос 4,)ле фильтрования органическая фазаможет быть экстрагирована 10-нымраствором гидроксида калия (2 х 150 мл),который промывают толуолом (30 мл)и Фильтруют. Добавляют 15 мл метанола и 12 мл толуола, затем 12 н, соля-ную кислоту в количестве, достаточном для доведения до рН 4-5. Затемполученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение односсо часа, охлаждают и Фильтруют. Осадок промывают водой (20 мл),толуолом(2 х 3 мл) и гексаном (2 х 3 мл) и высушивают в вакууме при 55 С. Получают15,0 (65,1) продукта, т.пл, 154,5155 С, Ь 0П р и м е р б, Медленно добавляют67 мл 1,5 М раствора смешанного комплекса хлорида магния альфа-бромпропионовой кислоты в тетрагидрофуране(67 мл) с такой скоростью, чтобытемпература не превышала 55 С, Полученную суспензию перемешивают приО50 С в течение одного часа и затемнагревают с обратным холодильникомдо удаления 30-40 тетрагидрофурана.Реакциочную смесь охлаждают до 50 С,добавляют 30 мл толуола, быстро охлаждают водным раствором. соляной кислоты и затем обрабатывают, как описанов примере 5 Б, получают 1-(б-метокси+2-нафтил)-пропионовую кислоту;т. пл. 156-157 С, выход 73.П р и м е р 7 (прототип). А. Магниевая соль альфа-бромпропионовойкислоты Г СПЛАСИ(Вг) СОО ) Мд полученапутем взаимодействия кислоты с 1/2моль-экв, карбоната магния с последующим высушиванием соли в вакуумепри 60 С,В результате замены смешанногокомплекса хлорида магния, применявшегося в примере б, этой солью полу-чен продукт с выходом 34,7.Б. Соль, полученная в части А,получена также с применением1/2 моль-экв. метоксида магния с последующей отгоикой метанола в видеазеотронной смеси, С применениемэтой соли по методике, описанной впримереб, получен продукт с выходом43,П р и м е р 8 (прототип). Повторена методика, описанная в примере7 А, с тем отличием, что до реакциисочетания к магниевой соли добавляют1/2 моль-экв, безводного хлорида флагния. Выходпродукта 5,1.П р и м е р 9. Повторена методика, описанная в примере 7 Б, с темотличием, что применяют эквимолярныеколичества альфа-бромпропионовойкислоты и метоксид магния. Выход продукта 35,1.П р и м е р 10. Сравнительные реакции сочетания с применением смешанных комплексов галогенида магнияи солей.Реакции сочетания (в масштабе, укаванном ниже) осуществляют путем взаиглодействия с реактивом Гриньяра (полученным, как описано в примере 3),либо смешанного комплекса хлоридамагния и альфа-бромпропионовой кислоты (полученной, как описано в примере 4 А)., либо магниевой соли альфа-бромпропионовой кислоТы (полученной,как описано в примере 4 Б).Методика (в расчете на 0,025 моль)заключается в следующем.1,0 М растворарилглагнийброглидаохлаждают до 10 дС и добавляют в течение 5 мин при 10-55 С раствор либомагниевой соли, либо комплекса хлорида магния в тетрагидрофуране. Затемреакционную смесь перемешивают при 25-30 С в течение 2 ч, После этого реакционную смесь охлаждают до 10 С и добавляют к ней раствор 12 н, соляной кислоты (10 мл) в воде (50 мл).Затем добавляют толуол (50 мл) и вод ную Фазу отделяют и выбрасывают. Органическую Фазу экстрагируют дважды 10-ным раствором гидроксида калия (50 мл) . Мелочные экстракты соединяют и нейтрализуют соляной кислотой, 1 О получают осадок, который фильтруют и высушивают пои 50 С.Результаты представлены в табл. 1.Использование смесей растворителей ю их влияние на выход 2-(6-метокси- , 5 -2-нафтил)-пропионовой кислоты показано в табл. 2.Из вышеприведенных результатов видно, что в каждом примере приблизительно вдвое больший выход по сравнению с прототипом более чистого продукта достигается при применении смешанного комплекса хлорида магния,А нало гич ным способом срав нимые результаты могут быть достигнуты при получении следующих 2-арилпропионовых кислот: 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты и 2-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.Если описанную процедуру прекратить подкислением водным раствором кислоты и удалить растворитель в вакууме, могут быть выделены комплексы галогенида магния арил-СН(СИ )СООМдХ3 или их эфирные производные.Смешанный комплекс хлорида магния с .2-(6-метокси-нафтил)лропионовой кислотой в виде тетрагидрофуранового комплекса (чистота 98,1 Ъ) проявляет следующие свойства: т . пл, 113 С (разлагается); ИК (таблетки КВг), см 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 85 О, 805 и 750 см ЯИР (Р 1 СО - Л 6), дельта (Т 14 С) 1,4 (дублет, 2 Н); 1,8 (мультиплет, 4 Н);3,6 (мультиплет, 5 Н); 3,9 (синглет, ЗН); 7,5 (мультиплет, 6 Н), м.д.1 С 1 1 11 1 1 1 х о 1 хаа 1 ОИ 1 6 оп х о 1 1 ч цою охи ххх 126 1 1 ШЕЦ 1 1 1 1 11 Ч 1 М 1 е х О,хсо 1 ЬОЕ 1 б 1 1 ИОХЕ 1 Хд Оп 1 ЦХ 3 Ц 1 оцФхохца 1 1 1 1 1 Ц 1 с ф п 1 Х 1 1 а 3 1 1 ЫЦ 1 1 дп 1 х а 1 Х 1 ак 1 1 а 51 1 1 ь Х1 аба 1 ХКп н а 1 Х 6 1 п 1 ЦЭО а о 1 1 -1 1 1 1 2 ХД 1611 1 хо о ххЯ 1 Э 1 ХХ -и 11 Фх а БЫДЛА хоод аэнх бХХ Х Э О,1 о ацМасштаб (испольэовавание стехиометричес ких количеств реаген тов), моль реактива, Гриньяра Выход Выходкомп- кислолекса ты, ВВ Объемное соотношешение рас ворителей, мл/мл Температур сочетания,Растворитель 63,3 99,8 Тетрагидроуран/толуол 60/140 0,12 0,12 15-20 10-20 85/115 100/100 200/О 200/О 69,8 86,8 То же 10-20. 75,5 72 0,12 0,12 76,9 72,9 7,6 69,6 68-70 65-6710-50 10-20 10-50 Тетрагидрофуран 0,12 Тетрагндрофуран/бензол 150/50 0,12 Формула изобретения Составитель М. Кулиш Редактор Л. Филь Техред А.Ач (орректор Г. ОгарЗаказ 7546/79 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Х, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения 2-арилпропионовойкислоты общей формулы 25Аг-СП(СН ) СООН,где Аг - б-меток си- нафтил 4-алкилфенил, в котором алкильнаягруппа содержит 1-4 атомауглерода или 4-фтор-бифе 30нил,путем взаимодействия соответствующегоарилмагнийбромида, в котором Аг имеетуказанные значения, с .1 д-содержащимсоединением.с использованием тетрагид 35рофурана при 1:0-70 С с последующимподкислением реакционной массы, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целькувеличения выхода целевого продукта,в качестве 11 я-содержашего соединенияиспользуют комплекс формулыСНСН(В)СООмдХ,где Х - С 1 или Вг,и процесс проводят при молярном соотношении арилмагнийбромид : комплекс0,5-2,0:1,0-2,0 соответственно в среде тетрагидрофурана или смеси тетрагидрофурана и толуола, или тетрагидрофурана и бензола. Приоритет по признакам:16.02.77 Арил-б-метокси-нафтил,19.12. 77 Арил-алкилфенил, гдеалкильная группа содержит 1-4 атомауглерода или 4-фтор-бифенил. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе