Способ получения замещенных тиазоло(3, 2-а)пиримидинов

(19) (11) ННЫЙ КОМИТЕТ СССРОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ГОСУД АРСТ ПО ДЕЛАМ ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ%Яйла":,: Н ПАТЕНТУ арло Пас.07(088.8)Справочник по органи м, - М.; Химия, 1962,ЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХПИР ИМИДИНОВие касается производеских азотсодержащихких систем, в частностиазоло-(3,2-а)пирими(54) СПОСОБ ПО ТИАЗОЛО(3,2-а) (57) Изобретен ных полициклич гетероцикличес ти замещенных динов (ТП) фор в; с ж-с(о-с-в- С-Я-С=Ъ - С - В я -с н-со-с1 1 11 Я - С - Ь-С = С лоид, С -С -алкил,алкил СР 3-пиридилзамещенный в положекоксилом ипив положеамином или С,-С -алгалоид, С,-Сз-алкил,где К, - Н, гфенил, не- илнии 3 С-С-ании 4 галоидокилом, Кэ - Н(51) 4 С 07 0 513/04 // А 61 К 31/505 С,-С -алкокси, К - 2,3- или 4-пиридил, 2-пиридил, замещенный в положении 6 С,-С -алкилом, или фенил, 3 или 4-С,-С -алкоксифенил; А - двойная связь между М, - и-углероднымиатомами или СН-группа, образующаяциклопропановое кольцо с включениемМ- и-атомов углерода, которыеобладают биологической активностью имогут найти применение в медицине.Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые ТП. Их синтез ведут изальдегида формулы К - СН,= 0 и производного тиазоло(3,2-а)пиримидинаформулы . где К,-К указаны выше, К - СНз,СНР (С Н ) Х, Х хлор или бром,в среде органического растворителя в присутствии алкоголята щелочного металла с выделением ТП или обработкой диметилсульфоксонийметилиоди:дом, Испытания показывают, что ТП малотоксичны (ЬЭ 800 мг/кг) и проявляют более высокую противоязвенную и противовоспалительную активность, чем: известный 2,3-дигидро-(3-пиридил)тиазоло(3,2-а)пиримидин-он. 5 табл.,30 ГСЕ 21622 41 63.8 РСЕ 22215 РСЕ 21540 РСЕ 22005 30 51,3 27 63,1 40 33 63 40 РСЕ 22050 д 5 РСЕ 22019 25 57,8 РСЕ 22366 РСЕ 22517 50РСЕ 22306 РСЕ 22457 РСЕ 22460 РСЕ .22452 ГСЕ 21545 26 29 22 25 43 28 46 29 44 23 42 1358786мидин-оном (соединение К). Соединения испытывают согласно способуБовфилса на подавление ограниченныхязв и выявление их противоязвеннойактивности способом КРАК на опреде- РСЕ 22786 ление их противовоспалительной активности. Результаты приведены соответственно в табл. 4 и 5.ВНИИПИ Заказ 6012/59 Тираж 372 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 21 13587822451 - 2,3-диметил-транс- -(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-он.Принимая во внимание высокие терапевтические показатели предлагаемых 5 соединений, их можно без риска испольэовать в медицине, Так, например,. приблизительная величина остротоксической дозировки (Ь ) соединений 7-транс-(3-пиридил)-этенил 1-5 Н-тиа эоло(3,2-а)пиримидин-он и 2-хлор- -7-транс-(3-пиридил)-этенилН- -тиазоло(3,2"а)пиримицин-он, определенная в ходе проведения испытаний на мыпах при введении в виде одной 5 порции в постоянно возрастающей до" зировке с измерениями на седьмой день после введения в организм, составляла свьпде 800 мг/кг (для введейия через рот). Аналогичные токсико логические данные были получены и для других предлагаемых соединений.Полученные результаты показывают, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, малоток сичны, проявляют более высокую противоязвенную и противовоспалительную активность, чем известные соединения - 2,3-дигидро-(З-пирицил)-тиазоло(3,2-а)пиридимин-он. 30 Формула изобретения Способ получения замещенных тиазоло(3,2-а)пиримидинов общей формулы водород, галоид, С,-С -алкил,водород, С,-С -алкил, трифторметил, З-пиридил, фенил, 45 незамещенный илн замещенный в положении 3 (С-С)-алкокси или в положении 4 галоидом, амином или алкилом (С,-С ); 50 водород, галоид, С, -С -алкил, (С,-Сэ)-алкоксинезамещенный 2,3- или 4-пи 6 22ридил или 2-пиридил, замещенный в положении 6 (С,-С )- -алкилом, или фенил, замещенный в положении 3 (С-С)- -алкокси или в положении 4 (С,-С. )-алкилом,А - связь, обеспечивающая двойную связь между с(, иуглеродными ато-мами или -СН -группа, образующая циклопропановое кольцо, включающее М иатомы углерода, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что соединение общей формулы где К - К имеют указанные значения,К - СН; -СН Р(С Н ) Х,Х - хлор или бром,Ъвводят во взаимодействие с альдегидом формулы где К имеет указанные значения,процесс ведут в органическом растворителе в присутствии алкоголята щелочного металла и полученные нриэтом соединения выделяют или вводятво взаимодействие с диметилсульфок"сонийметилидидомПриоритет п о признакам:15. 07, 81 при К- водород, (С, -С )- -алкил, фенил, неэамещенный илизамещенный в положении 3 (С-С )- -алкокси группой или в положении4 галоидом или алксилом (С,-Сз),В. - водород, галоид, (С,-С )-алкил.20.01,82 при К - водород, (С, -С 3)-алкил-фенил,незамещенный илизамещенный вположении 4 галоидом илиИзобретение относится к способу получения замещенных тиазоло(3,2-а)- пиримидинов - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине,Цель изобретения - новые производные в ряду тиазоло(3,2-а)пиримидинов, малотоксичных и обладающих более высокой противоязвенной и про тивовоспалительной активностью.П р и м е р 1. Проводят взаимодействие 3,06 г 2-аминотиазола с 6,4 г этил-метил-ацетоацетата в 15,3 г полифосфорной кислоты (7, 1 г, 15 фосфорного ангидрида и 8,2 г 993-ной ортофосфорной кислоты) с одновременоным перемешиванием при 100 С в течение 2 ч, После охлаждения, разбавления смесью воды со льдом и нейт рализации отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его водой и/ перекристаллизовывают из изопропи-" лового эфира, в результате чего получают 5,04 г 6,7-диметилН-тиазоло (3,2-а)пиримидин-она с т.пл. 112 о113 С. Затем проводят реакцию последнего в присутствии 4.,55 г метоксида натрия с перемешиванием при температуре кипения с обратным холо дильником в течение 12 ч с 5,99 г 3-пиридинкарбоксальдегида в 130 мл метанола, После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. В результате 35 кристаллизации из метанола получают 3,2 г б-метил-транс-(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пирио мидии-она с т. пл. 192-194 С. Выход 38,97 40 В ходе проведения аналогичных экспериментов получают следующие соединения:6-метил-транс-(4-пиридил)- 45, б-этил-транс 2-(3-пиридил)-эте" нил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- -он с т.пл. 176-177 С;б-пропил-транс-(3-пиридил)--этенил 1-5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- -5-он с т. пл. 190-191 С,"б-хлор-транс-(З-.пиридил)-этенил 1 -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- -он, т. пл, 235-237 СП р и м е р 2. В 25 г полифосфорной кислоты при перемешивании и прио100 С в течение 8 ч проводят реакцию 5 г 2-аминотиазола с 10,8 г этил-хлорацетоацетата.После охлаждения, разбавления смесью воды со льдом и нейтрализации осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем при температуре кипения с обратным холодильником и при одновременном.перемешивании в течение 30 ч в 130 мл ацетонитрила проводят взаимодействие 8,8 г полученного 7-хлорметилН-тиазоло(3,2- -а)пиримидина-онас 12,8 г трифенилфосфина, После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром, в результате чего получают 20,6 г 5 Н-тиазоло(3,2-а)- пиримидин-он-ил-метилтрифенилфосфонийхлорида с т. пл. 295-299 С, который при перемешивании добавляют в 503-ную суспензию гидрида натрия (2,61 г) в 300 мл диметилсульфоксида и 200 мл дихлорэтана, и при комнатной температуре в течение 6 ч проводят реакцию с 7, 15 г 3-пиридинкарбоксальдегида. После выпаривания в вакууме дихлорэтана раствор разбавляют смесью воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, после чего в результате кристаллизации из изопропилового .спирта получают 6,2 г 7-транс-(3- -пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)- о пиримидин-она с т.пл. 206-207 С. Выход 48,6 Е;.В соответствии с изложенным в ходе проведения процесса с использованием подходящих альдегидов с аналогичным выходом получают следующие соединения:7-транс-(2-пиридил)-этенил - -5 Н-тиаэбло(3,2-а)пиримидин-он с т. пл. 231-232 С,(разложение), 20П р и м е р 3. В 40 г полифосфороной кислоты при, 110 С с одновременнымперемешиванием в течение 1 ч проводят взаимодействие 8 г 2-амина-хлортиазолигидрохлорида с 15,8 г4-хлорацетоацетата, После охлаждения,разбавления водой и нейтрализаЦии35%-нымраствором гидрата окиси натрия осадок отфильтровывают и промывают водой. В результате кристаллизации из изопропилового эфира получают 7,45 г 2-хлор-хлорметилН-тиазоло(3,2-а) пиримидин-она ст. пл. 123-125 С. Затем при перемешивании и выдержке при темпеРатуРе 35кипения с обратным холодильником втечение 10 ч проводят реакцию полученного продукта с 9,42 г трифенилфосфина в 100 мл ацетонитрила, Послеохлаждения осадок отфильтровывают и 40промывают ацетонитрилом с получением10 г 2-хлорН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он-ил-метилтрифенилфосфонийхлорида с т. пл. 300-310 С (с разложением), который суспендируют далее 45в 40 мл диметилсульфоксида и обрабатывают 2,48 г трет-бутоксида калия,растворенного в 40 мл диметилсульфоксида. операцию проводят при комнатнойтемпературе с перемешиванием в тече- ц)ние 10 мин, В раствор полученноготаким образом илида добавляют 2,45 гЗ-пиридинкарбоксальдегида, растворенного в 20 мл диметилсульфоксида, иреакционную смесь с перемешиваниемвыдерживают при комнатной температурев течение 15 мин. После разбавлениясмесью воды со льдом и нейтрализациипервичным кислым ортофосфатом натрия полученный осадок отфильтровывают икристаллизуют из смеси дихлорметанас изопропиловым спиртом, в результате чего получают 4,3 г 2-хлор-транс-(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с т.пл.189-190 1.". Выход 31,6%.В ходе проведения процесса аналогично изложенному получают с аналогичным выходом следующие соединения:З-метил-транс-.2-(З-пиридил)-этенил 1 -5 Н-тиазоло(3.2-а)пиримидин-он с т. пл. 191 в 1 С,2,3-диметил-транс-(3-пиридил)-этенилН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он с т. пл. 179-180 С,"3-трифторметил-транс-(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиоримидин-он с т, пл. 224-226 С,2-бром-транс-(3-пиридил)-этенилН-.тиазоло(3,2-а)пиримидин-он с т. пл. 211-213 С",П р и м е р 4В 250 мл ацетонитрила с перемешиванием при температурекипения с обратным холодильником втечение 24 ч проводят реакцию 7,8 г7-хлорметил-З-фенилН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с т.пл. 194-195 С,полученного в соответствии с примером 5, с 8 г трифенилфосфина. Послеохлаждения раствор концентрируют ввакууме до небольшого остаточногообъема, разбавляют изопропиловым эфиром и выпавший осадок отфильтровывают, в результате чего получают 11 г3-фенилН- тиазоло(3,2-а)пиримидин-онил 1-метилтрифенилфосфонийхлорида, который затем суспендируютв 50 мл диметилсульфоксида и приперемешивании в условиях комнатнойтемпературы обрабатывают 2,46 гтрет-бутоксидом натрия, растворенного в 50 мл диметилсульфоксида. Далеепри комнатной температуре в течение60 мин проводят реакцию раствораполученного таким образом илида с2.36 г 3-пиридинкарбоксальдегида споследующими разбавлением реакционнойсмеси смесью воды со льдом и нейтрализацией первичным кислым ортофосфатом натрия. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, В результате кристаллизации из смеси дихлорметана с метанолом получают2,8 г 3-фенил-транс-(3-пиридил)-этениЛ -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с т. пл. 270-272 С. Выход30,0 %.1358786 5В ходе проведения эксперимента ( аналогично изложенному получают с аналогичным выходом следующие соединения:г 3-(4-фторфенил)-7-транс-(3- -пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)- ф о пиримидин-он с т. пл. 241-243 С,3-(4-хлорфенил)-6-транс- -2(3- -пиридил)-этенилН-тиазоло(3,2-а)- о пиримидин-он с тпл. 282-283 С,3-(4-метилфенил)-7-транс-(3- -пиридил)-этенил 1-5 Н-.тиазоло(3 2-а)- пиримидин-он с т.пл. 254-255 С,3-(3-метоксифенил)-7-транс- -(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2 о-а)пиримидин-он с т.пл. 241-242 С;2-метил-фенил-транс-(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиО римидин-он с т. пл. 234-237 С,3-(4-аминофенил)-7-транс-(3- -пиридил)-этенилН-тиазоло(3,2-а)-о пиримидин-он с т. пл. 282-284 С (с разложением). П р и м е р 5. 5,30 г 7-хлорметил-З-(З-пиридил)-5 Н-тиазоло(3,2-а)- о пиримидин-она с т. пл. 280-290 С (с разложением).полученного в соответствии с примером 6, используют для проведения реакции в 500 мл аце- тонитрила при одновременных перемешивании и кипячении с обратным холодильником в течение 40 ч с 5 г трифенилфосфина. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме до небольшого остаточного объема, разбавляют изопропиловым эфиром и выпавший осадок отфильтровывают с получением 8 г 3-(3-пиридил)-5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он-ил -метилтрифенилфосфонийхлорида, который суспендируют в 100 мл диметилсульфоксида, после чего при перемешивании в условиях комнатной температуры сус-. пензию обрабатывают 1,66 г трет-бутоксида калия, растворенного в 50 мл диметилсульфоксида. Далее при комнатной температуре в течение 30 мин проводят реакцию раствора полученного таким образом илида.с 1,74 г З-пиридинкарбоксальдегида, после чего реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом и нейтрализуют добавлением первичного кислого ортофосфата натрия. 6Выпавший при этом осадок отфильтровывают и промывают водой. В результате кристаллизации из смеси дихлорметана с метанолом получают2,8 г 3-(3-пиридил)-7-транс-(3-пирйдил)-этенил 1 -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с т. пл. 270-272 С,Выход 447.П р и м е р 6. В 375 мл диметилацетамида, содержащего 7 1,5 г поли фосфорной кислоты (42,5 г фосфорного ангидрида + 29 г ортофосфорнойкислоты) в условиях перемешивания при100 С в течение 24 ч проводят реакцию 10 г 2-аминотиазола с 37,5 г 15 этил-ацетоксиацетоацетата. Послеохлаждения, разбавления водой инейтрализации добавлением вторичногокислого ортофосфата натрия выпавшийосадок экстрагируют этилацетатом.20,Органический раствор выпаривают ввакууме досуха и остаток чистят вколонке с двуокисью кремния с использованием хлороформа в качестве элюента.25 В результате кристаллизации изизопропилового эфира получают 8 гб-ацетокси-метилН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с т.пл. 118-119 С,который подвергают гидролизу путем 30 его обработки в 80 мл метанола соперемешиванием при 60 С в течение4 .ч 16 г бикарбоната натрия. Послеохлаждения раствора его упаривают в .вакууме до небольшого остаточногообъема, и этот остаток растворяют вэтилацетате с последующей повторнойэкстракционной обработкой воднымраствором гидрата окиси натрия. Вод-,ную фазу нейтрализуют добавлением щ 377.-ной соляной кислоты и выпавшийосадок экстрагируют хлороформом. Органический раствор упаривают в вакууме досуха. В результате кристаллизации из этилацетата получают 5,3 г6-окси-метилН-тиазоло(3,2-а)пиоримидин-она с т. пл. 225-227 С,который растворяют затем в 50 мл диметилформамида. Далее в присутствии8, 1 .г безводного карбоната калия в 50 условиях перемешивания при комнатнойтемпературе в течение 16 ч проводятреакцию раствора продукта с 8,3 гйодистого метила. Реакционную смесьразбавляют смесью воды со льдом и 55 подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом, после чего органический раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом. Выпавший осадок отфильтровывают и про7 13 мывают этилацетатом, в результате чего получают 4,7 г 6-метокси-метил- -5 Н-тиазоло (3, 2-а) пиримидин-он гидрохлорида с т, пл. 185-195 С (с разложением). Затем в присутствии 3,3 г метоксида натрия при перемешивании и кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч проводят реакцию с 5,4 г 3- пиридилкарбоксальдегида.После концентрирования в вакууме до небольшого остаточного объема и разбавления изопропиловым эфиром выпавший осадок отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром, а затем водой. В результате кристаллизации из 50 Х-ного этанола получают 3,2 г 6-метокси-транс- -(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-она с т. пл. 186 - 187 С (выход 11, 2 Х) и 6-метокси- -транс-(3-пиридил)-циклопропил- -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он, т. пл. 92-95 С.В ходе проведения процесса аналогично изложенному с аналогичным выходом получают 6-метокси-транс- -(З-пиридил)-этенилН-тиазоло(3,2 о -а)-пиримидин-он, т. пл. 163-165 С. П р и м е р 7. В 400 мл диметилацетамида,содержащего 71 г полифосфорной кислоты (29 г ортофосфорной кислоты)+42 г фосфорного ангидрида) в условияхонепрерывного перемешивания при 100 С втечение 6 ч проводят реакцию 10 г 2-амино-хлортиазолгидрохлорида с 22 г этил-ацетоксиацетоацетата. Послеохлаждения, разбавления смесью воды со льдом и нейтрализации добавлением 37 Х-ного раствора гидрата окиси натрия выпавший осадок экстрагируют этилацетатом и органический слой упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток подвергают гидролизу путем его обработки в 100 мл диоксана при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч 50 мл 35 -ной соляной кислотой. После охлаждения реакционную смесь разбавляют смесью .воды со льдом и нейтрализуют добавлением 37 -ного раствора гидрата окиси натрия, а выпавший осадок экстрагируют этилацетатом. Органический раствор упаривают в вакууме досуха, а полученный остаток кристаллизуют из метанола с получением 5,85 г 2- -хлор-окси-метилН-тиазоло(3 2 ф о -а)пйримидин-она с т. пл. 214-217 С, который растворяют в 100 мл диметилЗатем при комнатной температуре,в течение 1 ч проводят реакцию раст вора полученного таким образом илида с 0,94 г 3-пиридинкарбоксальдегида. Реакционную смесь разбавляютсмесью воды со льдом, нейтрализуютдобавлением первичного кислого ор тофосфата натрия и выпавший осадокотфильтровывают. В результате кристаллизации из этанола получают 0,96 г2-хлор-метокси-транс-(3-пири:дил)-этенил 1-5 Н-тиазоло(3,2-а)пирими 587868формамида, и в присутствии 15 гкарбоната калия при перемешивании иопри 60 С в течение 3 ч проводят реакцию раствора продукта с 15,4 г йодистого метила. После охлаждения реакционную смесь разбавляют смесью воды со льДом и нейтрализуют добавлением первичного кислого ортофосфатанатрия. Выпавший осадок отфильтровы вают и водную фазу экстрагируютэтилацетатом с полным вьщелением продукта, В общей сложности получают5, 1 г 2-хлор-метокси-метилН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с 15 т, пл. 138-141 С, а затем в 150 млбензола при температуре кипения собратным холодильником в течение40 ч проводят реакцию продукта с17 г И-бромсукцинимида, который до бавляют отдельными порциями. Послеохлаждения реакционной смеси егооразбавляют этилацетатом и обрабатывают водным раствором бикарбонатанатрия, а затем водой. Выделенный ор ганический раствор выпаривают в ва, кууме досуха и остаток кристаллизуютиз этилацетата с получением 2,8 г 7-бромметил-хлор-метоксиН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-б-она с т. пл. 30 160-162 С, после чего в 50 мл ацетонитрила при температуре кипения собратным холодильником в течение 3 чпроводят реакцию полученного продукта с 2,6 г трифенилфосфином, Послеохлаждения и упаривания в вакуумерастворителя остаток чистят с иснользованием этилацетата, в результатечего получают 3,8 г2-хлор-метоксиН-тиазоло(3.2-а)пиримидин-он -7-ил 1-метилтрифенилфосфонийбромида, который суспендируют в 45 млдиметилсульфоксида, и при комнатнойтемпературе с перемешиванием в течение 10 мин обрабатывают 0,75 г 45 трет-бутоксида калия, растворенногов 20 мл диметилсульфоксида.9 135дин-она с т, пл. 205-207 С. Выход 5,4 Е.В ходе проведения процесса аналогично изложенному получают 6-метокси-транс-(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он,т. пл. 186-187 С.П р и м е р 8, В 150 мл дихлорэтана с перемешиванием в условияхкомнатной температуры в течение 4 чпроводят реакцию 6,07 г 2-хлор-хлорметилН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она, полученного в соответствии с примером 5, с 3,8 г хлористогосульфурила, Реакционную смесь далееобрабатывают 57.-ным водным растворомбикарбоната натрия, после чего органическую фазу отделяют и упариваютв вакууме досуха. В результате кристаллизации из метанола получают5,6 г 2,б-дихлор-хлорметилН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с т,пл.о117-119 С (с разложением), Затем в115 мл ацетонитрила при температурекипения в течение 20 ч проводят реакцию полученного продукта с 5,95 гтрифенилфосфина. Раствор упариваютв вакууме досуха и остаток чистятизопропиловым эфиром, в результатечего получают 10,4 г 2,6-дихлорН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он-ил-метилтрифенилфосфонийхлорида, который суспендируют в 50 мл диметилсульфоксида и при комнатной температуреобрабатывают 2,41 г трет-бутоксидакалия, растворенного в 45 мл диметилсульфоксида.Затем при комнатной температурев течение 20 ч проводят реакцию полученного таким образом илидас 2,36 г3-пиридинкарбоксальдегида. Реакционную смесь разбавляют смесью водысо льдом, нейтрализуют первичным кислым ортофосфатом натрия и выпавшийосадок отфильтровывают. В результатекристаллизации из метанола получают3,45 г 2, б-дихлор-транс-(3-пиридил)-этенилН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с т. пл. 242-243 С.Выход 41,2 Е.В ходе проведения процесса аналогично изложенному получают о аналогичным выходом следующие соединения:б-хлор-.З-метил-транс-(3-пйридил)-этенил 1-5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-, он с т. пл. 219-220 С,б-хлор,3-диметил-транс-(З-пиридил)-этенилН-тиазоло(3,28786 10-а)пиримидин-он с т. пл. 274 -35 275 С.П р и м е р 9. В условиях перемешивания нри комнатной температурев течение 1 ч проводят реакцию 4 г7-метилН-тиазоло(3,2-а)пиримидино40 -5-она с т. пл. 127-129 С, полученного в соответствии с примером 1 сиспользованием этилацетоацетата,растворенного в 100 мл бензола, с 4,7 гН-бромсукцинимида. Выпавший осадок45 растворяют добавлением хлороформа ираствор промывают водой, упаривают.в вакууме досуха и кристаллизуют полученный остаток из метанола, в результате чего получают 5, 1 г 6-бром 50 -7-метилН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-.5-она с т. пл. 233-234 С. Затем в190 мл метанола в присутствии 2,2 гметоксида натрия в условиях перемешивания при температуре кипения с55 обратным холодильником в течение 2 чпроводят реакцию полученного продукта с 3,4 ч 3-пиридинкарбоксальдегида. После охлаждения выпавший1358786 Проведены биологические испытания соединений, полученных предлагаемым способом.Предлагаемые соединения представляют собой агенты, активно воздействующие на желудочно-.кишечный тракт, в частности они обладают противоязвенным и желудочно-антисекреторным деиствием, кроме того, такие соединения могут быть использованы для ослабления нежелательных побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте, которые являются следствием систематического употребления противовоспалительных простагландиновых ингибиторов синтетазы, вследствие чего они могут быть использованы с этой целью в сочетании с ними. Противоязвенное действие предлагаемых соединений демонстрируется, например, тем фактом, что они проявляют активность в ходе проведения испытаний по подавлению органических язв у крыс в соответствии с методикой Бонфилса и др. В ходе проведения эксперимента были использованы шесть самцов крыс Спрегью-Доули (весом по 100-120 г), обездвиженных в течение 24 ч. Для лишения животных подвиж - ности были использованы квадратные сетки из толстой гибко проволоки, причем по истечении 4 ч после обеэ 35 11осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. В результате перекристаллизации из дихлорметана получают 5,18 г 6-бром- -7-транс-(3-пиридил)-этенил 1-5 Н- -тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с т. пл. 208-209 С. Выход 64,3%.П р и м е р 10. В 50 мл диметилформамида в условиях перемешивания при комнатной темпераутре в течение 10 1 ч проводят реакцию 10,4 г триметилсульфоксониййодида с 507-ным гидридом натрия (2,25 г), а затем в реакционную смесь добавляют раствор 6 г 7-транс-(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она в 50 мл диметилформамида. В условиях перемешивания при комнатной температуре эту смесь ос тавляют в спокойном состоянии для т протекания реакции в течение 20 ч, после чего ее разбавляют смесью воды со льдом, нейтрализуют добавлением первичного кислого фосфата натрия и подвергают экстракционной обработке хлороформом. После выпаривания в вакууме сырой остаток чистят в колон-.: ке с двуокисью кремния с использованием этилацетата в качестве элюента. 30 В -.результате кристаллизации из этилацетата получают 2,35 г 7-транс- -(3-пириднл)-циклопропил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она с т, пл, 115-117 С. Выход 37,3 Х. В ходе проведения процесса аналогично изложенному получают .следующие соединения с аналогичным .выходом: 406-метил-транс-(3-пиридил)- -циклопропил 1-5 Н-тиазоло(3,2-а)пири" мидии-он с т. пл. 151-152 С,о6-метил-транс-(4-метилфенил)- -циклопропилН-тиазоло(3,2-а)пири мидии-он с т. пл. 150-155 С,2,3,6-триметил-транс-(3-пиридил)-циклопропилН-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-он с т. пл. 120 Со (плавится с разложением) ф 506-хлор-транс-(3-пиридил)-циклопропил 1-5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин". -5-он с т. пл. 159-161 С,6-хлор-фенил-транс-(3-пиридил) -циклопропил,-5 Н-тиазоло(3,2- 5 у -а)пиримидин-он с т. пл. 136-138 С,2-хлор-б-.метокси-транс-(3-пиридил)-циклопропилН-тиазоло.(3,2- -а)пиримидин-он с т. пл. 92-95 С. 12П р и м е р 11, 2,3 г 6-метокси- -7-транс-(3-пиридил)-этенил 1-5 Н- -тиазоло(3,2-а)пиримидин-она растворяют в этилацетате и раствор обрабатывают стехиометрическим количест-, вом водного раствора хлористого водорода в среде диэтилового эфира. Выпавший осадок собирают, отфильтровывают и промывают этилацетатом с получением 2. 1 г 6-метокси-транс - 2-(3-пиридил)-этенил 1-5 Н-тиазоло- (3,2-а)пиримидин-он-гидрохлорида с т. пл, 205-210 С (с разложением), Выход 80,7 Е.П р и м е р 12. 2,4 г 6-метил- "транс-(3-пиридил)-циклопропил - -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он растворяют в этилацетате и обрабатывают стехиометрическим количеством газообразного НС 1 в диэтиловом эфире, осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, получают 2, 15 г хлоргидрата 6-метил-транс-(3- -пиридил)-циклопропил 1-5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-она, т. пл.190 С (с разложением), выход 79,67,8786 14В табл. 1 приведены приблизительные величины ЕП (эффективной до-,зы) противоязвенной активности, достигнутой в ходе проведения описанного испытания на крысах после введения в их организм двух предлагаемых соединений,Таблица 1 Соединение 7-транс- (2-(3-Пирилил)-этенил 1 -5 Н-тиаэалл(3,2-а)пиримидин-он 2-Хлор-транс-(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он 10 си натрия до рН 7,0 с помощью электроматического рН-метра. Одно изпредпочтительных предлагаемых соеди-.нений, которое обладает желудочнымантисекреторным действием, представаляет собой, например, 6-метокси. -транс-(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он, величина Е 0 которого составила30 мг/кг, как это определили в ходепроведения описанных испытаний накрысах после введения в организм че рез двенадцатиперстную кишку.Предлагаемые соединения обладаюттакже противовоспалительным действием, так как они проявляют активностьпосле введения в организм через рот 45 "при подавлении образования отека на задней лапе крыс в ответ на подподошвенную инъекцию каррагенина в соответ.ствии с методикой К.А. Уинтера и др.и обратной пассивной реакции Артуса(ОПРА) на лапах крыс, которая вызы.вается взаимодействием антигена с антителом, в результате чего происходит образование осаждающего иммунного комплекса с последующими фикса,рцией комплемента и накоплением полиморфонуклеарных лейкоцитов в фокальной точке. Предлагаемые соединенияобладают также анальгетической активностью. Аяальгетическую активность 13 , 135 движиванйя крысыбыли умерщвлены, у них удалили желудки и подсчитали с Чомощью препаровальной лупы число повреждений. Испытываемые соединения эввели в организм животных через рот п.о, за 1 ч до абездвиживания. Предлагаемые соединения обладают также желудочной антисекреторной активностью, о чем свидетельствует, например, тот факт, что они проявляли активность после введения в организм через двенадцатиперстную кишку, подавляя секрецию желудочного сока у крыс в ходе проведения испытания по методике Х. Шея и др, Антисекреторную активность в желудке крыс оценивали с использованием пилорусно-лигатурной техники, В каждой группе подопытных животных использовали по шести самцов крыс Спрегью-Доули (весом по 110-130 г). За 24 ч до начала испытаний крыс лишили пищи, однако воду продолжали давать. В.день операции под легкой эфирной анестезией перевязали пилорус. Каждое испытываемое соединение вводили внутрь двенадцатиперстной кишки (в.д.) во время перевязки.эПо истечении 4 ч после перевязки крыс умертвили, выделенный в желудке сок собрали и подвергли центрифугированию со скоростью вращения 3500 об/мин в течение 10 мин, после чего определению подвергали весь объем жидкости без осадка. Количест" во свободной соляной кислоты в же,лудочном соке определяли : титрованием 0,01 н. раствором гидрата окиПротивоязвенная активность при введении через рот ЕВ , мг/кг,16 1358786 15 Таблица 2 Соединение Противовоспалительноедействие на отек, вызванный введением каррагенина, ЕП , мг/кг 7-,транс-(З-Пиридил)-этенилН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он 4-Хлор-транс-(3-пиридил)-этенил-йН-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он 16 6-Метокси-транс-(3-пиридил)-этенил 1-5 Н-тиазоло(3,2 а)пиримидин-он Таблица 3 Противовоспалительноедействие по реакцииОПРА ЕР , мг/кг,Соединение 6-Метил-транс-.(3-пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он. 22 2-Хлор-транс-(3-пиридил)этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-он 25 бб,УДля сравнительных целей предлагаемые соединения испытывают вместес известным соединением - 2,3-дигидро-(3-пиридил)тиазолос(3,2-а)пириопределяли, например, с помощью фенилхинона, вызывающего болевые корчиу .мышей в соответствии с методикойЗигмунда. Таким образом, предлагаемые соединения могут быть использованы в терапии для лечения болезненных и воспалительных процессов, например ревматоидных артритов и остеоартрозов,Что касается анальгетического действия, то для одного из предпочтительных предлагаемых соединений, например для 2-хлор-транс-(3- -пиридил)-этенил -5 Н-тиазоло(3,2-а)- пиримидин-она, приблизительная величина ЕР составляла 25 мг/кг, как это определили в ходе проведения испытаний с болевыми корчами вызыВ табл. 2 и 3 указаны приблизительные величины ЕРполученные при определении противовоспалительного действия в ходе проведения указанных испытаний на крысах, в организм которых через рот вводили некоторые предлагаемые соедине ния. ваемыми у крыс посредством фенилхинона, после введения в организм кивотных испытываемого соединения ерез рот,