Способ получения замещенных пиридо(1, 2 )пиримидинов или их солей

)алкил ил К 2, пир где К-К водород, ксил, тр амино, С группа, или их с с я тем друг от друга метил, гидро- (низший алкил)- или аллилоксизавис фтор, хлор, фторметил,д -С -алкокси чающий ие общей фо л олен,чтоеди АМЕЩЕННЫХ В.ИЛИ ИХ де А и КгК - вод7подвергаютгидом общей ные значензший алкил ию с альде еют ука ород илизаимодейс 7) Способ получридо(1,2-а)пирилы я эамещенныхинов общей формулы Ой,оо где Кэ имеет ука в растворителе в нования и вьщеля в виде соли, ко е значения, утствии ослевой продукт в случае необкислоту или К=С ют глеторуюодят ожеодимости перевтерифицируют. ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ САНИЕ ИЗОБРЕТЕН(7.1) Фармиталия Карло Эрба С,п.А (1 Т)(72) Джанфедерико Дориа, Чириако Ромео, Пьеро Сберзе, Марчеллино Тиболья и Мария Луиза Корно (1 Т) (53) 547.859.3,07 (088,8)(56) Джоуль Дж., Смит Г, Основы химии гетероциклических соединений. М.: Мир, 1975, с.54.А 1 оипуап К,Е.С. 1 пЬЬдгдоп ой ехрегдшепга 1 азг)цпа Ьу а печ сошроипй - о 11 зодгцв сговоц 1 усаГе "1 пга 1", Асга А 11 еге 1967, ч.22, р. 487.(5е де А - двойная связь междуродными атомами в п нии 6 и 7 или групп-7-карбоновой кислоты, т.пл. 175180 С (разл.).2- Транс2-(2-Тиенил)-этенил-З-метил-б,7-метилен-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты,т.пл.208-211 С(разл.),Антиаллергическое действие соединений 1 определяли путем ингич 1бирования пассивной кожной анафилаксии с использованием гомоцито 35тропных антител, образуемых в организме крыс. Соединение вводиличерез рот за 15 мин до ввода антигена. Для каждой дозы испольэовали не менее 6 крыс. Сравнениепроводили с динатрийхромгликатом,В таблице представлены показатели активности при испытании пассивной кожной анфилакии соединений.Показатели активности выраженыв величинах К , определяемых как45эфдоза активного соединения, способная снизить наполовину активностьсыворотки, используемой для аллергического действия:В5 ОКв 1 Ифгде В - доза соединения, являющегося антагонистом, мг/кг;ЭК - коэффициент дозы:антилогарифм расстояния между логарифмическими Функциями эффекта дозы сыворотки с антагонистом и без антагонистов.Соединение Антиаллергическое действие Кв,мг/кг, через рот 12,34 1 б 1115 1,48 1 г 2,02 1 в 2,16 0,61 1 е Динатрийхромогликат 200 В данном случае принят показатель ,вФК поскольку эта величина не зависит ни от дозы лекарства, ни от концентрации антитела, используемой для аллергического действия.Чем ниже значение Кв, тем сильнее противоаллергическое действие.Представлены данные испытаний для следующих соединений.2-транс в (Фенилэтенил)-3-пропил- -4-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновая кислота (1 а).2- транс-(2-Фенилэтенил)-3-этил,7 - метилен-оксоН - пиридо(1,2-а) пиримидин-карбоновая кислота (1 б).2-транс 2-(2-Метилфенил)-этенил 1-3-пропил-оксоН-пиридо- (12-а)пиримидин-карбоновая кислота (1 в)2-транс-(Метоксифенил)-этенил -З-пропил-оксоН-пиридо(1,2-а) пиримидин-карбоновая кислота (1 г),2- транс-(Фенилэтилен)-3-пропил- -6,7-метилен-оксоН-пиридо- (1,2-а)пиримидин-карбоновая кислота (1 д).2-транс - 2-(3-Метоксифенил) - этенил 1-3-этил,7-метилен-оксо- -4 Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- кар - боновая кислота (1 е).2-транс - 12-(2,3-Диметоксифенил) - -этенил-З-пропил-б,7-метилен- -оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидино- -7-карбоновая кислота (1 ж).Заказ 1007/62 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Госуцарственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Соединенияобладают низкойтоксичностью. Так ЛДд 2- транс -(2 - Аенилэтенил - 3 - пропил - 4 -оксо - 4 Н - пиридо1,2 - а) пиримидии - 7 - карбоновой кислотыпревышает 800 мг / кг , Аналогичные показатели токсичности уостальных соединений 1 .Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно замещенных пиридо (1,2-а)пиримидинов общей формулы йоосси=сн-ц, где А - двойная связь между углерод- ными атомами в положении 6 и 7 или группа -СН К - водород низший алкил илиУдиэтиламиноэтил; К - водород, С-С алкил илипропенил; К 1 - фурил, тиенил, пиридилили группа.15 1Ц где К -К - независимо друг от друга 4 б водород, фтор, хлор, метил, гидроксил, трифторметил, ди(низший алкил)амино, С -С - алкоксил или аллилокси 3группа, или их солей, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.эЦелью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. Метил-аминоникотинат (4 г) химически взаимодействует с этил-пропилацетоацетатом (17,3 г) в присутствии п-толуолсульфокислоты (0,16 г) при одновременном перемешивании при 150 С в течениеО 42 ч. После охлаждения и разбавления реакционной смеси гексаном образующийся осадок фильтруют и выкристаллизовывают из метанола, в результате чего получается 2,9 г метилового сложного эфира 2-метил-пропил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты с т,пл, 98- 99 С, который химически взаимодействует с бензальдегидом (7 г) в метаноле (100 мл) в присутствии метилата натрия (1,78 г), при одновременном перемешивании при температуре флегмообразования в течение 144 ч, После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме и разбавляют этиловым эфиром, образующийся осадок фильтруют, промывают простым 17259 2эфиром и затем растворяют в воде.На этой стадии продуктом являетсянатриевая соль 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-пропил-оксоН-пиридоо(1 2-а)пиримидин-карбоновая кислота, т.пл. 300 С. После подкисления уксусной кислотой образующийсяосадок фильтруют и промывают водойдо нейтрального состояния, послекристаллизации метанолом получается 1,1 г 2-транс-(2-фенилэтенил)- -З-пропил-оксоН-пиридо-(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты,т,пл. 250-252 С.оОсуществляя процесс аналогичнымобразом и используя в качестве исходных химических реагентов соответствующие замещенные бензальдегиды, получают следующие соединения.202- Тра нс - 2- (2-Метилфенил) -этенил -3-пропил-оксоН-пиридо(1,2-а)-пиримидин-карбоновую кислоту, т.пл. 258-259 С,2- ТРанс-(3-Метилфенил) -этенил-З-пропил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту, т,пл. 232-235 С.2- транс 2-(4-Метилфенил) -этенил -.кислоту, т,пл. 226-228 С,2-транс (2,4,5-Триметоксифенил) -этенил 1-3-пропил-оксоН-пиридо(1,-а)пиримидин-карбоновую кислоту, т,пл. 277-279 С.П р и м е р 2. Осуществляя процесс по примеру 1 и используя в качестве исходных реагентов соответствующие 3-замещенные сложные метиловые эфиры 2-метил-оксоН-пиридо-(1,2-а)пиримидин-карбоновойкислоты и бензальдегид, получаютследующие соединения.2-транс -(2-Фенилэтенил)-4-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту, т,пл, 293-295 С.2-транс -(2-Фенилэтенил)"3-этил-оксопиридо(1 2-а)пиримидин-карВобоновую кислоту, т.пл. 265-267 С.2-транс -(2-Фенилэтенил)-3-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту т.оФпл. 312-314 С. 7259 42-транс - (2-Фенилэтенил) -3-бутил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту, т,пл, 242243 С.5 2-трлн с - (2-Фенилэтенил)-3-транс --пропен-ил-оксоН-пиридо-(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту т.пл. (плавление с разломожением) 220 С.1 О П р и м е р 3. Осуществляя процесс по примерам 1 и 2, получаютследующие соединения,2-транс в 2 в (2 - Тиенил) -этенил --3 - пропио-оксоН-пиридо(1,2-а) -15 -пиримидин-карбоновую кислоту,т.пл, 215-217 С.2- тцанс -1 2-(2-Пиридил)-этенил-З-пропил-оксоН-пиридо(1,2-а)- -пиримидин-карбоновую кислоту,т.пл, (плавление а разложением)280-290 оС.П р и м е р 4. Осуществляя про,цесс по примерам 1-3, используя вкачестве исходных реагентов 2-этил 25 ацетоацетат и этил-бутилацетоацетат, получают следующие соединения.2-транс - 2-(2-Метилфенил)-этенил -З-этил-оксоН-пиридо(1,2-а)30 пиримидин 7 карбоновую кислоту,т,пл, 81-282 сС,2-транс-(2-Метилфенил)-этенил 1-3-бутил-оксоН-пиридо(1,2-а)- пиримидин-карбоновую кислоту,т.пл, 231 в 2 С.352-транс -2-(3-Метилфенил)-этенил-З-этил-оксоН-пиридо(1,2-а)- пиримидин-карбоновую кислоту т.оФпл. 280-281 С.2-транс -2-(4-Метилфенил)-эте 40нил-З-этил-оксоН-пиридо(1,2-а)- пиримидин-карбоновую кислоту,т.пл. 291-292 С.2-т ран с - 2- (3-Метоксифенил) -этенил-этил-оксоН-пиридо 45.2-тРаанс - 2-(2,5-Диметоксифенил)-этенил-этил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту, т.пл. 274-276 С.2-тРанс -12-(2-Метоксив этоксифенил)-этенил-этил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту, т.пл. 245-247 С.2-транс в 2 в (2 - Метокси-этоксифенил)-этенил-З-бутил-,оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновуюкислоту, т,пл. 213-215 С.П р и м е р 5. 6-Аминоникотиновая кислота (1,5 г) химически взаимодействует с этил-метилацетоацетатом (3,3 г) в присутствии полифосфорной кислоты (15 г, получена из7,2 г и 7,8 г 993-ной НЗРО) при одновременном перемешиванйи при 100 Сов течение 8 ч. После охлажденияреакционную смесь разбавляют в смеси лед-вода, образуемый осадок фильтруют и тщательно промывают водой донейтрального состояния, в результате чего получают 2,3-диметил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту, т.пл, (плавлениес разложением) ) 280 С (1,8 г), которая химически взаимодействует сбензальдегидом (3,5 г) в метаноле(100 мл) в присутствии метилата натрия (2:23 г) при перемешивании притемпературе флегмообразования втечение 96 ч. После охлаждения. осадок фильтруют, промывают изопропиловым эфиром и растворяют в воде.На этой стадии получают натриевуюсоль 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-метил-оксоН-пиридо (1, 2 - а) пиримидин-карбоновой кислоты, т.пл.ЗООС, после подкисления ук всусной кислотой образовывался осадок который фильтруют и выкристаллизовывают из диоксана, в результате чего получают 1,2 г 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-метил-оксоН-пи 1 О ридо(1,2-а)пиримидин-карбоновойкислоты, т.пл. 312-313 С.П р и м е р 6. Осуществляя процесс по примерам 1,3 и 5, используя в качестве исходных реагентов15этилацетоацетат и этил-метилацетоацетат, получают следующие соединения2-транс - 2-(2-Метилфенил) в этенил 1 - 4-оксоН-пиридо(1,2-а)пирими 20 дин-карбоновую кислоту, т,пл. 267-269 С.2-транс -2-(3-Метилфенил)-этенил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту, т.пл. 272274 С.2-транс -2- (4-Метилфенил) - этенил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту т.оэпл. 313-315 С.302-трацс -Г 2-(2-Метоксифенил)-этенил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту, т.пл. 263-265 С.2-транс -Г 2-(3-Метоксифенил)-этенил -4-оксоН-пиридо(1,2-а)пирими 35дин-карбоновую кислоту, т,пл.254260 С.2-транс -1 2-(4-Метоксифенил)-этенил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту,т.пл, 300304 С.2- тРанс - 2"(3-Хлорфенил)-этенил -2- тра н с - 2- (2-Тие нил) -этенил 1-3-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту,т.пл, 280 С,2-транс в (2-(2-Фурил)-этенил-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту,т.пл. 302-303 С.П р и м е р 7, 2-транс -2-(2-Метилфенил)-этенил-пропил-оксоН-пиридо(1,2-апиримидинкарбоновая кислота (1,2 г) химическивзаимодействует с хлористым тионилом (0,6 мл) в диоксане (12 мл)при температуре флегмообразованияв течение 1 ч, после чего смесьвыпаривают досуха в вакууме, Остаточный продукт выпаривания химически взаимодействует с избыточным количеством метанола при 50 С в течение 30 мин, после чего растворвыпаривают в вакууме, и остаточныйпродукт выпаривания разбавляютсмесью лед-вода. После Фильтрацииосадка получается 1,2 г метиловогоэфира 2-транс - 2-(2 - метилфенил) -(0,65 г) в диметилформамиде (7 мл)при одновременном перемешивании прикомнатной температуре в течение4 ч. После разбавления смесью ледвода образующийся осадок фильтруюти выкристаллизовывают иэ ацетона, в результате чего получается 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 5 О 55 0,5 г метилового эфира 2-транс-(2-Фенилэтенил)-З-метил,7-метилен-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты т.пл. 164165 С,Осуществляя процесс аналогичнымобразом, получают следующие соединения.Метиловый эфир 2- транс -2-(2-фенилэтенил)-З-этил,7-метилен-оксо-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты, т.пл, 1941950 С,Метиловый эфир 2-транс в (2-Фенилэтенил)-З-бутил-б,7-метилен-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин 7-карбоновой кислоты,т.пл . 112113 С.Метиловый эфир 2-тсанс - 2-(2-метилфенил)-этенил-пропил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты, т,пл. 190-193 С,Метиловый эфир 2-транс - 2-(2-метокси-этоксифенил)-этенил 1-З-пропил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты,тпл. 164-166 сС,Метиловый эфир 2-транс-(2-фенилэтенил)-2-метил-оксоН-пиридо(1 2-а)пиримидин-карбоновойУокислоты, т.пл. 220-221 С,Метиловый эфир 2-транс (2,5-диметоксифенил -этенил 1-3-пропил,7-метилен-ч-оксоН-пиридо(1 2-а)пиримидин-карбоновой кисУОлоты т.пл. 117-120 С.Метиловый эфир 2-транс - 12-(3-метоксифенил)-этенил 1 -З-этил,7-метилен-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты т.оУпл. 143-146 С.П р и м е р 9. Используя процедуры, описанные в примерах 7 и 8,и применяя в качестве реагентаэтанол или этилиодид, получаютследующие соединения,Метиловый эфир 2.-транс-(2-фенилэтенил)-3-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты, т.пл. 194-195 С.Этиловый эфир 2-транс-(2 диметоксифенил)-этенил -3-этил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты, т,пл, 181183 С.Этиловый эфир 2-транс-(3-метоксифенил)-этенил 1-3-6,7-метилен-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин 1217259 12-7-карбоновой кислоты, т.пл. 123- 125 С.П р и м г р 10, 2-транс-(2,3- -Диметоксифенил)-этенил-этил- -оксоН - пиридо(1,2-а)пиримидин - -7-карбоновую кислоту (1,2 г) вводят в реакцию с тионилхлоридом (0,6 мл) в диоксане (20 мл) при температуре флегмообразования в течение 3 ч, после чего смесь выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в диоксане (60 мл) и вводят в реакцию с (2-дизтиламино) - этанолом (1,2 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. После разведения водой осадок отфильтровывают, растворяют в ацетоне (100 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством раствора НС 1 в эфире, осадок фильтруют, промывают этиловым эфиром и растворяют в воде,При подщелачивании К СО 7, фильтровании и кристаллизации из ацетона получают 0,6 г 2-(диэтиламино) этилового эфира 2- транс-(2,3- -диметоксифенил)-этенил 1-3-этил- -4-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты, т.пл. 148 о150 С. Следуя аналогичной процедуре, получают следующие соединения.2-(Диэтиламино)этиловый эфир 2-транс-(2,3-диметоксифенил)- -этенил -З-этил,7-метилен-оксо- -4 Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты в виде масла.П р и м е р 11. 2-транс -12-(2- -Метил-фенил)-этенил 1-3-пропил- -оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин- -карбоновую кислоту (5 г) вводят в реакцию с МаНСОз (1,25 г) в воде (15 мл) при 80 оС до завершения растворенияПри охлаждении до 5 Со получают осадок, который отфильтровывают и промывают ледяной водой. Получают натриевую соль 2-транс в 12- -(2-метилфенил)-этенил-пропил- -4-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты (3,9 г), т.пл.300 С.С помощью аналогичной процедуры получают следующие соединения: натриевую соль 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-метил-оксоН-пиридо- -(1,2-а)пиримидин-карбоновой кисолоты, т,пл.300 С, натриевую соль 2-транс-(3-метоксифенил)-этенил-З-этил,7-метилен-оксоН 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоно -овой кислоты, т.пл.300 С (с разложением) .П р и м е р 12. Иодид триметилсульфоксония (3,39 г) вводят вреакцию с 503-ньм раствором гидрида натрия (0,74 г) в диметилформамиде (70 мл) при перемешивании прикомнатной, температуре в течение60 мин, а затем добавляют растворметилового эфира 2,3-диметил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты,т.пл. 1300132 С, (3 г) в диметилформамиде(30 мл) .Смесь выдерживают при комнатнойтемпературе при перемешивании втечение 1 ч, затем ее разводят ледяной водой и экстрагируют этилацетатом.После выпаривания досуха остатоккристаллизуют из изопропиловогоэфира с получением 1,8 г метиловогоэфира 2,3-диметил,7-метилен-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-кабоновой кислоты с т.пл. 114-116 С,который реагирует с 3-хлорбензальдегидом (2,05 г) в метаноле (70 мл)в присутствии метоксида натрия(1 1 г) при одновременном перемеУошивании при 60 С в течение 24 ч.После охлаждения реакционную смесьразбавляют смесью лед-вода, подкисляют ИаНРО и экстрагируют этилацетатом, после выпаривания в вакууме растворителя остаточный продукт выпаривания очищают, пропускаячерез колонку, наполненную ЯО,используя смесь бензол - этилацетат - уксусная кислота (в соотношении 40:10:0,5) в качестве элюента. После очистки изопропиловымэфиром получалось 0,32 г 2-Транс -