440833

(и) 44083 Л Союэ Советских оциалистически ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ(33) ШвейцарияОпубликовано 25,08,74 сударственныи комитет вета Министров СССРБюллетеньо делам иэобретени и открытийата опубликования описания 21,02,7 72) Авторы изобрете ностранц анс Бикке Швейцария Вильгельм Куми(Австрия) Иностранная фирм Циба - Гейги, АГ(71) Заявитель ОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АМИНОЗАМ ПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИНА ЕННЫХ(54) Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Основанный на известной реакции аминирования предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими фармакологическими свойствами, чем известные соединения подобного действия.Описывается способ получения 3-аминозамещенных производных рифамицина, где 3- ам иногруппа имеет алифатический характер и дизамещена двухвалентным углеводородным остатком, причем образованное таким образом азациклоалифатическое кольцо имеет минимум 3 циклических атома углерода и только тетрагональные а-углеродные атомы и, если имеется меньше восьми циклических атомов углерода, исходя из минимум одного а-положения, имеет дальнейшую углерод - углеродную цепь, или их солей или четвертичных соединений аммония. Этот способ заключается в том, что рифамицин-Б или 25- дезацетилрифамицинили их гидрированные в алифатической лобочной ансацепи производные подвергают, реакции обмена с соответствующим производным амина. Полученные 3-аминозамещенные производные рифамицина-Я или рифамицина-ЯЧ выделяют в форме хинонов или гидрохинонов, в свободном состоянии или в виде соли.Остаток углеводорода, замещающий аминогруппу в положении 3-рифамицин- или 25-дезацетил-рифамицин-части и образующий вместе с атомом аминоазота аза-циклоалифатическое кольцо, может быть замешенной или незамещенной алкиленовой группой с неразвето вленной или разветвленной углеродной цепьюи по меньшей мере с 3 циклическими атомами углерода, которая может быть замещена дальнейшими алифатическими, циклоалифатическими, ароматическими или аралифатически ми углеводородными остатками.Алифатическими заместителями являются,например, алкильные группы, в частности низшие алкильные, алкенильные или алкилиденовые группы, или также неразветвленные 0 или разветвленные, предпочтительно низшиеалкиленовые группы, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными и связывают 2 атома углерода аза-циклоалифатического кольца (например, аза-бицикло- или аза-три цикло циклоалкан- или алкен), Такие остатки можно также рассматривать, как образовавшиеся путем соединения двух атомов углерода моноциклического аза-циклоалифатичеруют с 2 кг промытого кислотой силикагеля с хлороформом,и 1%,метанола;в качествеэлюента, Наряду с темной фиксированнойверхней зоной наблюдают две полосы. Элюатбыстрее мигрирующей полосы собирают и выпаривают. Остаток, полученный выпариванием, состоит из чистого 3-(3-циклогексилпирролидино) -рифамицина-ЬЧ.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм(логе): 225 (4,53); 284 (4,24); -315 (конич.уч.); 440 (4,04).П р и м е р 26. К раствору из 3,5 г (0,005 моля) рифамицинав 10 мл диоксана прибавляют 4 г (0,032 моля) З-азабицикло 3,3,1 нонана и оставляют при 20 С до тех пор, покареакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом. После выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, восстанавливают добавкойаскорбиновой кислоты, добавляют раствор поваренной соли и опять экстрагируют хлороформом, Остаток, полученный выпариваниемэкстракта хлороформа, хроматографируют с400 г промытого кислотой силикагеля с хлороформом и 1% метанола в качестве элюен.та. Наряду с темной фиксированной верхнейзоной наблюдают две полосы. Элюат быстреемигрирующей, более широкой полосы, собирают и выпаривают. Из водно-метанольногораствора остатка, полученного выпариванием,выкристаллизовывается при стоянии 3- (3 азабицикло 3,3,1 нон-ил) - рифамицин-ЯЧ З 5в виде желтых кристаллов с т. пл. 168 - 170 С.УФ-спектр в 0,01 н, спиртовой НС 1, ммкм(логе): 218 (4,56); 296 (4,28); -320 (конич.уч,); 438 (3,90),П р и м е р 27. 10 г рифамицинарастворяют в 30 мл 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.Раствор оставляют стоять при 25 С до изменения окраски, затем его поглощают в смесииз эфира - хлороформа 5: 1 и посредствомраствора из лимонной кислоты экстрагируют 45встряхиванием тетрагидроизохинолин. Затемвыпаривают органическую фазу, остаток восстанавливают аскорбиновой кислотой и хроматографируют с 1000 г промытого кислотойсиликагеля. В качестве элюента применяюг 50хлороформ. Наблюдают три желтые полосы.Элюат медленнее всех мигрирующей полосывыпаривают, остаток выкристаллизовываетсяиз водного метанола, Получают 1 г 3-(1,2,3,4-тетратидроизохинол-ил) -рифамицин ЯЪ 55в виде желтых кристаллов с т. пл. 175 С.П р и м е р 28. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,22 моля) З-этилпипер.;дина чоставляют при 20 С до тех пор, пока рсак- БОционная смесь, сначала окрашенная в инт исивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску, Затем смесь разбавляютводой, устанавливают рН 5 и экстрагируюгхлороформом. После выпаривания экстракга 65 хлороформа остаток растворяют в водном ме. таноле, восстанавливают добавкой 5 г аскорбиновой кислоты, добавляют раствор поваренной соли и вновь экстратируют хлороформом. Остаток, полученный выпариванием экстракта хлороформа, хроматографируют с 2 кг промытого кислотой силикагеля с хлороформом и 1% метанола в качестве элюента. Наряду с темной фиксированной верхней зоной наблюдают две полосы. Элюат быстрее мигрирующей, более широкой полосы собирают и выпаривают. Остаток, полученный выпариванием, состоит из чистого 3-(3-этилпиперидино) -рифамицина-Я, который выкристаллизовывается из эфира и после перекристаллизации из 80%-ного метанола плавится при 167 С.УФ-спектр в 0,01 н, спиртовой НС 1, ммкм (логе): 216 (4,46); 270 (4,48); 326 (4,15), 550 (3,38) .П р и м е р 29. 25-О-дезацетил- (4-метил. азациклогепт-ил) -рифамицин-Я.Растворяют 5 г 3-(4-метил-азациклогепт-ил)-рифамицин-Я в 250 мл диоксана, при перемешивании прибавляют 25 мл 10%-ной водной щелочи натрия и воды до образования прозрачного раствора. Через 2 час раствор подкисляют лимонной кислотой, прибавляют значительное количество воды и трижды экстрагируют хлороформом. После сушки и выпаривания экстракта хлороформа получают окрашенную в желтый цвет смолу, кристаллизующуюся из метанола, Получают 26-О-дезацетил- (4-метил - 1 - азациклогепт-ил)- рифамицинЧ в виде желтых кристаллов с т, пл, 237 С.П р и м е р 30. 25-О-дезацетил-(4-трет-бутилпиперидино) -рифамицин.Растворяют 5 г 3-(4 трет-бутилпиперидино)- рифамицинв 250 мл диоксана, затем прибавляют при перемешивании 25 мл 10%-ной водной щелочи натрия и воды до образования прозрачного раствора. Через 2 час раствор подкисляют лимонной кислотой, прибавляют значительное количество воды и трижды экстрагируют хлороформом. После супки и выпаривания экстракта хлороформа получаю г темный материал, который перекристаллизовывают из метанола, получая 25-О-дезацетил- (4-трет-бутилпиперидино) -рифамицин-Я в виде темных кристаллов с т. пл. 165 - 166 С.Пример 31. Соответственно данным примера 15 из 4-метилпиперидина и 25-О-дезацетил-рифамицина-Ь получают 25-О-дезацетил- (4-метилпиперидино) - рифамицин-Ь, который плавится при 235 в 2 С. Предмет изобретенияСпособ получения 3-амипозамсщенных производных рифамицина, где 3-аминогруппа имеет алифатический характер и дизамещена двухвалентным углеводородным остатком, причем образованное таким образом азациклоалифатическое кольцо имеет минимум 3Корректор В. Кочкарева Редактор Н, Джарагетти Заказ 159/17 Изд.166 Тираж 506 Подписное ЦНИИП 11 Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изооретеппй и откр 1 ятий Москва, К-З 5, Раушская иао., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 циклических атома углерода 1 тОлькО тстрагональные а-углеродные атомы, и, есл имеется меньше 8 циклических атомов углерода, исходя от минимум одного сс-полокения, имеет дальнейшую углерод - углеродную связь, или их солей, или четвертичных соединений аммония, отличающийся тем, что рифамицин-Б, или 25-дезацстилрифамицин,или их производные, гидрированные в глпфатическоп побочной ансацепи, подвергают реакции обмена с соответствующим амином с последующим выделением известными спосо бами полученных при этом 3-аминозамещенных производных рифамицина-Я или рифамицина-ят в форме хинона или гидрохинона в свободном состоянии или в виде соли.ского остатка посредством эпдо-углерод-угле- родной связи.Ллкиленовый остаток, однако, может также замещать 2 атома водорода того же атома углерода аза-циклоалифатического кольца, причем образуются спиро-циклически замещенные производные. Циклоалифатичсскими заместителями являются предпочтительно циклоалкильные или циклоалкспильные группы с 3 - 8 циклическими агомами углерода, которые могут быть замещены алкильнымп, бензильными, фенильпы ми или алкилсновыми группами. В последнем случае они представляют собой бицикличсские циклоалифатические углеводородные остатки. Лроматическими углеводородными остатками в качестве заместителей аза-циклоалифатического кольца могут быть моноциклические или полициклические арильные остатки, предпочтительно незамещенный или замещенный углеводородными остатками (как алкильные группы) фенильный или пафтильный остаток, Лралифатическими остатками являются предпочтительно моноциклические арил- (низшие) алифатические остатки, Лроматические ядра могут также быть анеллированы с аза-циклоалифатическим кольцом.Имеющийся в положении 3 названных 3- амино-рифамицин- или 25-дезацетил-рифамицин-соединений аза-циклоалифатический остаток, следовательно, представляет собой насыщенную или ненасыщенную, незамещенную или замещенную дальнейшими углеводородными остатками алкиленаминогруппу по меньшей мере с 3 циклическими атомами углерода, от к- или а-углеродных атомов которых вследствие указанного условия - они должны быть тетрагональными - не должна исходить двойная связь. Ллкиленаминогруппа имеет предпочтительно 3 - 11 циклических атомов углерода. Наличие по меньшей мере в одном, отличном от сс- или сс-положений, положении аза-циклоалифатического кольца дальнейшей углерод-углеродной связи, поскольку оно имеет менее 8 атомов углерода, означает, что по меньшей мере в одном из этих положений имеется один из указанных заместителей или из этих положений исходит эндо-углерод-угле- родная или циклически-двойная связь. Ллкиленаминогруппа является, следовательно, замещенным или имеющим одну или несколько двойных связей ацетидин-ил, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепин-ил, октагидроазоцин-ил, октагидроазонин-ил-, декагидроазецин-ил, аза-циклоундец- ил- или аза-циклододец-ил-остатком. В качестве заместителей могут иметься один, два или несколько углеводородных остатков, причем при необходимости у того же циклического углеводородного остатка аза-циклоалифатического кольца могут находиться две одинаковые или различные группы.В качестве предпочтительных заместителей аза-циклоалифатических колец следует назвать моно- или бивалсптные алифатические 10 15 20 25 30 35 40 45 50 г 60 б 5 углеводородные остатки, прежде всего с 1 - 7 атомами углерода, т. е. низшие алкильныс, как метильные, этильные, неразвствленные или разветвленные, пропильные, бутильные или пснтпльп:лс группы, низшие алкенильные, как винильныс, аллильпые или металлильные группы плп ппзшпс алкплсновыс группы максимально с 7 атомами углерода, например метиленовые, этилсповые, пропиленовыс, бутиленовые или пентилеповые радикалы или циклоал ифатические углеводородные остатки, предпочтительно с 3 - 8 циклическими атомамн углерода, как циклоалкильные, например, циклопентильныс или циклогексильные группы, или циклоалифатически алифатические углеводородные остатки, предпочтительно с 3 - 8 циклическими и максимально с 7 цепными атомами углерода, как циклоалкил- (низший) алкильные, например, циклопснтилметильные, циклогексилметильные, циклогексилпропильные или циклогексилэтильпые группы, или ароматические, в частности моноциклические или би цикл ические углеводородные остатки, как фенильпые или нафтильные группы, аралифатические углеводородные остатки, как фенильные или нафтил(низший)алкильные, например бензильные, фенилэтильные, дифенилметильные или нафтилметильные группы.Циклоалифатические ароматические углеводородные заместители или анеллированные циклоалифатические и ароматические кольца могут быть замещены низшими алкильными группами, предпочтительно имеющими не более 7 атомов углерода,Из моноциклических аза-циклоалифатических заместителей в положении 3 упомянутых рифамицин-соединений следует в первую очередь назвать замещенный в Д- и, по мере надобности, также в а-положении ацетидин- ил-(триметилснимин) остаток, моно- или полизамещенные в Д- и, по мере надобности, также в Р-положении алкильными, как метильные, этильные, пропильные, изопропильные, бутильные или втор- или трет-бутильные группы, группами пирролидиноновые остатки, и замещенные дополнительно в и- или а,сс- положениях одной из названных алкильных групп производные, а также аналогичным образом в а,3,у- и/или я,-положении замещенные пиперидиновые остатки и аналогично замещенные также в у,у- и/или б-положении производные гексагидроН-азепина или окгагидроазоцина.Особенно следует назвать следующие остатки: 3-метил-ацетидин-ил; 3,3-диметилацетидин-ил-; З,З-диэтил-а цетидин-ил-; 3,3- дипропил-ацетидин-ил-; 3-изопропил-фенилацетидин-ил; 3-метил-пирролидино-; З,З- диметил-пирролидин-ил; 2,4,5-триметил-пиперидино-; 3,3,4,4-тетраметил-пирролидин ил-; 4-этил-пиперидино-; 2,3-диметил-пиперидино; 2,4-диметил-пиперидино-; 2,5-диметилпиперидино-; 4-метил-этил-пиперидино-;2,3,4-триметилпиперидино-; 3-бензил-пипсридино-; бензил-пиперидино-; 2-мстил-фенилпиперидино-; 2-метил-фенил-пиперидино-;4-(2-фенилэтил)-пипсридино-; 3-метил- или 4-метил-пиперидино-; 4-изопропил-пиперидино-; 3,3-диметил-пиперидино-; 3,4-диметил-пиперидино-; 3,5-диметил-пиперидино-; 4,4-диметилпиперидино- или 4-этил-пиперидиноостаток, далее 3- или 4-метил- или этил-гексагидроазепин-ил; 3,3-диметил- или 4,4-диметил-гексагидроазепин-ил; 2,3,4-триметилили триэтил-гексагидроазепин-ил; 3- или 4-метил- или этил-октагидро-азоцин-ил; 3,3- диметил- или 4,4-диэтил-, или 5,5-диметил-, или диэтил-октагидроазоцин-ил-остаток.В качестве других предпочтительно применяемых заместителей в положении 3 упомянутых рифамицин-соединений следует назвать остатки ненасыщенных производных незамещенных или замещенных указанными углеводородными остатками аза-циклоалифатических колец, в особенности с 4 - 11 циклическими атомами углерода, например пирролидина, пиперидина, гексагидроазепина, октагидроазоцина, октагидроазонина, декагидроазепина, азациклоундекана или азациклодуодекана.Особенно следует указать:,Лз-пирролино- и Л-пиперидино-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридил)- остаток и их замещенные, например, низшими алкильными или фенильными остатками, как это было описано для насыщенных соединений, производные, например, 4-метил-Л-пиперидино-; 3,4-диметил-Л-пиперидино-; 4-этилЛз-пиперидино-; 3-метил-Л-пиперидино 5 з7 1 диметил-Л -пиперидино-; 4-пропил-Л-пиперидино или 4-изобутил-Л-пиперидино-остаток и 4-фенил-Ь-пиперидино-остаток.Бициклическими аза-циклоалифатическими заместителями в положении 3 указанных рифаницин-соединений, прежде всего с 4 - 11 атомами углерода в гетероциклическом кольце, являются, например, заместители, имеющие одно или несколько конденсированных ароматических ядер. Ядра могут быть моно- или полициклическими и замещены дальнейшими алифатическими, циклоалифатическими, аралифатическими или ароматическими углеводородными остатками, в частности низшими алкильными остатками. Предпочтительными являются бензольные и нафталиновые ядра. Характерными примерами аза-би- или полициклических циклоалифатических углеводородных остатков этого рода являются изоиндолин-ил-; бензЦ -изоиндолин-ил; бензе)-изоиндолин-ил; 1,2,3,4, - тетрагидро - изохинол- -2-,ил-; 2,3,4,5-тетрагидроН-бензазепин- ил-; 2,3,4,5-тетрагидроН-З-бензазепин-З-ил-;1,2,3,4,5,6-гексагидро-бензоазоцин-ил-; 1,2, 3,4-тетрагидро-бенз И изохинол-ил- или 2,3- дигидроН-бенз де -изохинол-ил-; 6,7-дигидроН-дибензс, еазепин-ил или 5,6,7,8- тетрагидро-дибенз с, е) -азоцин-б-ил-остаток.Приконденсированными к аза-циклоалифатическому кольцу в положении 3 доли рифамицина циклоалифатическими кольцами явля 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ются кольца . яклоалканов или циклоалкеновпред,:очтпсльно сЗ - 8 атомами углерода, например, циклопропановые, циклобутановые,циклопентановые, циклогексановые кольца, которые могут быть замещены, в частности, низшими алкильными остатками, как метильныегруппы. Подобные конденсированные циклические системы являются би- или полициклическими аза-циклоалифатичсскими углеводородными остатками, как гзабицикло- или азатрициклоалкилы- или алкенилы. Их получают также, если от двух атомов углерода аза-циклоалифатического кольца, например, указанных колец пирролидина, пиперидина, гидроазепинаили азоцина, проводят мостик посредствомпростой углерод - углеродной связи, или посредством неразветвленных или разветвленных низших алифатических алкиленовых остатков, как метиленовые или этиленовые, пропил еновые, бутиленовые или пентиленовыеостатки, или посредством алкилиденовыхостатков, как изопропилиденовый остаток.Остатками подобного рода являются, например,октагидроиндол-ил-; октагидроизоиндол 2-ил-; декагидроциклогепта 6 пиррол-ил;декагидро-циклогептас пиррол-ил;декагидроН-циклогепта 6-пирид-ил-;декагидроН-циклогептас)-пирид-ил-;декагидро-циклопентс)-азепин-ил-;декагидроциклопентд-азепин-ил-;10-азабицикло 4,3,1 дец.-10-ил-;8-азабицикло 4,3,1)дец-ил-;декагидрохинол-ил и -изохинол-ил;2-азабицикло 2,2,0)гекс-ил-;2-азабицикло 3,2,0)гепт-ил-;7-азабицикло 4,2,0)окт-ил-;2-азабицикло 4,3,1)дец-ил-;9-азабицикло 3,3,2)дец-ил-;11-азабицикло 4,4,1)ундец-ил-;З-азабицикло 4,1,0 гепт-З-ил-;З-азабицикло 3,2,0)гепт-З-ил-;8-азабицикло 4,3,0 нон(6)-ен-ил-;1,8,8-триметил-З-азаоицикло 3,2,1 окт.З-ил-;9-азабицикло 4,2,1 нон,4-диен-ил-;З-азабицикло 4,4,0 дец(6)-ен-З-ил-;2-азабицикло 3,2,1 окт-ил-;З-азабицикло 3,2,1 окт-З-ил-;2-азабицикло 2,2,2 окт-ил-;2-азабицикло 2,2,2 окта,6,7-триен-ил-;2-азабицикло 4,3,0 нон-ил-;7-азатрицикло 3,3,0,0 3 окт-ил-;3-азатрицикло 3,2,1,0 4 окт-ил-;4,7-метано-За,4,7,7 а - тетрагидро - изоиндолин-ил-;4,7-метано-За,4,5,6,7,7 а - гексагидро-изоиндолин-ил-;1,5 - метано - циклопентс 1,2,3,4,5,5 а,6,8 аоктагидроазепин-ил-;1,5-метано - циклопент д декагидро-азепин 3-ил- и 1 Н-метано,4,5,6-тетрагидро-Збензоазоцин-З-ил-остатки.Наконец, следует назвать также аминоостатки спироциклических аза-углеводородов,как например,2-азаспиро 3,3 гепт-ил-;1-азаспиро 4,5 дец-ил;2-азаспиро 4,5 дец-ил-;8-азаспиро 4,5 дец-ил-;5-азаспиро 2,4 гепт-ил-;5-азаспиро 2,4 гепт-ен-ил-;2-азаспиро 4,4 ноп-ил-;2-азаспиро 4,6 унден-ил-;1-азаспиро 5,5 ундец-ил-;3-азоспиро 5,5 дец-ил-;3-азаспиро 5,5 ундец-ил-;6-азаспиро 2,5 окт-ил-;2-азаспиро 3,4 окт-ил-;6-азаспиро 3,4 окт-ил-;2-азаспиро 3,5 нон-ил-;7-азаспиро 3,5 нон-ил-;3-азаспиро 5,6 додец-ил-;6-азаспиро 4,4 окт-ил-;З-азаспиро 5,5 ундец - 7-ен-ил-остатки иостатки, содержащие ароматическое ядра,какспиро циклогексан,1(2 Н) -изохинолил;спиро нафталин(4 Н),3-пиперид-ил-;спиро нафталин(2 Н),4-пиперид-ил;спиро циклогексан,4 (1 Н) -хинол-ил;спиро циклогексан - 1,4(3 Н) -изохинол- ил или спиро нафталин(1 Н),4-пиперид-ил-остатки. Новые 3-амино-производные рифамицина, 25-дезацетил-рифамицина-Ь или их производные (хинонформа) являются соединениями фиолетово-красной окраски, нерастворимыми в воде и растворимыми в большинстве органических растворителей (спирты, галогенированные углеводороды, сложные эфиры, диоксан и т. д.). Их посредством обычных восстановителей, например гидросульфита, дитионита или, в частности, аскорбиновой кислоты, можно восстанавливать в большинстве случаев в кристаллические желтой окраски гидрохиноны. В щелочном расгворе гидрохиноны50 55 60 65 Пример 1, К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 20 мл (0,2 моля) 3-метилпиперидина и оставляют стоять при 20 С пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, подкисляют до значения рН 5 и экстрагируют хлороформом. После сушки и выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в метаноле и по каплям добавляют концентрированный раствор аскорбиновой кислоты. После отстаивания в течение некоторого времени выделяются желтые кристаллы, которые отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из 80%-ного водного метанола. Получают 3- (3-метилпиперидино) рифамицин-ЬЪ в виде крупных призм с т. пл. 260 С (разложение). УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 260 (4,43); 315 (4,44); 565 (3,55). 5 1 О 15 2 о 25 30 З 5 40 45 очень легко превращаются в хиноны, окисление можно также проводить обычными средствами (персульфат аммония, перрицианилкалия, перекись водорода) или воздухом.Новые соединения в виде гидрохинона образуют соли металлов.Из четвертичных аммониевых соединений новых 3-ам инорифамицин-производных следует прежде всего назвать метилаты хлора и брома и мезильные или тозильные метиленовые соединения.Соли могут служить также для очистки полученных новых соединений.Предлагаемый способ предпочтительно проводят в растворителе, не имеющем оксигруппы, например хлороформе, метилцеллозольве, тетрагидрофуране, в особенности в неполярном растворителе, например ароматических углеводородах (бензол или предпочтительно диоксан). В диоксане реакция заканчивается приблизительно через 5 - 10 мин.При жидких аминах присоединение может быть осуществлено без растворителя, Скорость реакции зависит от структуры амина. Целесообразно применяют большой излишек (5 - 10 молей) амина. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре или при медленном ходе реакции при повышенной температуре. За ходом реакции наблюдают посредством тонкослойной хроматографии, Продукт реакции, как правило, в реакционном растворе находится отчасти в форме хинона и отчасти в форме гидрохинона. Выгодно, однако, продукт в реакционном растворе полностью окислять в хинон и изолировать в форме хинона, Окисление предпочтительно проводят с неорганическими окислителями, например перекисью водорода или персульфатом аммония. Хинон можно экстрагировать посредством органических растворителей.Применяемые в качестве исходных веществ алифатические амины имеют тот же состав, что и определенная аминогруппа.9Ферроцианид калия окисляет соединение в фиолетово-красный хинон с т, пл, 224 С (разложение) (из 80% метанола/воды).УФ-спектр в С,НОН, ммкм (логе): 222 (4,50); 274 (4,47); 327 (4,19); 550 (3,45).П р и м е р 2. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 20 мл (0,2 моля) 4-метилпиперидина и оставляют стоять при 20 С пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, подкисляют до значения рН 5 и экстрагируют хлороформом. После сушки и выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в метаноле и по каплям добавляют концентрированный раствор аскорбиновой кислоты. После отстаивания в течение некоторого времени выделяются желтые кристаллы, которые отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из 80%-ного водного метанола. Получают 3- (4-метилпиперидино) -рифамицин Ч в виде кристаллов с т. пл. 185 - 186 С.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (лога): 224 (4,59); 295 (4,29); 444 (4,04).Феррицианид калия окисляет соединение в фиолетовый хинон.Уф-спектр, ммкм (логе): 219 (4,41); 270 (4,40); 324 (4,12); 550 (3,32).П р и м е р 3, Смешивают 25 г (0,036 моля) рифамицина 5, 25 мл диоксана и 25 г (0,28 моля) 3,4-диметилпиперидина (полученного каталитическим гидрированием 3,4-лутидина) и на ночь оставляют стоять при 20 С. К реакционной смеси, получившей по истечении этого времени оранжево-желтую окраску, добавляют воду и подкисляют до значения рН 5, из чего с хлороформом получают продукт (25 г), состоящий из двух компонентов. (Тонкослойная хроматограмма с пропитанным лимонной кислотой силикагелем, средство элюирования: хлороформ с 1% метанола).Для разделения на компоненты продукт, полученный экстракцией хлороформом, хроматографируют с 2000 г промытого кислотой силикагеля, в качестве средства элюирования служит хлороформ с 1% метанола.Наблюдают 2 полосы, элюаты которых выделяют отдельно. Элюат элюированной первой полосы после выпаривания дает светло- желтый остаток, который выкристаллизовывают из 90%-ного водного метанола. Кристаллы с т. пл. 238 С (разложение) представляюг собой одно из эиимерных 3-(3,4-диметилпиперидино) -рифамицин-ЯТ-соединений.УФ-спектр в 0,1 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 220 (4,55); 315 (4,18); 444 (3,92) .ММК-спектр СС 1 з, в пределе выше о=10 показывает только сигналы для УНСО (10,34), а также для трех фенольных ОН (11,50; 12,82 и 13,82). Полученный из второй отделенной полосы сырой продукт состоит из еще нечистого материала и поэтому еще раз хроматографируется с 2000 г кизельгеля. После отделения некоторого количества быстрее440833 10 УФ-спектр (этанол), ммкм (логе): 22730 (4,48); 268 (4,48); 324 (420); 550 (3,48), ИК-спектр (хлористый метилен) 3500, 3430 . (ОН, МН), 1735 (11 - С = О), 1715 25 - СО 35 5 10 15 20 40 45 50 55 60 65 ингрирующего эпимера с т. пл. 238 С элюируют медленнее мигрирующий изомер 3-(3,4- диметилпиперидино) -рифамицина-ЬЧ, выкристаллизовывающегося из 80 7 О -ного водного метанола и имеющего т. пл. 171 - 173 С.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1 ммкм (логе): 220 (4,50); 721 (4,43); 324 (4,16); -440 (конический участок),П р и м е р 4. Смешивают 25 г (0,036 моля) рифамицина-Ь, 25 мл диоксана и 25 г (0,28 моля) 3,4-диметилпиперидина (полученного каталитическим гидрированием 3,5-лутидина) и на ночь оставляют стоять при 20 С. К реакционной смеси, получившей по истечении этого времени оранжево-желтую окраску, добавляют воду, окисляют до значения рН 5 и экстрагируют хлороформом. Экстракт хлороформа в течение получаса перемешивают с избытком бикарбонатщелочного водного раствора феррицианида калия, затем подкисляют лимонной кислотой и отделяют темноокрашенную фазу хлороформа. Остающийся после сушки и выпаривания фазы хлороформа остаток выкристаллизовывают из эфира и затем еще раз из водного метанола. Получают 3- (3,5-диметилпиперидино) -рифамицинв виде черно-фиолетовых блестящих кристалловс т. пл. 233 С (разложение). СОСНз), 1675 (4 - С = 0), 1620 (1 - С = О иУНСО) см - .Посредством восстановления аскорбиновои кислотой из этого соединения получают3- (3,5-диметилпиперидино) -рифамицин-ЬЧ. Пример 5. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,28 моля) 4,4-диметилпиперидинаи на ночь оставляют стоять при 20 С. Затемк реакционной смеси добавляют воду, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт в течение получаса сильно перемешивают с избыткомводного бикарбонатщелочного раствора ферроцианида калия, затем подкисляют и отделяют фазу хлороформа. После выпариванияхлороформа хроматографируют остаток с2000 г силикагеля с хлороформом в качествеэлюента, содержащего 5% ацетона, Отделяютбыстромигрирующую темно-фиолетовую полосу, элюат которой после выпаривания дает3- (4,4-диметилпиперидино) -рифамицин,УФ-спектр в этаноле (логе): 270 (4,42); 324(1 - С=О и УНСО),С целью получения гидрохннона к метанольному раствору 3-(4,4-диметилпиперидино) -рифамицинаприкапывают концентриро-ванный водный раствор аскороината натриядо тех пор, пока раствор, имеющий вначалстемно-фиолетовую окраску, не приобретет полностью оранжево-желтый цвет. Раствор разбавляют водой, устанавливают значение рН 5 и экстрагируют хлороформом.Оставшийся после выпаривания хлороформа продукт кристаллизуют из водного метанола. Желтые кристаллы при 130 С начинают слабо плавиться.УФ-спектр в 0,01 н, спиртовой НС 1, ммкм (лога): 220 (4,42); 273 (4,45); 329 (4,13); 550 (3,34).П р и м е р 6, В раствор из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 15 г (0,18 моля) 3-метилпирролидина и в течение 40 мин нагревают на кипящей водяной бане, После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, устанавливают значение рН 5 и экстрагируют хлороформом, Экстракт хлороформа выпаривают, остаток растворяют в метаноле и к нему по каплям прибавляют водный раствор аскорбината натрия, пока раствор не станет светло-оранжево-желтым, Затем подкисляют, разбавляют водой и вновь экстрагируют, хлороформом. Остаток, полученный выпариванием экстракта хлороформа, хроматографируют с 2000 г промытого кислотой силикагеля с хлороформом в качестве элюента. Наблюдают две полосы. Элюат первой полосы собирают и выпаривают. Остаток кристаллизуется из 80 % -ного водного метанола, После двойной кристаллизации получают 3-(3-метилпирролидино)-рифамицин-ЯЧ с т, пл. 192 в 1 С в виде оранжево-желтых, грубых кристаллов.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 227 (4,57); 290 (4,26); 444 (4,06).П р и м ер 7. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицина-Я в 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,2 моля) 4-изопропилпиперидина и оставляют при 20 С пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем разбавляют водой, подкисляют до значения рН 5 и экстрагируют реакционную смесь хлороформом. После сушки и выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, содержащем 5 г аскорбиновой кислоты, и дают постоять. Через некоторое время выкристаллизовывают 3- (4-изопропилпиперидино) -рифамицинЪ в виде светло-желтых кристаллов, которые после перекристаллизации из 90 О/О-ного водного метанола плавятся при 175 в 1 С.УФ-спектр в 0,01 н, спиртовой НС 1, ммкм (логе): 222 (4,54); 315 (4,17); 445 (3,90),П р и м е р 8. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,18 моля) 4-трет-бутилпиперидина и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем реакционнуюсссь,.а-ба -н.о вс.-с 1, подисляют до значения рН о и экстрагируют хлороформом. После сушки и выпаривания экстракта хло 12роформа остаток растворяют в водном метаноле, содержащем 5 г аскорбиновой кислоты, и дают постоять.Получают 3- (4-трет-бутилпиперидино) -ри фамицин-ЬЧ, который после перекристаллиза.- ции из метанола плавится при 185 С,УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм(логе): 221 (4,54); 290 (4,28); 442 (3,94).П р и м е р 9. К раствору из 25 г (0,036 мо ля) рифамицина-Ь в 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,2 моля) цис-октагидроизоиндола и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую 15 окраску. Затем реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют до значения рН 5 и экстрагируют хлороформом. После сушки и выпаривания экстракта хлороформа остаток восстанавливают в водном метаноле с до бавлением 5 г аскорбиновой кислоты, затемдобавляют раствор поваренной соли и вновь экстрагируют хлороформом. Остаток, полученный выпариванием экстракта хлороформа, хроматографируют с 2 кг силикагеля с хлоро 2 з формом в качестве элюента. Из двух наблюдаемых полос собирают элюат быстрее мигрирующей, более широкой полосы. Остающийся после выпаривания элюата остаток является 3-(октагидроизоиндол-,ил) -рифами- ЗО цинам-БЧ.УФ-спектр с 0,01 н, спиртовой НС 1, ммкм(логе): 225 (4,53); конич. уч, при 280, 315 (4,13); 445 (3,98).Полученный из 3-(октагидроизоиндолил)-рифамицинаЧ посредством окисления ферроцианидом калия известным образом 3-(октапидроизоиндол - 2 - ил)-рифамицин-Яl имеет следующие спектры: УФ-спектр, в этаноле, ммкм (логе): 262 (4,42); 327 (4,13);40 550 (3 20)ИК-спектр в СН,С 12, см - . 3480 (ОН); 3420(Н - СО); 1730 (11 - С=О); 1715 (конич. уч,) (25 - СООССНз) 1670 (4 - СО); 1620 (1 - СО и НСО).45 Прим ер 10. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,2 моля) 3-этил-метил-пиперидина (получен путем Р 12-гидрирования р-коллидина в 5 н. соляной кислоте) и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет,не получит оранжево-желтой окраски. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом, Раствор хлороформа в течение 30 мин сильно размешивают с избытком водного, бикарбонатщелочного раствора феррецианида калия, затем отделяют, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют с 2 кг силикагеля, ще лочно-импрегнированного триэтиламином, схлороформом в качестве элюента н при защите от облучения световыми лучами. Наблюдают мсдленно мигрирующую полосу красного цвета и быстро элюируют полосу фиолетовой окраски, Элюат последней выпариваютдосуха, остаток поглощают в метаноле, затем к раствору метанола прибавляют водный метанольный раствор аскорбиновой кислоты до тех пор, пока вначале фиолетовая окраска раствора не превратится в желтый цвет. К желтому раствору добавляют раствор поваренной соли и встряхивают с хлороформом.После сушки и выпаривания хлороформа получают остаток, из которого после разбавления 90-ным водным этанолом выкристаллизовывают 3- (4-метил-этил-пиперидино)- рифамицин-ЯЧ; кристаллы с т. пл. 170 - 173 С.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, (логр): 224 (4,56); 293 (4,28); 320 (конич, уч.); 443 (3,99); ММК-спектр (СРС 1,) между 6=0,5 и 6=1,10 наблюдаются 4 СН - СН-группы, а также 1 СНзСН 2-группа (15 Н). Дальнейшая СН,СН-группа находится в более высоком пределе. Отсутствие удвоения при сильных сигналах синглета при низком поле (3 фенольная ОН, при 6=11,50; 12,81 и 13,75, а также КН при 6=10,18) указывает на наличие стерически однородного соединения.Пример 11. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицина-Ь в 50 мл диоксана прибавляют 20 г (0,2 моля) 3,3-диметилпирролидина и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом. После выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, восстанавливают 5 г аскорбиновой кислоты, затем прибавляют раствор поваренной соли и вновь экстрагируют хлороформом. Остаток, полученный выпариванием экстракта хлороформа, хроматографируют с 2 кг силикагеля с хлороформом в качестве элюента. Наряду с темной фиксированной верхней зоной наблюдают две полосы. Элюат быстрее мигрирующей, более широкой полосы собирают и выпаривают. Остаток, полученный выпариванием, состоит из чистого 3-(3,3-диметилпирролидино)-рифамицинаЧ.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (лога): 223 (4,55); 290 (4,23); 320 (конич. уч.); 445 (3,99); ММК-спектра (СРС 1,): слабая неэквивалентность обеих 3,3-метильных групп (каждый раз в синглете при 6=1,09 и 1,11).ИК-спектр (СН,С 1), см - : 3500; 3180; 1730 (конич, уч.); 1715; 1650; 1590; 1570; 1535 ит.д,П р и м е р 12. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 23 г (0,2 моля) октагидроазоцина и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево- желтую окраску, Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом. После сушки и выпаривания экстракта хлороформа остаток, полученный выпариванием, растворяют в водном метаноле, содержащем 5 г аскорбиновой кислоты, иоставляют стоять. Получают 3-(октагидроазоцин-ил)-рифамицинЧ в виде желтых кристаллов, которые после перекр исталлизациииз водного метанола плавятся при 206 -207 С.УФ-спектр в 0,01 н, спиртовой НС 1, ммкм(логе): 220 (4,59); 295 (4,05); 320 (конич.уч.); 440 (3,94),10 Пр и м ер 13. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицина-Я в 50 мл диоксана прибавляют 32 г (0,2 моля) 4-фенилпиперидина иоставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интен 15 сивно фиолетовый цвет, не получит оранжевожелтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, подкисляют до значения рН 5 и экстрагируют хлороформом. После сушки и выпаривания экстракта хлороформа остаток, полу 20 ченный выпариванием, растворяют в водномметаноле, содержащем 5 г аскорбиновой кислоты, и дают постоять, Через некоторое время выделяется 3-(4-фенилпиперидино)-рифамицинЧ в виде кристаллов, Светло-желтые25 кристаллы после перекристаллизации метанола плавятся при 211 в 2 С,УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм(логе): 213 (4,62); 290 (4,32); 320 (конич,уч.); 440 (3,93).ЗО П р и м е р 14, К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицина-Ь в 50 мл диоксана добавляют 33 г (0,2 моля) 4-циклогексилпиперидина и оставляют при 20 С до тех пор, покареакционная смесь, сначала окрашенная в инЗ 5 тенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, подкисляют до значения рН 5 иэкстрагируют хлороформом. После сушки ивыпаривания экстракта хлороформа остаток,40 полученный выпариванием, растворяют в водном метаноле, содержащем 5 г аскорбиновойкислоты, и оставляют стоять. Немедленно выделяется 3- (4-циклогексилпиперидино) -рифамицинЧ в виде кристаллов. После перекри 45 сталлизации из метанола светло-желтые кристаллы плавятся при 188 С.П р и м е р 15. К раствору из 3,3 г (0,005 моля) 25-дезацетил-рифамицинав 10 мл диоксана прибавляют 5 г (0,04 моля) 4-изопропилпиперидина и оставляют при 20 С до техпор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, неполучит оранжево-желтой окраски. Затемсмесь разбавляют водой, подкисляютдо значения рН 5 и экстрагируют хлороформом. Экстракт хлороформа в течение часа перемешивают с избытком бикарбонатщелочного водного раствора ферроцианида калия, от"деляют фазу хлороформа и выпаривают. Ос 60 таток хроматографируют с 300 г силикагеля,импрегнированного триэтиламином, с хлороформом в качестве элюента,Наблюдают красную и темно-фиолетовую полосу. Элюат последней выпаривают и остаток,65 полученный выпариванием, выкристаллизовывают из эфира. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из метанола; т. пл, 208 - 209 С (разложение).УФ-спектр в этаноле, ммкм (логе): 218 (4,45); 271 (4,47); 325 (4,18); -390 (копич. уч.); 550 (3,42).ИК-спектр с СНС 1 см-. 3500, 3400, 1730, 1680, 1620 и т. д.П р и м е р 16. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,16 моля) 1,8,8-триметил-З-азабицикло 3,2,11 окт-З-ана и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтой окраски. Затем смесь разбавляют водой, подкисляют до значения рН 5 и экстрагируют хлороформом, После сушки и выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле и по каплям добавляют концентрированный раствор аскорбиновой кислоты. После некоторого отстаивания выделяют желтые кристаллы, которые отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из 80%-ного водного метанола, Получают 3- (1,8,8-триметил-азабицикло 13,2,1 окт-ил) -рифамицин-ЯЧ в виде кристаллов, которые плавятся при 188 - 189 С.УФ-спектр в 0,01 н, спиртовой НС 1, ммкм (логе): 222 (4,49); 295 (4,31); 320 (конич. уч.); 440 (3,90).При мер 17. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,17 моля) 3-фенилпирролидина и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит орапжевожелтой окраски. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом. После выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, восстанавливают добавкой 5 г аскорбиновой кислоты, прибавляют раствор поваренной соли и вновь экстрагируют хлороформом, Остаток, полученный выпариванием этого экстракта хлороформа, хроматографируют с 2 кг промытого кислотой силикагеля с хлороформом и 1% метанола в качестве элюента, Наряду с темной фиксированной верхней зоной наблюдают две полосы, Элюат быстрее мигрирующей, более широкой полосы собирают и выпаривают. Остаток, полученный выпариванием, состоит из чистого 3-(3-фенилпирролидино) -рифамицина-Я.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 215 (4,53); 290 (4,26); - 320 (конич, уч.); 440 (4,03).П р имер 18. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицина-Я в 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,22 моля) З,З-диметилпиперидина и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрап;епная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагирую. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 хлороформом. После выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, восстанавливают добавкой аскорбиновой кислоты, добавляют раствор поваренной соли и опять экстрагируют хлороформом, Остаток, полученный выпариванием этого экстракта хлороформа, хроматографируют с 2 кг промытого кислотой силикагеля с хлороформом и 1% метанола в качестве элюента. Наряду с темной фиксированной верхней зоной наблюдают две полосы. Элюат быстрее мигрирующей, более широкой полосы собирают и выпаривают. Из водно-метанольного раствора остатка, полученного выпариванием, при стоянии выкристаллизовывают 3- (3,3- диметилпиперидино) -рифамицин-ЯЧ в виде желтых кристаллов, которые плавятся при 254 - 256 С (разложение) .УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 221 (4,45); 296 (4,17);320 (конич. уч.); 444 (3,86).П р и м е р 19. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,13 моля) 3-этил-фенилпиперидина и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом. После выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, восстанавливают добавкой 5 г аскорбиновой кислоты, добавляют раствор поваренной соли и вновь экстрагируют хлороформом. Остаток, полученным выпариванием экстракта хлороформа, хроматографируют с 2 кг промытого кислотой силикагеля с хлороформом и 1% метанолом в качестве элюента, Наряду с темной фиксированной верхней зоной наблюдают две полосы. Элюат быстрее мигрирующей и более широкой полосы собирают и выпаривают. Остаток, полученный выпариванием, состоит из чистого 3-(3-этил- фенилпиперидино) -рифамицина-Я 7,УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (лога): 209 (4,61); 230 (конич. уч.); 280 (конич. уч.); 320 (4,10); 440 (3,76),П р и м е р 20. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицина-Я в 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,13 моля) 3-этил-циклогексилпиперидина и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом. После выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, восстанавливают добавкой 5 г аскорбиновой кислоты, добавляют раствор поваренной соли и опять экстрагируют хлороформом. Остаток, полученный выпариванием экстракта хлороформа, хроматографируют с 2 кг промытого кислотой силикателя, с хлороформом и 1% метанола в качестве элюента, Наряду с темной фиксированной верхней17зоной наблюдают две полосы. Элюат быстрее мигрирующей, более широкой полосы собирают и выпаривают. Остаток, полученный выпариванием, состоит из чистого 3-(3-этил- циклогексилпиперидино) -рифамицина,УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 209 (4,55); 1225 (конич. уч.); 262 (4,37); 320 (4,10); 430 (конич, уч.).П р и м е р 21. К раствору из 10 г (0,014 моля) 16,17,18,19,28,29-гексагидрорифамицина-Я в 20 мл диоксана прибавляют 10 г (0,79 моля) 4-изопропилпиперидина и на ночь оставляют стоять при 20 С. Затем к реакционной смеси прибавляют воду, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом, Экстракт хлороформа некоторое время сильно размешивают с водным бикарбонатщелочным раствором феррицианида калия, взятом в избытке, затем подкисляют и отделяют фазу хлороформа. После выпаривания экстракта хлороформа остаток хроматографируют с 1000 г силикагеля, щелочно-импрегнированного триэтиламином. В качестве элюента служит эфир, содержащий 1% метанола. Наряду с другими полосами наблюдают быстро мигрирующую фиолетовую полосу, Элюат этой полосы выпаривают, остаток поглощают в метаноле и к раствору метанола прибавляют водно-метанольный раствор аскорбиновой кислоты до тех пор, пока вначале фиолетовая окраска раствора не превратится в желтую. К этому раствору добавляют раствор поваренной сола и встряхивают с хлороформом, После сушки и выпаривания экстракта хлороформа получают остаток, из метанольного раствора которого при отстаивании выкристаллизовывается 16,17,18,19,28,29-гексагидро-З- (4-изопропилпиперидино)-рифамицин-Я); т. пл. 175 - 176 С.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 214 (4,38); 234 (4,56); 300 (4,29);315 (конич, уч.); 440 (3,95),Пример 22. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,22 моля) 4-этилпиперидина и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево- желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, подкисляют до рН 5 и экстрагируют хлороформом, После сушки и выпаривания экстракта хлороформа остаток, полученный выпариванием, растворяют в водном метаноле и по каплям добавляют концентрированный раствор аскорбиновой кислоты. После отстаивания выделяют желтые кристаллы, которые отфильтровывают и дважды перекристаллизовьгвают из 80%-ного водного метанола. Получают 3- (4-этилпиперидино) -рифа мицинЧ в кристаллах, которые плавятся при 173 С,УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 220 (4,56); 295 (4,29); -320 (конич. уч.); 445 (3,99).П р и м е р 23. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицинав 50 мл диоксана прибав 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ляют 25 г (0,16 моля) З-азаспиро(5,5 ундекана и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5, экстрагируют хлороформом. После выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, восстанавливают добавкой 5 г аскорбиновой кислоты, добавляют раствор поваренной соли и опять экстрагируют хлороформом, Остаток, полученный выпариванием экстракта хлороформа, хроматографируют с 2 кг промытого кислотой силикагеля с хлороформом и 1% метанола в качестве элюепта. Наряду с темной фиксированной верхней зоной наблюдают две полосы. Элюат быстрее мигрирующей, более широкой полосы собирают и выпаривают. Остаток, полученный выпариванием, состоит из чистого 3-(азаспиро,5,5 унден-ил) -рифамицина-Я.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 220 (4,56); 296 (4,24); -320 (конич, уч,); 443 (3,96) .П р и м е р 24. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицина-Я в 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,17 моля) 8-азаспиро 4,5 декана и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево- желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом. После выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, восстанавливают 5 г аскорбиновой кислоты, добавляют раствор поваренной соли и опять экстратируют хлороформом. Остаток, полученный выпариванием экстракта хлороформа, хроматотрафируют с 2 кг промытого кислотой силикагеля с хлороформом и 1% метанола в качестве элюента. Наряду с темной фиксированной верхней зоной наолюдают две полосы. Элюат быстрее мигрирующей, более широкои полосы собирают и выпариваюг. Остаток, полученный выпариванпем, состоит из чистого 3- (8-азаспиро 4,5 декил) -рифамицина-БЧ.УФ-спектр в 0,01 н. спиртовой НС 1, ммкм (логе): 224 (4,54); 295 (4,24); -320 (копич. уч.); 443 (3,96).П р имер 25. К раствору из 25 г (0,036 моля) рифамицина-Ь в 50 мл диоксана прибавляют 25 г (0,16 моля) 3-циклогексилиирролидина и оставляют при 20 С до тех пор, пока реакционная смесь, сначала окрашенная в интенсивно фиолетовый цвет, не получит оранжево-желтую окраску. Затем смесь разбавляют водой, устанавливают рН 5 и экстрагируют хлороформом. После выпаривания экстракта хлороформа остаток растворяют в водном метаноле, восстанавливают добавкой 5 г аскорбиновой кислоты, добавляют раствор поваренной соли и опять экстрагируют хлороформом. Остаток, полученный выпариванием этого экстракта хлороформа, хроматографи