Способ получения сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ОПИСАН ПАТЕНТ или трифторметильной, ацетильной, гидрокси", метокси-, карбоксигруп- . пой или зтоксикарбонильной группой, нафтильной группой, или незамещенная феннлэтильная .группа или замещенная галогеном или незамещенная фенилэтиленовая группа;п=1-3Э4 -означает связь.или неразвет,вленный илй разветвленный низший алкильныйили алкенильный радикал. а также их сложных эфиров и амидов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что амин общей формулы БЖ- (сн ). ФГЕ Органимия", ч. 1.где К,ния уУ оЕа- ворадикалподвергасульфоки и Н имеют указ ан начегдеьныйзначает гр дород. или ют конденсаци слоты общейс хлоридрмулыимеет указан ор ганическог ды в присутстви одородной кислпродукт в сво слакного эфир слоты. гд ные значе раствор и акцепт отыи в бодном вния утеляраде илииде ед вс 1-16 ато- или ный фенил г в мамиилимамиради вумя атокнльнымлерода,войдеа ки в или в ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(72) Эрнст-Кристиан Витте, ХансПетер Вольфф, Карлхайнц Штегмайери Эгон Роеш (ФРГ)(71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ)(56) 1. Выложенная заявка ФРГФ 2604560, кл. С 07 С 103/30,опублик. 1.977.2. Выложенная заявка ФРГВ 2532420, кл. С 07 С 103/84,опублик, 1977.3. Бюлер К., Пирсон Дческие синтезы. М., и1973, с. 504.(54).(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОВ АЛКИЛФЕНИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТобщей формулы3.10 рЮ-(СНУ), Ж- СООТГ род или низший алкил водо адик ал;апкильный радикал углерода, незамещен амещенный одним или галогена или одним ал алом с 1-2 атомами у1088664Для этой же ПОТ после добавленияиспытуемого вещества агрегацию индуцируют адреналином. И снова определяют угол второй фазы относительногоризонтали, при этом соотношениеобоих углов дает процент торможениявторой фазы агрегации тромбоцитов.Дпя сравнительного препарата, ацетилсалициловой кислоты, торможение10 100% составляет при концентрации10 моль/л. При концентрации же5 10 моль/л оно составляет 0%.Все вещества испытывают при концентрации 5 10моль/л.15 Данные по физиологической активности полученных соединений приведены в таблице,. 17циловой кислотой, показано в резуль"татах следующих испытаний,Снижение липидов.1 О крысам мужского пола, не страдающим расстройством обмена веществиспытуемое вещество дают пероральнов течение 7 дн в дозе по 50 мг/кг ввиде суспензии в метилцеллюлозе. Вконце испытания, через 3 ч после последнего зондирования определяют содержание холестерина и триглицеридав сыворотке, Изменения определяютв сравнении с контрольными животными еТормозящее действие на агрегацию.Проверку воздействия на агрегациютромобитов осуществляют с помощью,теста Бориа.Венозную кровь пробандов, не страдающих растройством обмена веществ,смешивают с цитратом натрия 1 9;17,Центрифугироваиием околоЦО г смеси охлалщают эритроциты. В надосадочной жидкости сконцентрированы тромбоциты, Зту надосадочную жидкость на.зывают плазмой, обогащенной тромбоцитами (ПОТ).Верхнюю часть ПОТ помещают в кювету агрегометра (Универсальный агрегометр фирмы Браун Мельзуген) иперемешивают с помощью небольшогомагнита. Испытуемое вещество помещают в водный раствор (рН приблизительно 7). Изменения пропускания светав суспензии непрерывно регистрируют З 5с помощью самописца. По окончании самопроизвольной агрегации дальнейшуюагрегацию вызывают добавлением5 1 О 6 моль/л адреналина Образуютсязначительно большие скопление тромбо цитов, благодаря чему суспензия пропускает больше света. Снижение липидов Торможение агрегации, индуциро" ванной адре налином Веществопо примеру тригли- холестецерина рина 0 24 100 13 1 а 100 38 0 10 0 1 О 1 с 1 10 34 100 За 0 20 ЗЬ 10 Зс 3024 100 30 20 10 10 100 4 а 100 4 Ъ, 1 О 394 с 04 й, 9 42 16 20 О 12 100 19 4 е 20 100 Индуцирование адренапином агрегации протекает. в двух фазах, т.е. 45 пропускание света сначала возрастает, затеи в течение короткого времениостается без изменений и снова возрастает. С помощью действия, затормаживающего агрегацию, которым обладает 5 С испытуемое вещество, можно изменять агрегацию лишь во второй фазе.Для оценки результатов определяют угол второй фазы агрегации относитель но горизонтали для агрегации, инду цированной адреналином, и последнюю принимают за нулевой процент торможения (контрольный опыт).1088 б 641Продолжение таблицы в Вещество Снижение по при-мерутригли. церина 1липидов Торможениеагрегации,холесте-индуцирорина ванной адренадином 10010 14 0 4 Е 100 10. 50 0 22 100 15 0 41 10 0 10 41 с 50 41 20 4 ш 22 5 б20 100 100 0 12 20 0 0 20 0 10 0 Составитель Н. КуликоваРедактор Н. Джуган ТехредВеДалекорей Корректор А ТяскоЗаказ 2704/55 Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г; Ужгород, ул. Проектная, 4 Кроме соединений, представленныхЗов примерах, и соединений, получаемых 20результате сочетания всех указан.ных значений заместителей, лредпочтительными являются следующие соединения: 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилацетамид; 3-1(4-1 2-(4-фенил- сульфонамидо)этил 1 фенилпронионовая кисл,та; 3-14-1,2-(4-фенилсульфонамидо) этилфенилпропионамид, этиловый эфир 3-4-1".2-(4-фенилсульфонамидо) этил 3 фенилпропионовой кислоты. П р и м е р 10. Готовят таблетки каждая таблетка содержит 10 мп 3-44-(2-бенеолсульбонеиилоееил)Фенил 1 пропионовой кислоты, по следующему рецепту; 3"4-(2-бенэолсульфонамидоэтил)фенил 1 пропионовой кислоты 10 г, лактоэы 80 г, крахмала 29 г, стеарата"магния 1 г.Укаэанное соединение тонко измельчают в порошок и смешивают с лакто" зой и крахмалом. Смесь гранулируют обычным способом. В гранулят добавля" ют стеарат магния и эту смесь спрес-, совывают в 1000 таблетках весом по ,0,12 г. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые вещества, обладающие высоким действием, снижающим липиды и тормозящим агрега-. цию .тромбоцитов вкрови.1 10886Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, конкретно сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот, которые обладают действием, снижающим липиды и тормозящим агрегацию тромбоцитов в крови.Известны производные алкилфенилкарбоновых кислот 1 1 3 общей формулы.0 Л-С-У-У Х - сООНК) 64 2ной группой, незамещенная фенилэтиль" ная группа или замещенная галогеном или незамещенная фенилэтиленовая группа;и1-3;Ч означает связь или неразветвленный или разветвленный низший алкильный или алкенильный радикал, а также их сложных эфиров и амидов, основанному на известной реакции конденсации галоидэамещенных соеди. нений с аминами 3, заключающемуся в том, что амин общей формулыгде А обозначает гидрокси-, галоген-, 15 трифторметилгруппу, алкильный или алкоксирадикал;Х,У - алкиленильный радикал;Е - алкильный радикал;Известны также производные алкилфенилкарбоновых кислот 1 2 1 общей формулыгЕ1л-с-я-ч О с-соон11О Н %где А - галоген; трифторметильная группа, алкил-, алкокси-радикал,. алкиламино группа; 30К и К - алкильный радикал.Указанные соединения обладают действием, снижающим количество липидов и содержание сахара в крови.. Целью изобретения является разра- З 5 ботка способа получения сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот, обладающих действием, снижающим содержание липидов и тормозящим агрегацию тромбоцитов в крови. 40Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения4 сульфонамидов апкилфенилкарбоновых кислот общей формулы45 н, вок-сн,),О ж-ооонК Ш где К - водород,или низший алкильный50 радикал 3К - алкильиый радикал с 1-16 атомами углерода, незамещенный фенил или замещенный одним или двумя атомами галогена или одним апкильным радикалом с 1-2 атомами углерода, или 55 трифторметильной, ацетильной, гидрокси-, метокси-, карбоксигруппой или этоксикарбонильной группой, на)тильнн-сн,)О и-где Е, и и Н имеют указанные эначебобозначает группу-СООК 2, где Е 2 - водород или низшийалкильный радикал,подвергают конденсации с хлоридомсульфокислоты общей формулыКРО С 1 (Я)где К имеет указанные значения,в среде органического растворителяили воды в присутствии акцепторагалоидводородной кислоты и выделяютцелевой продукт в свободном видеили в виде сложного эфира или в видеамина кислоты,Реакцию галогенидов сульфокислотыс соединениями общей формулы (1 Ч)целесообразно проводить при добавкесредства, связывающего кислоты, например, ацетата щелочного металла,бикарбоната натрия, карбоната натрия,фосфора натрия, окиси кальция, карбоната кальция или карбоната магния.Однако эту функцию могут взять насебя также органические основания,например пиридин или триэтиламин,при этом в качестве инертного,растворителя могут служить, например,сложный эфир, беизол, метиленхлорид,диоксан или избыток третичного амина.При использовании неорганическихвеществ, свяэьйающих кислоты, в качестве реакционной среды используют,например воду, водный этанол иливодный диоксаи.Полученные соединения формулыкислотами или гидроокисями щелочныхметаллов в полярном растворителе(например, воде, метаноле, этаноле,диоксане или ацетоне): .Омыление осу 3ществляют предпочтительло сильным 5основанием (например, гидроокисьюнатрия или калия) в смеси метанолаи воды при комнатной температуре илипри умеренно повышенных температурах. И, наоборот, можно обычным спо- госабом этерифицировать также карбоновые кислоты.Этерификацию карбоновых кислотцелесообразно проводить в присутствии кислого катализатора, напримерхлористого водорода, серной кислоты,и-толуолсульфокислоты или сильно кислой ионообменной смолы.Для этерификации карбоксильнойгруппы пригодны принципиально все 20спирты. Предпочтительными являются .низшие одноатомные спирты, напримерметанол, этанол или пропанол, атакже многоатомные спирты, например гликоль, или спирты с другими 25функцио 1 гальными группами, напримерэтаноламин или гликолевый эфир.Амиды, производные ат карбоно"вых кислот общей формулы (111), полу.чают предпочтительно общеизвестными 30методами из карбоновых кислот или ихреактивных производных (например,галогенидов карбоновых кислот,эфиров-, азидов-, ангидридов карбоновых кислот или смешанных ангидридав)15в реакции с аминами. В качествеаминокомпонентов используют, например, аммиак, алкил-, диалкиламины,а также аминоспирты, например этаноламин и 2-аминопропанол, и амина- .г;гкислоты, например -алании и другие,Другими ценными аминокомпонентамиявляются алкил-, аралкил и арилпиперазины.Сложные эфиры, получаемые из кар- г 5 боковых кислот общей формулы (111), в качестве спиртовой составпяющей содержат низшие одноатомные спирты, из которых предпочтительными являются метанол, этанол и н-бутанол, а также 50 многоатомные спирты, например гликоль или глицерин или спирты с другими функциональными группами, налример этаноламин или гликолевый эфир.Амиды, получаемые из карбоновых 55 кислот общей формулы (111), в качестве аминокомпоненты содержат, например., аммиак, п-аминобензойную кислотуб -алании, этаноламин или 2-аминопропанол (при этом предпочтительными должны быть все указанные) Однако можно также применять алкиламины, например иэо-пропиламин или трет-.бутиламин, диалкиламины, например диэтиламин, а также циклические амины, например, морфолин или 4-алкил- или 4-аралкил" или 4-арил-пиперазины, например 4-метилпиперазин, 4-(4-хлорбенэил)-пиперазин или 4-(3- -метоксифенил)-пиперазин.П р и м е р 1, 4-2-(2-Фенилэтансульфонамидо)этил.1 бензойная кислота.К охлажденному льдом раствору 14,3 г (70 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты в 150 мл абсолютного пиридина в течение 1 ч при перемешивании по каплям добавляют 16,.1 г (70 ммоль) 2-фенилэтансульфохлорида. Затем удаляют охлаждающую ванну и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После этого выливают в ледяную воду и подкисляют концентрированной соляной кислотой,.при этом выделяется масло, которое поглощается эфиром. Водную фазу еще раз экстрагируют эфиром, объедиг.енные эфирные фазы просушивают сульфатом натрия и, наконец, упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира с лигроином. Остается 18,4 г (737. от теоретического) этилового эфира 4-12-(2-фенилэтансульфонамидо) этил 1 бензойной кислоты с т.пл. 83- 86 С. Смесь иэ 12,5 г (35 ммоль) этилового эфира 4-2-(2-Фенилэтансульфонамидо)этил 1 бензойной кислоты, 70 мл 1 н. едкого кали и 200 мл метанолао выдерживают в течение 2 ч при 35 С. Затем подкисляют 2 н, соляйой кислотой. Метанол выпаривают и остающуюся водную Фазу несколько раз экстрагируют метиленхлоридом, Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, просушивают над сульфатом и упа. ривают. Остаток после упаривания растворяют в бикаронате натрия и осаждают путем упаривания 5 н, соляной кислоты. Кристаллы отсасывают и просушивают. В результате получают 9,3 г ( 882 от теории), 4-1 2-(2-фенилэтансульфонамидо)этил 1 бензойной кислоты с т.пл. 183-186 С.35 Аналогичным способом получают:а) Этиловьн эфир 4(4-хпорбензолсульфонамидо)этил 1 бензойной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-бензойной кислоты и 5 4-хлобензолсульфохлорида (т.пл, 87-89 С, выход 84% от теории) и из первого путем гидролиэа 4.2-(4-хпорбензолсульфонамидо)этидбензойную кислоту с т.пл. 199-201 С и выходом 91% от теории.б) Этиловый эфир 4-(2-2- (4-хлорфе нил)этансульфонамидо 1 этилфенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной кислоты и 2-(4-хлорфенил)этансульфохлорида с т,пл. 69-70 С водный этанол ) и выходом 76% от теории, и из первого путем гидролиза 4-2- 2-(4-хлорфенил)этансульфонами до 3 этил-фенилуксусную кислоту ст,пл. 155-156 С (водный этанол) и выходом 67% от теории.в ) Этиловый эфир 4-1-2-2-(4-хпор фенил)этенсульфонамидо 1 этил-фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового э 1 ира 4-(2-аминоэтил)- -фенилуксусной кислоты и 2-(4-хлорфенил)этенсульфохлорида с т,пл.101-102 ОС, 65%"ный этанол (выход . З 0 70% от теории) и из первого путем гидролиэа 4-2-.2"(4-хпорфенил)этенсульфонамидо 1 этил)фенилуксусную кислоту с т.пл. 75-176 С (водный этанол) и выходом 87% от теории.г) Этиловый эфир 4-2-(4-хпобензолсульфонамидо)этил фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной киспоты и 4-хпорбензолсульфохлорида 40 с т.пл. 88-80 С (уксусный эфир + лигроин) и с выходом 96% от теории, и из первого путем гидролиза 4-2- -(4-хлорбензолсульфонамидо)этил фенилуксусную кислоты с т.пл. 138- 45 140 оС (уксусный эфир + лигроин) и, выходом 93% от теории.д) Этиловый эфир 4-2-(4-карбоксибензолсульфонамидо)этил"1 фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-вминоэтил)-фенилуксусной кислоты и 4-карбоксибензолсульфохпорида с т.ц. 360 С (соль натрия) и выхода 94% от теории,.и иэ первого путем гидродиза 4-2"(4-карбокси бензолсульфонамидо)этил фенилуксусную кислоту с т.пл. 340 С и выходом 85% от теории. П р и м е р 2. 4-(2-Метансульфонамидоэтил)бенэойная кислота,В смесь иэ 150 мп абсолютного пиридина, 12,8 г (92 ммоль) порошкообразного безводного карбоната калияи 21,25 г (92 ммоль) гидрохлоридаэтилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты по каплям при 1 О 15 С добавляют 10,6 г (92 ммоль) метансульфохлорида. Затем перемешивают30 мин при 20 С и 5 мин при 80 С, после чего охлаждают и выпивают в ледяную воду, Подкисляют концентрированной соляной кислотой и осажденноевещество экстрагируют метиленхлоридом. После просушивания над сульфатом натрия метиленхпорную фазу упаривают. Получают 24,8 г (98% от теории)этилового эфира 4-(2-метансульфонамидоэтил)бензойной кислоты, т.пл,96-99 С.Путем гидролиза этилового эфирааналогично примеру 1 получают (96%от теории ). 4-2-метансульфонамидоэтил 1 бенэойной кислоты с т.пл. 173174 Г,Аналогичным способом получают:а) Этиловый эфир 4-(2-метансульфонамидоэтил)фенилуксусной кислотыиз гидрохлорида этилового эфира4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислотыи метансульфохлорида (бесцветноемасло, выход 81% от теории) и изпервого путем гидролиза 4-(2-метансульфонамидоэтил)фенилуксусную кислоту с т.пл. 170-172 С (уксусныйэфир+этанол) и выходом 79% от теории.б) Этиловый эфир 2-14-12-(2-"енилэтансульфонамидо)этан,1 фенил)пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 2-4"(2-аминоэтил)фенил"1пропионовой кислоты и 2-фенил-этан-.сульфохлорида (бесцветное масло,выход 77% от теории) и из первогопутем гидролиза 2-4-1.2-(2-фенилэтансульфонамидо)этил 1 фенилйропионовуюкислоту с т.пл. 94-97 фС (эфир+лигроин) и выходом 69% от теории.в) Этиловый эфир 2-14-12-(2-фенилэтансульфонамидо)этил 1 фенил-метилпропионовой кислоты из гидрохлоридаэтилового эфира 2-4-(2-аминоэтил)фенил -2 "меткппропионовой кислоты и2-фенилэтансульфохлорида (бесцветноемасло, выход 52% от теории) и из первого путем гидролиза 2-14-1 2-(2-фенилэтансульфонамидо)этил 1 фенил-метилпропионовую кислоту с т.пл.664т.пл, 212-213 ОС этанол+вода) и вы"ходом 94 от теории.и) Этиловый эфир 4-2(4-хлорбензолсульфонамидо)этилкоричной кислотыиз гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 1--нафтилсульфохлорида, т.пл. 9798 ОС (этанол) и выход 923 от теории,и из первого путем гидролиза - 4-2-(4-хлорбензолсульфонаиидо)этилкоричную кислоту с т.пл. 173-15 Си выходом 93 от теории.к) Этиловый эфир 4-2-(1-нафтилсульфонамидо)этил 3 коричной кислотыиз гидрохлорида этилового эфира4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и1-нафтилсульфохлорида, т.пл. 85-86 С(этанол) и выход 88 от теории, и изпервого путем гидролиза 4-12-(1-нафтилсульфонамидо)этил 1 коричную кислотус т.пл. 175 С (этанол+вода) н выходом93 от теории.л).Этиловый эфир 4-2-(2-фенилэтенсульфонамидо)этил 3 коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира4-(2-аминоэтил)коричной кислоты ио2-фенилэтенсульфохлорида (т.пл. 102104 С, выход 632 от теории) и из первого путем гидролиза - 412-(2"фенилэтенсульфонамидо)этил 1 коричную кисло Мту с т.пл. 190-191 С и выходом 943о,от теории.м) Этиловый эфир 4- 2-2-(4-хлор:фенил)этенсульфонамидоэтил)коричнойкислоты иэ гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2- (4-хлорфещл)этенсульфохлорида, т.пл. 131-132 С (этанол) и выход83% от теории, и из первого путем ,гидролиэа 4-12-12-(4-хлорфенил)этенсульфонаиидо 1 этил коричную кислотут.пл. 211-212 С (этанол+вода) ивыходом 783 от теории.- 1088 7109-110 С (этанол+вода) и выходом62 от теории.г) Этиловый эфир 3-(4-12- 2-(4-хлорфенил)этансульфонамидо 3 этил)фенил-пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3-4-(2-аминоэтил)фенил 1 пропионовой кислоты и2-(4-хлорфенил)-этансульфохлоридас т.пл 70-71 С (этанол) и выходомббот теории из первого путем гид Оролиза - 3(4-2-12-(4-хлорфенил)этансульфонамидо этила Фенил) пропио-Оновую кислоту с т.пл. 157-158 С(этанол+вода) и выходом бот теории. 15д) Этиловый эфир 3-Ц-(б-хлорбензолсульфонаиидо)этил 1 фенилпропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3-1 4-(2-аминоэтил)фенил 1пропионовой кислоты и 4-хлорбензолсульфохлорида. с т.пл. 61-62 С (этанол) и выходом 65 от теории и изпервого путем гидролиза - 3-.14-2-(4-хлорбензолсульфонамидо)-этил 1 фе-.нилпропионовую кислоту с т.пл. 25129-130 пС (этанол+вода) и выходом87 , от теории,е) Этиловый эфир 4-12-(н-гексадецилсульонамидо)этил 1 коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 304-(2-аминоэтил)коричной кислоты ин-гексадекансульфохлорида, т.пл,104 С (зтанол) и выход 71 от теории,и иэ первого путем гидролиза - 4-2-(н-гексадецилсульфонамидо)этил 1 кооричную кислоту с т,пл,. 164-165 С(этанол+вода) и выходом бот теории.ж) Этиловый эфир 4-2-(2-фенилэтансульФОнамидО)этил коричной кислОты 40из. гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и2"фенилэтансульфохлорида (т.пл.98"99"С, выход 77 от теории) и изпервого путем гндролиэа 4-2-(2-Феннлттансульфоннннцо) этнп)ноРйчнуюкислот 1 е т.пл. 187-188 рС и выходом76 Ж от теории. з) Этиловый эфир 4-2-2-(4-хлорФенил)этансульфонайидо 1 этж коричной . кислоты из гидрохлорида этилового.эира 4" (2-аминоэтил) коричной кислоты и 2" (4-хлорфенил) этансульохлорида, т.пл. 91-92 С (этанол+вода) и выход 55 637 от теории, и из первого путем гидролиза 4-12-2-(4-хпорфенил)этан-сульфонамидо 3 этилкоричную кислоту с П р и м е р 3. 4-2-(4-Толуолсульфонамидо)этил 1 фенилуксусная кислота.К раствору 14,6 г (60 миолв) гид") рохлорида этилового эфира 4-(2-ами" ноэтил)фенилуксусной кислоты в 120 мп абсолютного пиридина при 0-10 С в течение 5 мин по каплямОдобавляют смесь из 12,0 г (63 ммоль) 4-толуолсульохлорида и 50 мп пиридина, оставляют до принятия комнатной температуры и затем в течение 45 мин выдерживают при 60 С. Затем упарио)вают в вакууме до половины объема,9 0886 выливают в ледяную воду и подкисляют соляной кислотой. Осажденную вязкую массу помещают в уксусный эфир и раствор просушивают над сульфатом натрия. Упаривают в вакууме и перекристаллиэовывают остаток из смеси уксусного эфира с лигроином, Получают 18,0 г 182% от теории ) этилового эфира 4-1 2-(4-толуолсульфонаиидо) этилфенилуксусной кислоты с т.пл. 10 113-115 С.К раствору 13,3 г (37 ммоль) эти-, лового эфира 4-2-(4-толуолсульфонамидо)этил фенилуксусной кислоты в 220 мл этанола по каплям добавляют 110 мп 1 н. едкого кани и затем в течение 2 ч выдерживают при 35- 40 С. Затем этанол отгоняют в вакуоуме и водную фазу зкстрагируют эфиром. Добавление 55 мп 2 н, раствора соляной кислоты приводит к осаждению бесцветного осадка, который отсасывают и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и лигроина. Выход 10,8 г (88%от теории) 4-12- -(4-толуолсульфонамидо)этил 1 фенилуксусной кислоты с т,пл, 141-145 С. Аналогичным способом получают:.а 1. Этиловый эфир 4-12- 2-фенил- Зо этенсульфонамидо)этилбензойной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и 2-фенилэтенсульфохлорида, т.пл.59-61 С (этанол+вода) и выход 66% от теории, и из первого путем гидро- лиза 4-12-(2-фенилэтенсульфонамидо) этилбензойную кислоту с т,пл. 169,5" .170 С (уксусный эфир) и выходом 81% от теории. 40б) Этиловый эфир 4-.2-(2-фенил" этансульфонамидо)этил )Фенилуксусной кислоты из гидрохлорида 4-(2-аминоф. . этил)фенилуксусной кислоты и 2-фенилзтансульфохлорида бесцветное масло, выход 61% от теории) и нз первого путем гидролиза 4-1.2-(2-фенилэтан-. сульфонаждо)зтил,1 фенилуксусную кислоту с т.нл. 150-.152 С (уксусный эфир) и выходом 69% от теории.50в) Этиловый эфир 4-2-(2-фенилэтенсульфонамидо)этнл 1 фенилуксуснойкислоты из гидрохлорнда этиловогоэфира 4-(2-амнноэтил)фенилуксусной кислоты и 2"Фенилзтенсульфохлорида 5в виде бесцветного масла с выходом78% от теории и из первого путем гидролиза 4-1"2-(2-Фенилэтенсульфон 64 10амидо)этил 1 фенилуксусную кислотус т.пл. 146"149 С (уксусный эфир++лигроин) и выходом 81% от теории.г) Этиловый эфир 3-(4-2-(2-хпорбензолсульфонамидо)этил 1 фенилпропионовой кислоты нз гидрохлорида зтилоного эфира 3-4-(2"аминоэтил)фенил,1пропионовой кислоты и 2-хлорбензолсульфохлорида (т.пл. 57-60 С, вы"ход 94% от теории) и из первого путем гидролиза 3-4-1 2"(2-хпорбензолсульфонеиило)этил)феиил 1 пропиоиоеуюкислоту с т.пл. 136-39 С (уксусныйэфир+лигроин) и выходом 82% от теории,д) Этиловый эфир 3-14-2-(3-метоксибензолсульфонамидо)этил 1 фенил)про"пионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3-14-(2-аминоэтил)фенилпропноновой кислоты и 2-метоксибензолсульфохлорида,(бесцветное масло,выход 92% от теории) и из первогопутем гидролиза 3- 14-2-(3-метоксибензилсульфонамидо)этил 1 фенилпропионовую кислоту с т.пл. 100-103 С (за- .тертая эфиром) и выходом 65% от теории,е) Этиловый эфир 3-4-2-(3-триФторметилбензолсульфонамидо)этил 3 фенил)пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3-14-(2-амико"этил)фенил)пропионовой кислоты и -трифторметилбензолсульфохлорида(бесцветное масло, выход 99% от теории) и из первого путем гидролиза3-4-2-(3-трифторметилбензолсульфонииипо)этилренокси 1 пропионоэую кислоту с т.пл. 119-121 С-(толуол) и выходом 74% от теории.ж) Этиловый эфир 3- (4- 2- (4-хлорфенилэтенсульфонамидо этил Фенил)пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3-4-(2-аминоэтил)фенил 1 пропионовой кислоты и2-(4-хлорфенил)-этенсульфонилхлорида, т,пл. 94"96 С (уксусный эфир+1110886до 80 фС и при этой температуре добавляют 9,5 г (49 ммоль) 4-фторбензолсульфохлорида, Затем еще 2 ч выдерживают при 80 С, охлаждают. и с помощью2 н. соляной кислоты доводят до рН 2. 5Отсасывают выделенный осадок, просушивают его и перекристаллизовываютиз 66 -ного этанола. Получают 10,2 г(бб . от теории) 4-2-(4-фторбензолсульфонамидо)этил 3 фенилуксусной10кислоты с т.пл. 121-122 ОС.Аналогичным способом получают:а) 3-1.4-(2-Бензолсульфонамидоэтил)фенил 1 пропионовую .кислоту изгидрохлорида 3- 14-(2-аминоэтил)фенил 1 15пропионовой кислоты и бензолсульфо-,хлорида с т.пл. 102,5-103 С (уксусный эфир+лигроин) и выходом 633 оттеории.б) 4-(2"Бензолсульфонамидоэтил) 2 Обензойную кислоту из гидрохлорида4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты ибензолсульфохлорида. Т.пл. 144,5145 оС (водный этанол), выход 74 оттеории. 25в) 4-2- (4-Метоксибензолсульфонамидо)этил 1 бензойную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)бензойнойкислоты и 4-метоксибензолсульфохлори.да, Т.пл. 177-178 С (водный этанол),выход 68 . от теории.г) 4-(2-Бензолсульфонамидоэтил) о Фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл.о 35127-128 С (лигроин+изопропанол), выход 92 от теории.д 4-2-(4-Метоксибензолсульфон амидо)этилфенилуксусную кислоту изгидрохлорида 4-(2-аминоэтил)фенил 4 Э уксусной кислоты и 4-метоксибензол-.сульфохлорида. Т.пл. 160-162 С (вод.ный этанол), выход 72 от теории.е) 4-2-(4-Ацетилбензолсульфонами.до)этил 1 фенилуксусную кислоту из гид"45рохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и 4-ацетилбензолсульфохлорида. Т.пл. 193-194 С (водный этанол), выход 82 от теории.ж) 4-2-(2-Нафталинсульфонамидо) 50этилфепилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксуснойкислоты и 2-нафталинсульфохлорида.Т.пл. 135-136 С (водный этанол), выходо68 от теории.55(водный этанол) выход 733 от теории.и) 4-(3"Бенэолсульфонамидопропил)бензойную кислоту из гидрохлорида4-(3-аминопропил)бензойной кислоты ибензолсульфохлорида, Т.пл. 207,5209 С (ацетон+вода), выход 63 оттеории.к) 4-(Бензолсульфонамидометил)фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-аминометилфенилуксусной кислотыи бензолсульфохлорида. Т.пл. 144,5145,5 С (уксусный эфир), выход 763от теории,л) 4-(3-Бензолсульфонамидопропил)фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(3-аминопропил)фенилуксуснойкислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл.128-129 С (уксусйый эфир+лигроин),выход 84 . от теории.м) 2-1 4-(2-Бензолсульфонамидоэтил)фенил 1-2-метилпропионовую кислотуиз гидрохлорида 2-1 4-(2-аминоэтил)фенил 12-метилпропионовой кислоты ибензолсульфохлорида. Т.пл, 86-88 С(уксусный эФир), выход 803 от теории.н) 4-2-(2,5-Дихлорбензолсульфонамидо)этилфенилуксусную кислоту изгидрохлорида 3-4-(2-аминоэтил)фенил 1уксусной кислоты и 2,5-дихлорбензолсульфохлорида. Т.пл. 163-164 С (водный этанол), выход 653 от теории.о) 4-,4-(2-Бензолсульфонамидоэтил)фенил 1 масляную кислоту из гидрохлорида 4-14-(2-аминоэтил)фенил маслянойкислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл.70-71 С (водный этанол), выход 67 .от теории.п) 2-1 4-(2-Бензолсульфонамидоэтил)Фенил 1 пропионовую кислоту из гидрохлорида 2"14-(2-аминоэтил)фенил 1 пропионовой кислоты и бензолсульфохлорида.Т.пл. (натриевая соль) 236-239 С,выход 83 от теории.р 3-14- 2-БензолсульфонамидоэтилФенил 1-2-метилпропионовую кислотуиз гидрохлорида 3-1;4-(2-аминоэтил)фенил 1-2-метилпропионовой кислотыи бензолсульфохлорида. Т.пл. 1,13"115 С (уксусвый эфир+лигроин), выход85% от теории. с) 4-(2-Бензолсульфонамидоэтил) Ы-метилкоричную кИслоту иэ гидрохлорида 4-(2-1 аминоэтил)-метилкоричной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 147-148 С, выход 62% от теории,О1088 13т) 4-2-(2-Нафтилсульфонамидо) этил 3 дсоричную кислоту из гидрохлори" да 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2-нафтилсульфохлорида. Т.пл. 192- 193 С (этанол+вода), выход 96 от теории.Аналогичным образом получают:у) 4-(Ю-Метилбензолсульфонамидометил)коричную кислоту, т,пл. 212 Ь214 С (изонропанол+вода) . Оф) 4- 2" (И-Метилбензолсульфонамидозтип) Фенил, уксусную кислоту, т.пл. 159-160 С уксусный эфир 1.П р и м е р 5. 4-2-(н-Гексадекансульфонамидо)этилбенэойная кислота.К смеси из 11,5 г (50 ммоль) гид"рохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты, 150 мп бензола и 20 г (200 ммоль) триэтил амина при 0 С при сильном перемешиваОнии по каплям добавляют 16,3 г (50 ммоль) н-гексадекансульфонилхлорида, продолжают перемешивать в ледяной ванне еще 2 ч и оставляют 25 на ночь при 20 С. Затем выливают на лед, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, просушивают над сульфатом натрия и упаривают, Остаток перекристаллизовывают из водного этанола, Получают 17,0 г (69 от теории) этилового эфира 4-2-(н"гексадекансульфонамидо)этил.Фенилуксусной кислоты с т.пл. 82-83 С (водный эта 35 нол). Гидролиэ эфира осуществляют аналогично примеру 1 с помощью водного раствора едкого кали в метаноле., Выход (86 от теории) 4- 2-(н-гексаде кансульфонамидо)этилбензойной кислоты, т.пл. 168-1690 С (водный этанол)фП р и м е р 64-2-(н-Октансулй фонамидо)этил Фенилуксусной кислоты.9,9 г (43 ммоль) гидрохлорида 45 этилового эфира 4-2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и 9,2 г (43 ммоль) п-октансульфонилхлорида .суспенди" руют в 175 мп бензола, при очень сильном перемешивании по каплям до С бавляют раствор 1,9 г (86 ммоль) карбоната калия в 400 мл воды, перемешивают еще 1 О мин, а затем разделяют Фазы. Бензольную фазу промывают водой, просушивают над сульфатом 5 натрия и упаривают в вакууме. После перекриствплизации из водного этанола получают 12,6 г (793 от теории) эти 664 14лового эфира 4- 2- (н-октансульфонамидо)этил 1 фанилуксусной кислоты с т.пл. 59-60 С (водный этанол).Смесь иэ 10,7 г (29 ммоль) этилового эфира, 29 мл 2 н. едкого кали и 29 мл этанола в течение 3 ч выдероживают при 40 С. Затем этанол отгоняют в вакууме, подкисляют соляной кислотой, отсасывают и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 9,0 г(91 от теории ) 4-2-(н-октансульфонамидо)этил Фенилуксусной кислоты с т.пл. 156-157 С.Аналогичным образом получают: этиловый эфир 3-4-(2-н-октилсульфонамидоэтил)фенилпропионовой кислоты иэ гидрохлорида этилового эфира 3-4-(2-аминоэтил)фенилпропионовой кислоты и н-октансульфонилхлорида т,пл. 66-68 С (ужсусный эфир+лигроин) и выход 69 от теории, и из первого путем гидролиза 3-4-(2-н-октилсульфонамидоэтил)фенил)пропионовую кислоту с т.пл. 146-148 С (уксусный эФир) и выходом 83% от теории.П р и м е р . н-Бутиловый эфир 4-(бенэолсульфонаминоэтил)фенилуксус"ной кислоты.Смесь из 6,11 г (20 ммоль) 4-бензолсульфонамидометил Фенилуксусной кислоты (пример 4 к), 2,83 г (20 ммоль эфирата трифторида бора и 40 мп н-бутанола при перемешивании 3 ч нагревают до температуры кипения, большую часть избыточного н-бутанола упаривают в вакууме и остаток разбавляют100 мп ледяной воды, Смесь экстрагируют эфиром, объединенные экстрактыФ промывают соответственно 2 н. соляной кислотой, водой и раствором бикарбонпта натрия, просушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси , эфира с лигроином. Получают 6, г 84% от теории ) бутилового эфира 4-(бензолсульфонамидометил)фенилуксусной кислоты с т.тек. 60,5-6 С,П р и м е р 8. 4-Метилпиперазид 4-(2-бенэолсульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты.Смесь из 16,0 г (0,05 ммоль) 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты, 100 мл бензола и 17,9 г (0,15 моль) тионилхпорида 5 ч нагревают до температуры кипения, Затеи бензол и избыточный тионилхлорид отгоняют в вакууме. Выход неочищенного продукта количественный. После перекристаллизации из .толуола16 1088664 15получают 14,9 г (88 от теории) 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилаце-тилхлорида с т.тек. 82 С (разлагает "ся),К охлажденному льдом раствору из3,0 г (30 ммоль) Я-метилпиперазинаи 100 мп абсолютного пиридина в течение часа при перемешивании порциями добавляют 10,1 г (30 ммоль) 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилаце Отилхлорида. Затем доводят, до 20 С,онагревают 5 ч по 90 оС, охлаждаюти выливают в 1,приблизительно ) 500 мпледяной воды. Эту смесь экстрагируютметиленхлоридом и метиленхлоридную 15фазу после сушки над сульфатом натрияупаривают. Остаток растворяют в эфире и осаждают гидрохлорид эфиром, насыщенным хлористым водородом. Послеперекристаллизации из этанола получа. 20ют 8,7 г (663 от теории) 4-метил.пиперазид-гидрохлорида. 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты, т.пп. 168 С.оП р и м е р 9. 4-12-(4-Гидрокси 25фенил сульфонамидо 1 э тил 1 фенилуксусная кислота.Готовят смесь из 8,75 г (36 моль)гидрохлорида этилового сложного эфи" ра 4-(2-аминоэтил)-феиилуксуснойкислоты и 90 мл хлористого метиленас 7,3 г (72 моль) триэтиламина, размешивают смесь 1 ч при комнатнойтемпературе, затем охлаждают на ледяной бане и медленно по каплям 35добавляют раствор 9,5 г (36 моль)4-этоксикарбонилоксибензолсульфохлоридав 10 мл хлористого метилена.гРеакционная смесь отстаивается 1 чпри .0 С, затем 3 ч при комнатной тем-"пературе. Затем промывают органическую фазу разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают.В качестве остатка получают 15,0 .г963 от теории ) этилового сложного 45эфира 4-12-(4-этоксикарбонилоксифе: нилсульфонамидо)этил 1 фенилуксуснойкислоты, бесцветное маспо (У 1184).14,8 г (34 моль) сырого сложногоэфира нагревают с 100 ип 2 н. натрового щелока 2 ч до температуры фпегм.После охпаждения образованный растворосветляют при помощи активированногоугля и осаждают соляной кислотой4-12-(4-гидроксифенилсульфонамидо) 55этилфенилуксусную кислоту, Т. пл.157-159 С (уксусный эфир+толуол),выход 67 от теории,. Для получения лекарствениых средствсоединения общей формулы (111)общеизвестным способом смешиваютс соответствующими фармацевтическиминаполнителями, ароматическими вкусовыми и красящими веществами и при"готавливают в виде таблеток или драже, или добавляя соответствующиевспомогательные вещества, суспендируют или растворяют в воде, или масле, например оливковом масле.Вещества общей формулы (111) можно использовать в жидкой ипи твердойформе орально и пареитерально. В качестве инъекционной среды используютпредпочтительно воду, которая в инъек.ционных растворах содержит обычныестабилизаторы, агенты растворенияи/или буферы. Такими добавками являются, например, тартратные или боратные буферы, этанол, диметилсульфоксид, комплексообразователи, например этилендиаминтетрауксусная кислота, высокомолекулярные полимеры, например жидкая окись полиэтилена,служащие для регулировки вязкости,или производные полиэтилена от сорбитангидратом.,Твердыми наполнителями являются например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, высокомолекулярные жирные кислоты, например стеариновая кислота, желатина, агар- агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры или твердые высокомолекулярные полимеры, например полиэтиленгликоль, Препараты, пригодные для орального применения, в случае необходимости могут содержать вкусовые и сладкие вещества. Применяемая доза зависит от возраста, состояния здоровья и веса пациента, степени развития болезни, от вида, в случае необходимости, одновременно приводимых других лечений, от частоты лечения и от желаемого эффекта. Обычно суточная доза активного соединения составляет 0,1- 50 мг/кг веса тела. Как правило, достаточно 0,5-40, предпочтительно, 1,0-20 мг/кг в день при одном или нескольких приемах в день, чтобы получить желаемые результаты. Более эффективное действие соедщений формулы (111) в сравнении с торговым препаратомацетилсали