Способ получения феноксиалкилкарбоновых кислот или их солей или эфиров

ОПИСАНИ Е Союз Советских Социалистических Реслублин(31) Р 25469969 (33) ФРГ Госуаарстееиный комитет СССР по лелпм изобретений и открытий(088.8) юллетень13 публиковано 05047 Дата опубликования описания 0504,79(72) Авторы изобретен Иностранцы етер Вольфф, Эрнст Харальд Шторк и Эг(ФРГ) ристиан Витте, Макс Тиль, Реш Хан Иностранная фирма Берингер Ианнхайм ГмбХ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИАЛКИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛО ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЭФИРОВИзобретение получения новых алкилкарбоновых тносится к способу производных феноксикислот общей формулыК,Щ)зС ИО /(С)1 Ь С как указано бщей формул где В нение е,ое- С - С ООЕ (1)3Зт е ЙВ ачения В З имеют вышеукаэанн где В - простая связь или неразвет" вленный или разветвленный насыщенный или ненасышенный С -С -углеводородный3 радикал; и - 1 или 2; В й и В - водород или низший алкил, а также их солей или эфиров, обладающих физиологической активностью.Известен способ получения Феноксиалкилкарбоновых кислот, например замещенных феноксиуксусных кислот, путем взаимодействия уксусной кислоты с формальдегидом, параформальдегидом или триоксаном в присутствии сильной кислоты, например серной, в растворителе, например диоксане, с последующей дегидратацией полученного соединения сильной кислотой, например сер- ной, и дальнейшим выделением целевого продукта 1). 2Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается способом получения укаэанных соединений путем двойной конденсации соединения общей Формулы в котором амино- или оксигруппа предварительно защищена и и имеет вышеуказанные значения, с кислотой общей 15 формулы56501 50 55 60 3 6Х - ангидридная, галогенангидридная, сульфонатная или имидазолидная груийа,причем перед второй конденсациейгидролизом снимают защиту с аминоили оксигруппы соответственно.Конденсацию с соединением формулы 1 ведут в инертном, образующемс водой азеотроп, растворителе при80-150 С в присутствии катализато"ра - третичного амина или кислотыЛьюиса.Конденсацию с соединением Формулы 11 ведут в среде инертного растворителя при 80-150"С,В качестве инертных растворителеймогут быть использованы тетрагидрофуран, диоксан или избыток третичного амина.Предпочтительно процесс ведут спредварительной защитой Фенольнойоксигруппы этерификацией ее соединением формулы 11,Кроме того, целесообразно аминогруппу защищать ацильной группой, например Формильной или ацетильной,которая после обработки сильными основаниями, например гидроокисью натрияили калия, может быть снова легко отщеплена.В качестве соединения формулы 11хорошо использовать соединения, гдеХ - анион сильной кислоты, напримергалогенводородной или сульфоновой.Кроме того, можно исходный фенол спомощью алкоголята натрия переводитьв фенолят в среде толуола, ксилола,метилэтилкетона или диметилформамидапри нагревании.При необходимости эфиры могут бытьомылены до соответствующих карбоновыхкислот в присутствии минеральныхкислот или гидроокисей щелочных металлов в полярном растворителе, например воде, метаноле, этаноле, диоксане или ацетоне.Обычно омыление осуществляют в.присутствии сильных оснований, например гидроокиси натрия или калия,в смеси метанол - вода при комнатнойтемпературе или при умеренном нагре"вании. Кроме того, можно проводитьэтерификацию карбоновых кислот ипипереэтерификацию сложных эфиров.Этерификацию карбоновых кислотосуществляют в присутствии кислогокатализатора, например хлористоговодорода, серной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, или в присутствии сильно кислой ионосбменнойсмолы.В случае переэтерификации необходимо добавлять небольшое количество соединения основного характера, например гидроокиси щелочногоили щелочноземельного металла илиалкоголята щелочного металла.Для получения солей кислот с органическими или неорганическими основаниями используют, например,5 0 )5 20 а 5 30 35 40 45 гидроокиси натрия, калия, кальция,аммония, метилглюкамин, морфолинили этаноламин,Пример 1. Смесь 44 8 ггу(0,5 моль) безводного порошкообразного карбоната калия и 750 мл абсолютного бутаноланагревают 2 чпри перемешивании до температурыфлегмы, добавляют 73,2 г (0,375 моль)этилового эфира -бромизомаслянойкислоты и 1 г йодида калия и снованагревают до температуры флегмы.Кипятят 40 ч добавляют 35 г карбоната калия, после кипячения в течение 70 ч вводят 36,6 г этилового эфира с -бромизомасляной кислоты и через 130 ч (в целом) упаривают в вакууме, выливают в воду и экстрагируют эфиром, Экстракт промывают трижды О,Ь н. гидроокисью натрия, затемводой, сушат над хлоридом кальция иупаривают,88,8 г маолянистого остатка, содержащего этиловый эфир сС-бромизомасляной кислоты, выдерживают 5 чпри 70 С/0,1 мм, охлаждают, образоОвавшуюся кристаллическую кашу промывают лигроином и сушат.Получают 69,8 г (95) этиловогоэфира 2-4-(2-ацетаминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты,т.пл. 48-51 С,Раствор 119,1 г (0,407 моль) этилового эфира 2-(4-(2-ацетаминоэтил) -фенокси-метилнропионовой кислоты в 750 мл спирта смешивают с. раствором 224,4 г (4,00 моль) гидроокисикалия в 800 мл воды и нагревают 8 чдо температуры флегмы. При охлаждении добавляют точно 4,00 моль хлористого водорода (например, в виде2 н. соляной кислоты), интенсивно охлаждают и отсасывают кристаллы, которые промывают водой и сушат,Выход 49,4 г (53) т.пл, 275 С(разл.).Из маточного раствора получаютпосле отгонки спирта и охлажденияеще 32,5 г (36) продукта, т.пл, 263270 С. Сырую 2-(4-аминоэтил) -фенокси) - -2-метилпропионовую кислоту перекристаллизовывают из смеси спирт - вода (4:1 по объему), т.пл, 284 С. Т.пл. гидрохлорида 187-189 С.Через раствор 58 г (0,26 моль) полученной кислоты в 600 мл абсолютного этанола при перемешивании и охлаждении льдом пропускают по поверхности газообразный сухой,хлористый водород до насыщения раствора, который затем выдерживают 12 ч закрытым. В вакууме удаляют этанол и хлористый водород. К остатку добавляют воду, экстрагируют трижды эфиром, подщелачивают водную фазу и экстрагируют ее трижды хлороформом. Хлороформный экстракт промывают не 656501(58,5 мэкв) 1 н. гидроокиси калияперемешивают 2 ч при 40 С, прикапывают 60 мл 1 н. соляной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают еговодой, сушат и перекристаллизоныва"ют из смеси уксусный эфир-лигроин,Получают 8,1 г (76) -( 4-2-(3,5-ди-трет-бутил-оксибензоиламино) --этил-фенокси)-2-метилпропионовойкислотыт,пл. 200 в 2 С,П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 конденсацией 3-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил)-пропионовой кислоты с этилоным эфиром 2-4-(2-аминоэтил) -фенокси-метилпропионовойкислоты н присутстнии треххлористогсфосфора получают с выходом 91 бесбольшим количеством воды, сушат над карбонатом калия и упаринаютПосле дистилляции остатка получают 53,2 г(82) бесцветного этилового эфира 2-4-(2-аминозтил) -.Фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.кип. 125128 С/0,1 мм. 5К раствору 8,83 г (35,2 моль)этилового эфира 2-4-(2-аминоэтил) - -фенокси-метилпропионовой кислоты в 75 мл безнодного пиридина при5 фС прикапывают. 1,54 мл (17,6 моль) 10 треххлористого фосфора, перемешивают 30 мин при 5 С, вводят 8,8 г(35,2 моль) 3,5-ди-трет-бутил-оксибензойной кислоты, перемешивают 1 ч при 5 аС и выдерживают затем в течение ночи при комнатной температуре. Нагревают 30 мин на паровой бане,охлаждают и вьЬ 1 ивают в ледяную воду, подкисляют концентрированной соляной кислотой и поглощают осадокуксусным эфиром. Уксусноэфирную фазутрижды промывают.0,5 н. гидроокисьюнатрия, один раз 0,5 н. соляной кислотой, затем водой, сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовываютиз смеси алкилацетат - лигроин и получают 10,2 г (60) этилового эфира 2-4-2-(3,5-ди-трет-бутил-оксибензоиламино)-этил-фенокси -2-метилпропиононой кислоты, т.пл. 132-134 аС,Этиловый эфир 2-4-2-(3,5-ди- О -трет-бутил-оксибензоиламино) -этил - -фенокси)-2-метилпропионовой кислоты может быть получен также, если добавляют по каплям треххлористый фосфор к раствору этилового эфира 2- 35 - 4-(2-аминоэтил) -фенокси -2-метилпропиононой кислоты в обезноженном пирийине при О С или при 30 С и затем после прибавления 3,5-ди-трет-бутил-оксибенэойной кислоты вы держивают 72 ч при 20 С или 3 ч при 100 С. Далее, можно оба реагента при вышеуказанномколичественном соотно-, шении обрабатывать при 0 С в пиридине треххлористым фосфором (по кап лям) и выдерживать в течение 5 дней при 0-20 ас. цнетный маслянистый продукт - этиловый эфир 2- 4-2-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил)-пропиониламино- -этил)-фенокси"2-метилпропионовой кислоты, иэ которого после омыления при 30 С с выходом 55 получаютагг2-1 4-2-(3,5-ди-трет-бутил-сксиФенил)-пропиониламино -этил -фенокси -2-метилпропиононую кислоту, т,пл, 168-171 а С (уксусный эфир - лигроин).Целевая кислота может быть полу чена также путем омыления метилового эфира, т,пл, 105-107 С (уксусный эфир - лигроин). Метилоный эфир может быть синтезиронан подобно примеру 1 конденсацией 3-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил)"пропионовой кислоты с метилоным эфиром 2-4-(2-аминоэтил)-фенокси-метилпропиононой кислоты в присутствии треххлористого фосфора.П р и м е р 3. Смесь 50 г(0,18 моль) 3-(3,5-ди-трет-бутил- -оксифенил)-прспиононой кислоты, 24,6 г (0,18 моль) тирал 1 ииа и 150 мл ксилола нагревают 72 ч до температуры кипения с использованием нодоотделителя и упаривают в накууме. Получают 68,0 г (95) И-(4-оксифенил)-этил"3-(3,5-ди-трет бутил- -оксифенил) -пропионамида, т.пл, 139- 141 С (алкилацетат-лигроин).В качестве растворителя можно применять также толуол или бензол,И-(4"Оксифенил) -этил -3-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил) -пропионамид может быть получен следующим образом,Смесь 20,0 г (0,072 моль) 3-(35- -ди-трет-бутил-оксифенил)-пропионамида 19,75 г (0,144 моль) тирамина, 14,55 г (0,144 моль) триэтиламнна, 20,3 г (0,144 моль) зфирата трехфтористого бора и 300 мл ксилола нагревают до кипения в течение 45 ч с использованием нодоотделителя11 осле охлаждения декантированием отделяют ксилольный раствор от выделившейся смолы, промывают 10-ным водным раствором карбоната натрия, 10-ной соляной кислотой и водой, сушат, обрабатывают углем и выпаривают. Остаток обрабатывают 500 мл кипящего ксилола, ксилольный раствор снова декантируют от смолы, осветляют углем и выпаривают. Получают 23,7 г (84) Б-(4-оксифенил)-этил-(3,5- -ди-трет-бутил-оксифенил) -пропионамида, т,пл. 139-141 С.68 г (0,171 моль) амида нагревают с 47,5 г (0,342 моль) карбоната калия в 2,5 л бутанонапри перел 1 ешинании в течение 2 ч до температуры Флегмы, смешивают с 50 г (0,256 моль) этилового эфира 2-бром-метилпропионовой кислоты и 5 г йодида калия и нагревают до температуры кипения, После кипячения в течение 24 ч добавляют 24,8 г (0,128 моль) зтило(метанол); выход 75П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 взаимодействием 4-(2-аминоэтил) -Феноксиуксусной кислоты с соответствующими кислотами в присутствии треххлористого фосфора получают."Этиловый эфир 2-4-2-(3,5-ди-трет-бутил-аксибенэоиламина) -10 -этил) -фенокси) -уксусной кислоты,т,пл. 129-129,5 С (изопропанол);выход 70, который омыляют до 2-4-2-(3,5"ди-трет-бутил-оксибензоиламино) "этил) -фенокси-уксуснойкислоты, т,пл. 209-210 С (изопропанол - вода); выход 55Этиловый эфир 2- 4" 2-3-(35-ди-трет-бутил-оксифенил)-пропиониламиноз -этил)-Фенокси-уксуснойкислоты, бесцветное, очень вязкое20 вомасло, и 1,5390; выход 84, который омыляют до 2-Ц 4-2-3-(3,5-ди-трет-бутил"оксифенил)-пропиониламино)-этил)-феноксиЯ-уксусной кислоты, т.пл. натриевой соли 190 С25 (раэл.); выход 75,Формула изобретения 7 бвага эфира 2-бром-метилпрапиановойкислоты, а через 48 ч - 23,7 г(0,171 моль) карбоната калия. Через120 ч (в целом) осадок отфиль-ровывают, промывают ацетоном и объединенные Фильтраты упаривают. Получают112 г маслянистого остатка, которыйсодержит этиловый эфир 2-бром-метилпропионовой кислоты, выдерживают его 5 ч при 70 С/0,1 мм, охлаждают и получают с количественным выходам этиловый эфир 2-Ц 4-2-3-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил)- -пропиониламиноз -этил)-Фенокси) -2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного маслянистого продукта.Аналогично примеру 1 этот эфир,омыляют при 30 С до соответствующей кислоты. Выход 51, т.пл. 168171 С (алкилацетат - лигро; н),П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 2-4-(2-аминоэтил)-Фенокси) -2-метилпропионовойкислоты в присутствии треххлористогоФосфора и соответствующей кислоты получают:Этиловый эфир 2-4-2-(3.,5"ди-трет-бутил-оксифенилацетамина)- -этил)-фенакси-метилпропионовойкислоты, т.пл. 100-100,5 ОС (эфир)рвыход б, который омыляют до 2-(4 - 2-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенилацетамина)-этил 3-фенокси-метилпрапионовай кислоты, т,пл, натрие"вой соли 214 С (разл.); выход 84Этиловый эфир 2- 4-2-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил-с( -метилацетамино) -этил) -фенокси)-2-метилпрапионавай кислоты, т.пл. 118-120 С(алкилацетатлигроин), выход 88, который омыляют да 2-4-2-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил-а(,-метилацетамина)-этил)-фенакси)-2-метилпропионовой кислоты, т,пл. 80-83 С (алкилацетат-лигроин), выход 50,Этиловый эфир 2- 4-2-(3,5"ди-трет-бутил-оксифенил- а.,С( в (диметилацетамино) -этил -фенокси"2-метилпропионовой кислоты, бесцветный,вязкий маслянистый продукт, выход41, который амыляют до 2-4-2-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил-а(.,а(. -диметилацетамино)-этилз-фенокси-ме"тилпрапианавай кислоты.Этиловый эфир 2- 4-2-3-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил)-акрилоиламина) -этил )-фенокси) -2-метилпропионо"вой кислоты, т.пл. 58-64 С (твердаяпена); выход 88, который омыляютдо 2- 1(-4- 2-3-(3,5-ди-трет-бутил-аксифенил) -акрилоиламино) -этил- -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 210,5-211 С (ацетон); выход 87,Этиловый эфир 2-4-3-(3,5-ди"-трет-бутил-оксифенил)-пропиониламинометил) -Фенокси)-2.-метилпропионовой кислоты, масло, и з 1,53201 выход 72, который омыляют до 2-4 - 3-(3,5-ди-трет-бутил-оксифенил)-,30 Способ получения феноксиалкилкарбоновых кислот общей формулыгде В - простая связь или незразветвленный или разветвленный насыщенный40 или ненасыщенный С -СЗ-углеводородныйрадикал;и - 1 или 2;В й и В - водород или низший алкил, йли их солей или эфиров, о т л и 45 ч а ю щ и й с я тем, что соединениеобщей формулыр(щГ-Ои50 в котором амина- или оксигруппа предварительно защищена и и имеет вышеуказанные значения, подвергают двойной конденсации в любой последовательности с кислотой общей формулыгде В В и Вз имеют вышеуказанные значения, Х - ангидридная, галогенгидрйдная, сульфонатная или имидаэолидная группа, причем перед второй конденсацией гидролиэом снимают защиту с окси- или аминогруппы соответственно, и конденсацию с соединением формулы 1 ведут при 80-150 С в присутствии катализатора - третичного амина или кислоты Льюиса, в 656501 10среде инертного, образующего с водойаэеотроп, растворителя, а конденсацию с соединением формулы 11 ведутв среде инертного растворителя при80-150 С с выделением целевого продукта в виде кислоты или сали.5 Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе.:1, Патент СССР Р 286643,кл, С 07 С 65/02, 1967, Составитель Е. ШипановаРедактор Т, Шарганова Техоед 3. Фанта короектоо И. Ковальчук жшйю В юе е к шю Й2 М ьЗаказ 1581/52 Тираж 512 Подписное ЦНИЫИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва Ж-.35 Раушская наб, д. Филиал ППППатент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4