Способ получения 5-меркапто-1, 2, 3-триазолов

публиковано 23. 09.82, бюллетень М ата опубликования описания 25,09 .8272) Автор изобретени юге Иностранная фирма "Шеринг АГ" (ФРГ)(71) Заявител 2 Изобретение относится к улучшенному способу получения 5-меркапто,2,3-триазолов, которые являютсяисходными продуктами в синтезе средствзащиты. растений,а 1 также Фармацевтических препаратов.Известен способ получениякапто,2,3-триазола путем оббензил,2,3-триазола серой вствии щелочи с последующим отщебенэильной группы 11),Недостатком способа является сложность процесса, связанная с необходимостью проведения первой стадии процесса при очень низких температурах(-60 С) в атмосфере азота и проведения отщепления бензильной группы поддействием натрия в жидком аммиаке.Поэтому процесс не пригоден для получения целевого продукта в промышленном.масщтабе,г 5-мерработки присут. плением эобретен сса полуазолов.енная цель дос ым способом по ро то ия является чения 5-мер Целью нием проц -1:,2 3"трПоставл предлагае тся способ 3-триазолоизоцианаты аетс ения мерНаиболее близким явл получения 5-меркапто, заключающийся в том, чт 1.79(21) 2815868/23-04 СОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ИЕРКАПТ 0-1)2,3- -ТРИАЗОЛОВ подвергают взаимодействию с диазоме.танами, полученные при этом эфиры1,2,3-тиадиазолилкарбаминовой кислоты, например 5-Феноксикарбониламино 5 -1,2,3"тиаэол, подвергают гидролизув кислой или щелочной среде при кипя,чении реакционной массы с последующим выделением 5-аминотиадиазола, ко"торый подвергают перегруппировке подто действием щелочи при кипячении реак"ционной массы в 5-меркапто,2,3-три"азол 2,Недостатком известного метода является использование токсичных исходных продуктов, а также необходимостьвыделения промежуточного 5-аминотиа"диазола, также являющегося токсичнымпродуктом.20961559 20где Р означает алкил содержащий1-4 атома углерода, или Фенилв инертном органическом растворителепри 90-110 С,полученный при этом эфира тиадиааопип карбаииновой киспоти общей Формулы 1 Ч,формула изобретения МЕСООК где К имеет указанные значения,в целевой продукт при 80-100 С.5Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Заявка ФРГ 8 ф 2709122,кл. С 07 0 242/04, опублик. 1977.2. ОоегЬе 1 ег 1., ОпаЬ О. Обжег5-АГптпо,2,3-ЬаЬаго 1 ез. Спею. В1966, 99) Ь, 1618. Способ получения 5-меркапто,2, 3 "триазолов общей формулыр где Й" атом водорода, метил, этил, 10 пропил, бутил, изобутил, втор -бутил, трет-бутил, Ьключающий гидролиз под действием кислоты или щелочи при нагревании. эфира тиадиазолилкарбаминовой кислоты 1 и последующую перегруппировку образо" вавшегося при этом 5-амино,2,3-тиадиазола до 5-меркапто,2,3-триазола под действием основания при нагревании, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, аэид 1,2,3-тиариазол"5-карбоновой : кислоты общей формулы 11 4Ы СО где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию со спиртом или Фенолом общей Формулы ЩИ 0% где В, и 0 имеют указанные значения, подвергают гидролизу при 80-100 С с последующей перегрупгвровкой образовав" шегося при этом 5-амино,2,3-тиадиазола общей Формулы ЧвКорректор А Гриценко Подписное СССР 4 Составитель В. Назинарова Техре АаБабинецТираж 4 ч 5ИПИ Государственного комитетапо делам изобретений и открытийМосква И"Я Раушская наб, ц, 4/ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектия,спиртом где В, имеет указ ,подвергают взаимо или Фенолом общей нные значеействию соформулы.1 Озаключающимся в том, что азид 1,2,3"ттиадиазол"5-карбоновой кислоты общейформулы где В - алкил,. содержащий 1 а,углерода, или Фенил,в инертном органическом растворителепри 90-110 С, полученный при этомэфир тиадиазолилкарбаминовой кислотыобщей формулы ъ Вщеоов, О)Я ф 30где К, и К имеют указанные значения,подвергают гидролизу при 80-100"С споследующей перегруппировкой образовавшегося при этом 5-амина,2,3-тиадиазола общей Формулы35р,:где Й имеет указанные значения,ов целевой продукт при 80-100 С.Согласно предлагаемому способу эфи 1 ы тиадиазолилкарбоновой кислоты получают путем взаимодействия азида1,2,3-тиадиазол-карбоновой кислотыобщей формулы 1 со спиртом или феноЛом общей формулы 11.Предлагаемый способ исключает использование токсичных продуктов, позволяет проводить процесс получения без 50выделения промежуточных продуктов.Например, по одностадийному спосо"бу азид карбоновой кислоты формулой 11можно прямо вводить во взаимодействиесо спиртом или фенолом формулы 11, .55и применять далее неочищенный сложныйЭфир (1,2 3"тиадиазол"ил)-карбаминовой кислоты формулы 1 Ч, а также его 4неочищенный раствор. или суспензию. цсобенно предпочтительно то, цто .в слу"цае последующего гидролиза карбаматанебезопасный (вредный) 5-амино,2,3-тиадиазол формулы Ч как правило образуется только и з 1 Си и затем только в растворе и не выделяется отдельно, а самопроизвольно перегруппировывается с помощью щелочи в 5-меркапто,2,3-триазол формулы .Благодаря соответствующему выборуостатка В осуществляется кислотныйили щелочной гидролиз карбамата, таккак с одной стороны карбаматы Формулы 1 У образуют с неорганическими основаниями устойчивые соли, а с другой стороны 5-амино,2,3-тиадиазолформулы У неустойчив к действию кис"лот,Получение 5-меркапто,2,3-три"азолов Формулы 1.Превращение азида 1,2,3-тиадиазол"карбоновой кислоты формулы 1.,предпоцтительно в форме неочищенного раствора, в сложный эфир (1,2,3-тиадиазол-ил)-карбаминовой кисло;гы Формулы 1 У основано на перегруппировке Курциуса церез стадию 1,23"тиадиазол-ил-изоцианата, который,как правило, не нужно выделять отдельно, он образуется и зйц и тотчас реагирует дальше со спиртом илифенолом формулы 11.Эта стадия реакции осуществляется(ри 90-110 С, предпочтительнее, одна,ко, при температуре кипения с обратййм холодильником реакционной смеси. На практике сырой (неочищенный) раствор азида в смеси с эквимолярным количеством спирта или фенола прикапывают в инертный растворитель при температуре его кипения с обратным хо лодильником или же раствор азида добавляют к разбавленному растворителем спирту. или Фенолу при температуре кипения смеси с обратным холодильником. Интенсивность кипения с обратным холодильником дает возможность контролировать спонтанное течение реакции,Азид также можно нагревать в смеси со спиртом или Фенолом в присутствии инертного растворителя, Известное осуществление реакции Курциуса -. снацала выпаривание до изоцианата и лишь затеи добавка спирта или Фенола - не имеет преимущества из-за более незначительного выхода.5 9615В качестве инертных по отношению к компонентам реакции растворителей можно применять алифатицеские и ароматические углеводороды, такие как циклогексан, гептан, лигроин, бензол, хлорбензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диизопропиловый эфир; сложные эфиры - уксусный и малоновый; кетоныацетон, метилизобутилкетон, изофорон, 1 О циклогексанон; галоидированные углеводороды - хлористый метилен, хлоро" форм, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; нитрилы карбоновых кислот - ацетонитрил. После протека ния реакции сырой раствор или сырую суспензию можно непосредственно вводить дальше во взаимодействие или, если желательна следующая стадия очистки, обрабатывать известным обра зом, например отгонкой использованного растворителя при нормальном или пониженном давлении, осаждением с помощью воды или же одностадийным отфильтровыванием целевого продукта 25 реакции.Таким образом получают сложный эфир (1,2,3-тиадиазол-ил)-карбаминовой кислоты в чистой форме и с хорошим количественным выходом. Для даль- зр нейшего его использования не требуется никакой очистки.Если работают с сырыми ( неочищенным) растворами или суспензиями,то для перегруппировки Курциуса при меняют растворитель, который ведет себя инертно и в последующих стадиях. Таким растворителем могут быть ароматические углеводороды - бензол, толуол, ксилол, хлорбензол; простые эфиры - тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные углеводороды - хло,роформ, 1,2-дихлорэтан и хлористыйметилен.Омылдние сложных эФиров (,1,23-тиа 45 диазол-ил-карбаминовых кислот можно осуществлять и известным образом, выделяя 5-амино,2,3-тиадиазолы. Для этого нагревают карбамат формулы 1 У, предпочтительно в водной среде, при известных условиях в смеси с органическими растворителями в присутствии кислотных катализаторов. Реакция протекает при 80- 100 С. Пригодными киселотными катализаторами могут быть сер 5 ная,соляная, бромистоводородная кис" лоты, и-толуолсульфокислота. Инертными йо отношению к компонентам реакции растворителями являются галоиди 59 6рованные углеводороды - хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан ичетыреххлористый углерод; алифатические и ароматические углеводородыпетролейный эфир, пентан, гептан, цик"логексан, бензол, толуол, ксилол,хлорбензол, простые эфиры - диэтило"вый эфир, тетрагидрофуран и диоксан.Применение карбаматов третицных спиртов предпочтительно из-за их легкой,катализируемой кислотами омыляемости,что связано с легкой дегидратируемостью третичных спиртов до олефинов,Толуольный раствор или суспензиюсложных трет,-бутиловых эфиров нагревают в присутствии и-толуолсульфокис"лоты, серной или соляной кислот, причем эти эфиры при отщеплении изобути"лена и при декарбоксилировании даютсоответствующие 5-амино,2,3-тиадиазолы формулы У. Образовавшиеся в кислой водной среде и имеющиеся в раст"воренном виде 5-амино,2,3-тиадиазо"лы известным образом в присутствии высоких концентраций неорганических ос"нований, таких как окислы, гидроокисии карбонаты щелоцных или щелдцноземельных металлов, или же их алкоголяты, можно превращать в 5-меркапто,2,3-триазол формулы 1 в процессе перегруппировки ДимротаБлагодаря применению большей концентрации основа"ния 5-меркапто,2,3-триазол форму"лы 1 имеется в виде соответствующейсоли щелочного или щелочноземельного/металла, из которой он выделяетсяблагодаря применению соответствующейминеральной кислоты. Целесообразнееиспользовать основание и 5-амино"- 1,2,3-тиадиазол Формулы У в мольномсоотношении 2:1.Используемые при протекании реакции органические растворители могутслужить одновременно в качестве экстрагирующего средства для 5-меркапто"-1,2,3-триазолов.После окончания реакции экстрактыизвестным образом обрабатывают, напри"мер после соответствующего высушивания - путем отгонки использованногорастворителя при нормальном или пони"женномдавлении,Таким образом получают 5-меркап то,2,3-триазол в цистой Форме и соцень высоким выходом. Время реакции,в зависимости от температуры реакции, составляет 0,5-5 ч.Омыление сложныхэфиров (1,2,3"-тиадиазол"5-ил)-карбаминовой кисло 7 9615ты может происходить и известным образом как щелоцное. Карбамат Формулы 1 У, предпочтительно в виде неочищенного (сырого) раствора или суспен-,зии, нагревают вместе с водным или Зспиртовым раствором гидроокисей щелочных или щелоцноземельных металловв мольном соотношении карбамат:основание примерно 1:3. Реакция протекает при 80-100 СПродолжитель Оность реакции 0,5- 15 ч, в зависимостиот температуры реакции.При таком осуществлении способаневозможно выделить соответствующий5-амино,2,3-тиадиазол, так как снацала получают соли. щелочных или щелоцноземельных металлов продукта перегруппировки Димрота. 5-Меркапто,2,3-тиадиазолы затем выделяютсяиз этих солей известным образом. 20П р и м е р 1. Получение 5-меркапто-метил,2,3-триазола.В трехгорлой круглодонной колбеемкостью 2 л с мешалкой, термометроми капельной воронкой 17,Й г 10,3 моль)25гидразида -метил,2,3-тиадиазол-карбоновой кислоты растворяют в300 мл воды и 36 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор затемсмешивают с 600 мл толуола. К этой уосмеси в течение 30 мин при 0-50 С прикапывают раствор 21,75 г (0,315 моль)нитрита натрия в 60 .мл воды. Перемешивают 15 мин при 0-5 С, отделяюттолуольную фазу, промывают ее 150 млледяной воды и высушивают затеи надсульфатом магния,В трехгорлой круглодонной колбеемкостью 2 л с мешалкойтермометром,. обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой предварительно нагревают до 90 С 150 мл толуола и 31,8 мл,(0,33 моль) трет.-бутанола, Высушенный раствор азида карбоновой кислотыприкапывают куказанному нагретомураствору в течение 20 мин таким образом, чтобы внутренняя температура поддерживалась при 100-110 С. Перемешивают еще 30 мин при 100-110 С, затемохлаждают до 50 С и отсасывают кристаллы, которые сушат в вакууме при 10 Сдо постоянного веса.Выход 17,1 г, цто составляет 733от теоретического (трет.-бутиловый(разложение). ТХ: элюент уксусныйфир; значение В = 0,55,Остальные сложйые эфиры 1,23-тиадиазол-ил-карбаминовой кислоты, полученные по способу примера 1, предст.авлены в табл 1.В трехгорлой колбе емкостью 1 л с мешалкой, термометром и обратным хо,лодильником при интенсивном перемешивании нагревают до .80 С 21,5 г (0,1 моль) трет.-бутилового эфира (4- -метил,2,3-тиадиазол-ил)-карбаминовой кислоты в смеси 250 мл толуола и 200 мл воды и затем в течение 15 мин смешивают с 8 мл концентрированной кислоты. Перемешивают еще 15 мин при 80 С, охлаждают до 20 С, смешивают смесь с раствором 12 г (0,3 моль) гидроокиси натрия в 50 мл воды и затем нагревают при 80 С в течение 5 мин. После этого смесь охлажадают до 20 С, отделяют толуольную фазу. и отбрасывают; водную фазу подкисляют 20 мл концентрированной соляной кислоты, смешивают с 75 г поваренной соли и затем экстрагируют уксусным эфиром. Высушенные над сульфатом магния уксусноэфирные экстракО ты выпаривают досуха при О С в вакууме. Выход составляет 52,1 от теоретического ( 5-меркапто-ч-метил- -1,2,3-триазол ). Т,пл. 100-105 С см. табл, 2) . П р и и е р 2, Получение 5-меркапто,2,3-триазола,Аналогичным образом, как в примере 1, получают Фениловый эфир (1,2,3- -тиадиазол-ил)-карбаминовой кислоты с т.пл, 216 С ( разложение) из гидразида 1,2,3-тиадиазол-, карбоновой кислоты с выходом 88,13 от теоретического,Остальные сложные эфиры 1,2,3-тиадиазол-ил карбаминовой кислоты, полуценные по способу примера 2, представлены в табл. 1,В трехгорлой круглодонной колбеемкостью 500 мл с мешалкой, термометром и обратным холодильникомв течение 4 ц нагревают при 9 С А,25 г (0,2 моль) фенилового эфира ( 1,2,3- -тиадиазол-ил-карбаминовой кислоты в растворе из 12 г (0,3 моль гидроокиси натрия в 150 мл воды. Затемраствор охлаждают до 20 С и смешиваоют с 26,ч мл концентрированной соляной кислоты. После насыщения 100 г поваренной соли раствор экстрагируют порциями с помощью 150 мл уксусного эфира. Уксусноэфирные экстракты встря9 9615хивают с раствором 20 г бикарбонатакалия в 75 мл воды, Водную фазу нейтрализуют 17,6 мл концентрированнойсоляной кислоты и затем снова экстрагируют 150 мл уксусного эфира. Высу-,шенные над сульфатом магния уксусно.эфирные экстракты концентрируют досуха при 40 фС в вакууме. Получают окра-.шенные в слабо-желтоватый цвет крис-.таллы. воВыход 10,7 г, что составляет52,93 от теоретического (5"меркапто"1,2,3-триазол). Т,пл. 53,54 С (см.табл. 2),П р и ме р 3 Получение 5-меркапто-метил,2,3-триазола.В трехгорлой круглодонной колбеемкостью 1 л с мешалкой, термометром и капельной воронкой 31,6 г-тиадиазол-карбоновой кислоты растворяют в 200 мл воды и 24 мл концентрированной соляной кислоты. Этот раствор затем смешивают с 400 мл толуола,К этой смеси в течение 15 мин при 25ООС прикапывают раствор 14,5 г(0,21 моль) нитрата натрия в 40 млводы. Перемешивают еще 15 мин приффС, отделяют толуольную Фазу, промывают ее 100 мл воды и высушиваютзвиад сульфатом магния.В трехгорлой круглодонной колбеемкостью 1 л с мешалкой, термометромобратным холодильником, капельной воронкой и хлоркальциевой (фосушительной) трубкой 18,8 г (0,2 моль) феноларастворяют в 100 ил толуола и предварительно нагревают до 110 С. Высушенный раствор азида карбоновой кислоты прикапывают к указанному нагретому раствору в течение 20 мин такимобразом, чтобы внутренняя температураоподдерживалась равной 100-110 С. Перемешивают еще 15 мин при 100-110 ОС,охлаждают до 90 С, смешивают эту суспензию с раствором 24 г (0,6 моль)гидроокиси натрия в 200 мл водыСле"дующие 1,5 ц смесь кипятят с обрат"ным холодильником, Затем смесь охлаждают до 20 С, водную фазу отделяют и 5910 смешивают с 52,9 мл концентрированной солянойкислоты. После насыщения 70 г поваренной соли смесь экстрагируют 300 мл уксусного эфира порциями). Уксусноэфирные экстракты потом встряхивают с раствором 22 г бикарбонатакалия в 85 мл воды.Водную фазу смешивают с 17,6 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют 300 мл уксусного эфира порциями. Высушенные над сульфатом магния уксусноэфирные экстракты выпаривают досуха при 40 ОС в вакууме. Получают кристаллы белого цвета. Вы" ход 129 г, что составляет. 563 от теоретического (5-меркапто-метил- -1,2,3-триазол). Т.пл. 113-114.С ;(см. табл. 3). П р и м е р 4. Тем же способом, который описан в примерах 1 и 2, получают 5-меркапто,2,3-триазолы, представленные в табл. 2, между азидом 1,2,3-тиадиазол-карбоновой кислоты или соответствующим галоидангидридом 1,2,3-тиадиазол-карбоновой кислоты или азидом 1,2,3"тиадиазол; карбоновой,кислоты и спиртом или Фенолом поддерживается то же молярное соотношение,.Соответствующие сложные эфиры 11,2,3-тиадиазол-ил)-карбаминовой кислоты выделяют, как это описано в примерах 1 и 2, и подвергают катализированной кислотой реакции (пример 1) или реакции, катализированной основанием (пример 2), причем сохра" няют то же молярное соотношение, что ,в примерах 1 и.2 (см. табл. 1). П р и м е р 5. Тем же способом, что и в примере 3, получают следующие 5-меркапто,2,3-триазолы, причем поддерживают то же молярное соотношение между азидом 1,2,3-триазол-кар,боновой кислоты или соответствующим гидразидом 1,2,3-тиадиазол-карбоновой кислоты, или галоидангидридом 1,2,3-тиадиазол-карбоновой кислоты и фенолом.слЩ 1 Сх .111 1 1 1 11ф;.с з Е ц 0 Ламок Зах а що зс сто х х а 1 л т с с - эз.хо М д ) 1 Э х ок щ 0(окмал Щасч хос-соБ ) Кхс оЭ Хм Ее"о соссъО1 1 1 1 1 1 1 1а 1 1 Х 1 Э Уа сЭ ОХ 3л 1 СЧ л