Способ получения амидов 1( -фенилалкил)-пиперидил-4-( -пиридил)-карбоновой кислоты или их солей

(72) Авторы нзобретения Иностранная Фирма фК.Х. Берингер Зон- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕИ 10 16 ОЙяЙ 25 30 Изобретение относится к области получения новых гетероциклических производных карбоновых кислот, в Частности к способу получения амидов Й - 1,1-( ОО -Фенилалкил)-пиперидил- Й -( а(, -пиридил)-карбоновой кислоты или их солей, которые могут быть. использованы в фармацевтической про" мьааленности,Известен общий метод получения амидов карбоновых кислот ацилированием аминосоединения галогенангйдридом или сложным эфиром карбоновой кислоты, преимущественно в среде органического растворителя при нагревании до температуры кипения органического растворителя. В случае использования в качестве ацилирующего агента галогенангидрида карбоновой кислоты процесс ведут в присутствии кислотосвязывающего агента.Предложенный способ, основанный на известной реакции ацилирования амидов, но с использованием нового исходного сырья, позволяет получить новые амидопроиэ: эдные карбоновой кислоты - амиды й - 1-(фо -фенилалкил)-пиперидил- М -( о(, -пиридил) - карбоновой кислоты или их соли, обладающие таким же Физиологически активным действием, как и известноесоединение того же назначения - Н "(1-фенилэтил-пиперидил)-пропионани"лид. Однако предложенные соединенияменее токсичны, что позволяет расширить область их применения. Согласно изобретению предлагается способ получения амидов 1 - 1-( ЮФенилалкил)"пиперндил-Й- -4( - пиридил)-карбоновой кислоты общей формулы 1 где к - неразветвленный или разветвленный алкил с числом углеродныхатомов до трех, алкоксигруппа с числом углеродных атомов до двух или фенильный радикал,П - 2 - 4,или их солей.Способ заключается в ацилировании4- ) М в ( д -пиридил)-амино) - 1-фенилалнилпиперидина формулыН)1 -Н-ЮЦ,Нгде П имеет указанное значение, галогенангидридом или сложным эфирсм карбонсвой кислоты формулыУСОХгде % имеет указанное значение,Х - галоген или группа РСООв которой М имеет указанное значение,с последующим выделением целевогопродукта в виде основания или солиизвестными приемами,Ацилирование целесообразно прово.дить в среде одного или несколькихорганических растворителей в присутствии кислотосвязывающего агента притемпературе кипения реакционной смеси,Получаемые согласно изобретениюамиды К -11-( а -фенилалкил)-пиперидил- М -( А -пиридил)-карбоновой кислоты общей формулы 1 являютсяоснованиями и могут быть переведеныобычным образом в их физиологическипереносимые кислотноаддитивные соли.Подходящими для образования солейкислотами являются, например, минеральные кислоты, как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная,азотная, или органические кислоты,как уксусная, пропионовая, масляная,валериановая, пивалиновая, капроно,вая, каприновая, щавелевая, малоно"вая, янтарная, малеиновая, фумаровая,молочная, винная, яблочная, бенэой"ная, фталевая, коричная, салициловая,параоксибензойная, аскорбиновая, 8хлортеофиллин, метайсульфоновая,этаифосфоновая кислота и т.д.Примера) Получение гидрохлорида 4- 1 й(0,05 моля) этилового спирта хлормуравьиной кислоты с обратным холодильником. После охлаждения раствор, добавляя 50 мл концентрированного аммиака, подают на 500 г льда. Растворвстряхивают пять раз, каждый раз с50 мл СНС 1 . После промывки водойсушат над Иа 50 , отсасывают исгущают. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл этанола, 2 мл 5 н.этаноловой кислоты устанавливают слабокислую реакцию и осторожно добавляютпростой эфир. Получают 2,5 г гидрохлорида укаэанного соединения с выходом 64,2 теории, т.пл. 183-186 С.оИсходный 4-И в ( Ы. -пиридил)-амино 1 -1-Фензтилпиперидин получают сле 1 ующим образом.б) Получение 4-(, М в ( с -пиридил) -(0,7 моля), 380,4 г 4-амино- бензилпиперидина (2 моля) и 45,9 г медногопорошка (0,75 г атома) размешивают втечение 20 ч при внутренней темпераотуре 180 С. После охлаждения темноемасло растворяют в 750 мл 6 н,солянойкислоты, добавляют 50 г активного угля, кратковременно нагревают и отсасывают через 20 г кизельгура. Растворохлаждают и 30-ным натровым щелокомустанавливают рН,5-5. Этот раствор( РИ 1) встряхивают три раза, каждыйраз с 100 мл хлористого метилена(РИ 2), Водную фазу (Р) 1) 30-нымнатровым щелоком доводят до значениярНи встряхивают четыре раза, каждый раз с 150 мл простого эфира. Эту 28 эфирную Фазу (РИ 3) три раза встряхивают с водой, сушат и сгущают. Обеводные фазы (РИ 4) оставляют для рекуперации 4-аминопиперидина). Из эфирной Фазы остается 127 г остатка с 80 т.пл. 90 - 100 С, Один раэ перекристаллизоьывают из петролейного эфира(т.кип. 80-110 С). Получают 78,3 г,т.е, выход составляет 55,7теории,т.пл. 106-107 СРекуперация исходных соединений.Иэ органической фазы (хлористого метилена) РИ 2 после промывки водой,сушки и сгущения получают 20 г хлдрпиридина.Водную фазу (РИ 4) насыщают едким кали. При этом выделяется непрореагировавший 4-амино-бенэилпиперидин, который отделяют. Водную Фазуеще раз встряхивают с хлористым метиленом. Маслянистый аминопиперидинобъединяют с хлористым метиленом,сгущают и остаток отгоняют в высокомвакууме над твердым КОН. Таким образом получают обратно 228 г взятого4-амино-бензилпиперидина, что соответствует приблизительно 60, т,кип.составляет 96-100 С при 0,2 мм рт.ств) Получение 4- 1 Й в ( А -пиридил)амино) - пиперидина26, 7 г (О, 1 моля) 4-0-( д. - пи- -пиридил)-амино ) -1-бензилпиперидинарастворяют в 500 мл этанола, добавляют 5 г палладия на угле (10) и дебензилируют при давлении 5 ат и температуре 60 С. После отсасывания катализатоа раствор сгущают и остатокперекристаллизовыэают из уксусногоэФира.Получают 19,5 г; выход 91,т,пл. 158-161 С.507229 фазу встряхивают пять раз с водой,сушат и сгущают. Остающееся маслорастворяют в 20 мл этанола и добавляют 2 мл 5 н, зтанолового НС и простой эфир. Кристаллизуется 2,3 г гидрохлорида вышеприведенного соединенияс выходом 72,3 теории, т.пл. 223225 С.Аналогично приведенным примерамполучают соединения примеров 2-8,указанные в таблице,42 2 5 63 81 5 7 69 изо-С Н РМС Н 77 24 32 7 8 амино-1-фенилалкилпиперидин формулы Формула изобретения 11 Н -(СМп где Г имеет указанное значение, ацилируют галогенангидридом или сложным эфиром карбоновой кислоты формулы %СОХ ннн где ф имеет укаэанное значение,Х - галоген или группа КСООв которой Я имеет указанное значение,с последующим выделением целевогопродукта в виде основания или солиизвестными приемами.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ н й с я тем, что ацилирование ведут в среде одного или несколькихорганических растворителей в присутствии кислотосвязывающего агента прнтемпературе кипения реакционной смеси. йн,СоставительТ. Калинина Техредб.Луговая, Корректор Н. Ковалева Редактор Е. Харина Заказ 1310/500 Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППГ 1 Патент, г. ужгород, ул. Проектная, 4 г) Получение 4- 1 Й в ( А -пиридил)- -амино) -1-фенэтилпиперидина1,77 г (0,01 моля) 4-Й -(-пиридил) - амино-пиперидина с 2,04 г (0,011 моля) 2-фенилэтилбромида и 1,26 г (0,015 молябикарбоната натрия в течение 5 ч кипятят в 25 мл тетрагидрофурана-диметилформамида (3:1) с обратным холодильником. После охлаждения сгущают и несколько раэ встряхивают с хлороформом. Хлороформовую 1. Способ получения амидов Н -11-(Ю -фенилалкил)-пиперидил,1,Й "(-пиридил)-карбоновой кислоты общей формулыгде й - неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до трех, алкоксигруппа с числом атомов углерода до двух или фенильный радикал,- 2 - 4или их солей, о т л и ч а ю щ и й" с я тем, что 4- 1 й в ( с(. -пиридил),-220-22183-84208-209219-220235 -240119-124189-191