Способ получения пенициллинов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ щ 668606 Союз Советских Социалнстнческик Республик(21)2026174/ 182) 04 05,7 Р 499/5 Р 499/12/К 31/4 3 1) ) Великобритания Госуда по д венный комитетСССРм изобретенийоткрытий 53 убликовано 1506.79, Бголлетень р 22а опубликования описания 1806,79 547.78 07088.9 Иностранцы рри феррес, Адриан Виктор Кеменнои и Десмонд Великобритания)Авторыизобретени ест Иностранная фирмаБичам Груп Лимитед Великобритания)(71) Заявите 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ С к способу поов пенициллиут найти приия пеницилованием по карбоновы- рованными- НХ К С)1)Г ется получе нициллиновоим спектром но моно- или ди-Скиламино, атом водоС-алкил или фенил;ногм водорода или С-С,заключающимся в томие общей формулы 1эфир или силиловый ат гает чени пениСн 3или их солечто соединеили его сол эфир,Вг- СИ К - СН - Со - Н 14кил,л;нил,енил, 8 О е Изобретение относится лучения новых антибиотик нового ряда, которые мог менение в медицине,Известен способ получе линовых производных ацили аминогруппе в боковой цеп ми кислотами или их актив производными 1.Целью изобретения явля ние новых антибиотиков пе го ряда, обладающих широк антимикробного действия,Поставленная цель дост предлагаемым способом пол циллинов общей формулы. Я-СН - СО - НУ1 Сн,ХН0 С 0 гН фенил, 4-оксифенил, 1, логексадиенил, С-С 4-ал 3-тиенил -или циклопроп фенил, бензил, 4-оксиф З-оксифенил, 4-метокси 4-хлорфенил,4-фторфенил,4-нитрофенил,1,4-циклогексадиенил, С,1 -С 5-алкил, 3-индолил, .метилтиометилили карбамоилметил;группа формулы к или а еет укаэанные выше значения,20 Формула изобретения НК к 645СП. Коекто М. Пожо Заказ 3331/54 Тираж 512 ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва ЖРа ск наб.)мокс (КВг) г 3350 (шир,), 1770,1640 (шир.),510, 1227 и 841 см ,1, Способ получения пенициллинов общей формулыСН 1 25В - СП - СО - НК1СН3КН0 С 0 гнС=оК,-Снг - С-Вг где В - Фенил, 4-оксифенил, 1,4-циклогексадиенил, С-С 4-алкил,3"тиенил или циклопропил; 35В,( - Фенил, бензил, 4-оксифенил;З-оксифенил, 4-метоксифенил,4-хлорфенил, 4-фторфенил,4-нитрофенил, 1,4-циклогекс диенилр с-Сб- илу 3- 40-алкиламино, атом водорода, С-С -алкил или Фснил В - амино; В - атом водорода или С-С 5-алкил,3или их солей, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей Формулы (Ю)или его соль, эфир или силиловый эфир К - СН - СО - ННСНзСнзКнг(Ю где В имеет указанные виде значения, подвергают ацилированию в органическом растворителе при пониженной температуре И-ацилирующим производным кислоты общей формулы 1( где В 1, В и В 3 имеют указанные вышезначения, и при необходимости осуществляют удаление групп, блокирующихфункциональные группы при помощи гидролиза или алкоголиза и выделяют целе"вой продукт в виде свободной кислотыили ее соли,2. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве И-ацилирующего производного используютсмешанный ангидрид кислоты общей формулыс алкилхлорформиатом, а ацилированйе проводят в водном органичес-ком растворителе.3, Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что ацилирование проводят в присутствии конденсирующегосредства, например И,И -дициклогексилкарбодиимида, в безводном органическом растворителе,4. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве М-ацилирующего производного используютсложный эфир кислоты общей формулы Чс И-оксисукцинимидом, а ацилированиепроводят в органическом растворителе.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе1. Патент Англии Р 1057697,кл. С 2 А, 1967.10 подвергают ацилированию в органическом растворителе при пониженнойтемпературе Ю-ацилируюшим производным кислоты общей формулы ( Ч ) Р и Р 3 имеют указанные выше значейия, и прй необходимости осуществляют удаление групп, блокирующих функциональные группы,при помощи гидролиза или алкоголиза и превращают 15 эфирное соединение в свободную кислоту или ее соль,Под применяемым здесь в связи с соединением формулы СЧ термином силиловое производное подразумевает ся продукт реакции соединения формулы Е с силилирующим средством, например с галокдтркалкилскланом,галоиддиалкилсиланом,галоидтриалкоксисиланом,дигат.оиддиалкоксиланом, или соответствуюшим арил- или аралкклсиланом, и таким как гексамэтилдисилазан, В общем предпочтительны галокдтриалкилсиланы, в особенности триметклхлорсилан, 30ф При указанном процессе используютИ-ацклирующее производное кислотыФормулы Ч . Выбор реакционноспособного производного зависит от химической природы заместителей данной кислоты, Если в кислоте формулы )Ч содержится кислотонестойкая группа, то вэтих случаях соответствующим И-ацклирующим производным служит смеыанныйангидрид Особо пОДХОДЯщими ДлЯ этОЙ 4 Оцели являются смешанные алкоксимуравьиные ангидриды.Однако при использовании смешанного ангидрида в качестве И-ацилкрующихсредств может произойти рацемизацкя.Для сведения до минимума возможностктакого нежелательного явления целесообразно использовать в качестве И-ацилирующего средства активированныйэфир, Подобные активированные эфиры,как, например, эфир, образующийсяпреДпочтительно с И-оксисукцкнимидом,можно получить 1 п ь 11 ц взаимодействием;кислоты с соответствующим оксисоединением в присутствии карбодиимкда,предпочтительно и, и -дициклогексилкарбодиимида,К другим реакционноспособным Г 1-ацилирукицкм производным кислоты формулы )1 относятся реакционноспособные про- бО межуточные продукты синтеза, образующи.ся при реакции ю ь 11 о с карбодииьидом или карбонилдиимидазолом,или другие реакционноспособные И-ацйлирукнцке гроизводные кислот, способные соче таться с кислотой формулы 1 Ч Представителями соответствуюцихсолей соединенкй формулы Т являютсясоли натрия, калия, кальция, магнияили алюминия и аммония или замешенного а,лмония, например триалкиламинов,такие как соли тризтиламкна, прокаина,дкбензиламина, триэтаноламина, 1-эфенамкна, этклпиперидина и других аминов, используемых для получения солейс бензилпенкциллинами, В случае соединений формулы 1, содержащих в боковой цепи основной азот, могут образоваться также аддит,.вные соли кислот, К таким солям относятся, например, неорганические соли (соли с неорганическимк кислотами), напримерсульфат, нктрат, фосфат, борат, тиоцканат, гидрогалогениды, как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид,или соли органических кислот, например ацетат, оксалат, тартрат, малеат,цитрат, сукцинат,бензоат, аскорбат иметансульфонат.В ниже приведенных примерах амоксициллин означает б-(В-А-амино-и-оксифенклацетамидо)-пенициллановую кислоту;, ампициллин означает 6(В-А-аминофенилацетамкдо)-пенициллановую кислоту, эпкциллин-(Э -с(.-аминоцкклогексадиенил,4-ацетамкдо)-пенициллановуюкислоту, Все биохроматограммы проделаны в системе бутанол/этанол/вода.Все соединения получены одним из наиболее, применимых способов, а строе"ние подтверждено спектрами ПМР и ИК,Метод А. Раствор 5 ммоль гидрохло"рида гуанидинокислоты в 5 мл сухогодиметилформамида вносят в течение10 мкн в перемешиваемый раствор5 ммоль фталидкл-ового эфира (1)-с;-аминофенилацетамидо)-пенициллановойкислоты и 5,8 ммоль И, Б -дициклогексилкарбодиимида при 0 С в сухомметилендихлориде, После получасовогоперемешивания при ООС и 1,5 ч при комнатной температуре смесь охлаждаютдо -10 С и отфильтровывают от дицик- .ЛОГЕКСИЛМОЧЕВИНЫ,Раствор промывают разбавленной водой соляной кислотой (рН 1,5), рассолом, и сухой раствор упаривают под вакуумом до небольыого объема до начала кристаллиэацик, Отфильтрованноетвердое вещество сушат под вакуумомнад пятиокисью фосфора.Метод Б. Смесь 0,01 ммоль уреидо-(или замешенной уреидо-) кислоты в60 мл сухого ацетона при -10 С обрайбатываютО, 015 моль тризтиламинаи 0 01 моль изобутилхлорформиата и пеиремешивают при -10 С не дольше 30 мин,Раствор 0,01 моль тригидрата (П-аминофенилацетамидо)-пенициллановойкислоты в 80 мл воды обрабатывают три"этиламином до образования прозрачного раствора (рН 8,4), Приливают 60 млацетона и раствор охлаждают до ОС.Охлажденный до - 40 С раствор смешанного ангидрида фильтруют через целит в перемешиваемый раствор пенициллина и смеси дают постепенно в течение 20 мин нагреться до комнатнойтемпературы.Ацетон отгоняют под вакуумом, аводный остаток хорошо промывают эфиром и затем подкисляют до рН 2 под 5слоем этилацетата 5 н. соляной кислотойПродукт получают либо в виде свободной кислоты фильтрацией водноэтилацетатной смеси, либо осаждая из 10этилацетатного раствора 2-этилгексоатом натрия или калия, получают соответствующую соль щелочного металла.Метод В, Поступают так же как приметоде Б, но при получении смешанного ангидрида вместо триэтиламина используют 4-метилморфолин.Метод Г Аналогичен методу Б,новместо тригидрата (2-с 6 -аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты испльзуют тригидрат П-д-амино-(и-оксифенил)-ацетамидо)-пенициллановой кислоты.Метод Д. Аналогичен методу Г, ноипользуют И-метилморфолинтриэтиламина при получении смеша ного ангидрида.Метод Е. Аналогичен методу В, нос использованием Я-дс-амино-(3-тиенил)-ацетамидо) -пенициллановой кислоты вместо тригидрата (О-д.-аминофенил 30ацетамидо) -пенициллановой кислоты,Метод Ж. Аналогичен методу В, нос использованием Р-о(;амино- (1,4-циклогексадиенил) -ацетамидо -пенициллановой кислоты,35Метод 3. Аналогичен методу В, но сиспользованием этилхлорформи ата вместо изобутилхлорформиата и тригидрата(П-с-аминоциклопропилацетамидо)-пенициллановой кислоты, 40Метод И. Аналогичен методу В, ноиспользуют (0-3 -аминовалерамидо) -пенициллановую кислоту вместо тригидрата(П -ь- амин офенил ацет амидо) -пеницилл ановой кислоты, 45Метод К. Аналогичен методу В, ноиспользуют этилхлорформиат вместо изобутилхлорформиата и П)-с-амино-(2-тиенил)-ацетамидо)-пенициллановой кислоты вместо тригидрата (Э-А-аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты.Метод Л. Аналогичен методу В, ноиспользуют Щ -с-амино-а-фенил-пропионамидо)-пенициллановую кислоту вместо(О -ю(. - аминофенилацетамидо) - пенициллано вой кислоты,Метод М, 5 ммоль безводной (П -а- -аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты в 50 мл сухого метилендихлорида обрабатывают 10 ммоль триэтиламина до получения прозрачного раствора. Вносят 10 ммоль триметилсилилхлорида и смесь нагревают.до температуры кипения в атмосфере азота около 1 ч, затем охлаждают до 0 С,о 65 В 5 мл сухого метилена растворяют5 ммоль с( -гуанидинокислоты, приливают 5 мл сухого диметилформамида и50 м сухого метилендихлорида, охлаждают до ОС и перемешивают в течение5 мин с 5,5 ммоль дициклогексилкарбодимида. Вносят бис-триметилсилилированный пенициллин и перемешивают втечение 1 ч при 0 С. Смесь охлаждаютодо - 20 С и отфильтровывают от дициклогексилмочевины, фильтрат упариваютпод вакуумом досуха, полученный остаток растворяют в смеси 20 мл ацетонаи 20 мл воды и доводят 5 н. солянойкислотой до рН 2,5, После 25-минутного перемешивания при рН 2,5 ацетонотгоняют под вакуумом, твердое вещество отфильтровывают, Оставшийся водный раствор сублимируют (сушат вымораживанием) и образовавшееся твердоевещество обрабатывают водой при рН 2.Продукт фильтруют и сушат,Метод Н. В перемешиваемый раствор5 ммоль 4-замешенной аминокислотЫ и5 ммоль )-оксисукцинамида в 20 мл сухого ацетона вносят 5,5 ммоль дициклогексилкарбодимида при ООС. Смесь перемешивают в течение 15 мин при 05 С и оставляют до утра в холодильнике,5 ммоль тригидрата П -о(;аминофенилацетамидопенициллановой кислоты раст)воряют в 10 мл ацетона и 10 мл воды,добавляют 0,7 мл триэтиламина и оксисукцинимидовый эфир отфильтровываютчерез целит, После 45-минутного перемешивания ацетон отгоняют под вакуумом, остается желатинообразная масса.При подкислении 5 н, соляной кислотойв водном этилацетате получают продуктв виде свободной кислоты (иногда лишьпосле упарки этилацетатного слоя иобработки эФиром), или в виде солипри обработке промытого и высушенного этилацетатного слоя 2-этилгексоатом натрия и калия.Метод П, Аналогичен методу Н, нооксисукцинимидовый эфир образуется всухом диметилформамиде (или в диметилформамиде, разбавленном ацетоном),Метод Р. Аналогичен методу Н, нооксисукцинимидовый эфир образуется всухом 1,2-диметоксиэтане,Метод С, Аналогичен методу Н, нопенициллин растворяют в ацетоне/хлороформе, а продукт получают в видеаминосоли,П р и м е р 1. Г 33 -А-О-(п-Оксифенил)-с(.-уреидопропионамидо)-фенилацетамидо -пенициллановая кислота-фенилацетамидо-пенициллановая кислота (В - фенил;В - п -хлорбенэил;В - Н; В - ИНСОИН, 1 М - Н; К - П Ь),Получают методом Б из ЗЬ-Р-(п-хлорфенил) -с 1;уреидапропионовой кислоты и ампициллина. Выход 38,иоки (КВг): 3 36 О, 1 770, 1 б 50,1514 и 1230 см 1 .П р и м е р 11. Натриевая соль2 -К- ЙЬ-р-(п-Нитрафенил) -А- уреидопропионаьида) -фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты (В - фенил; В - инитробенэил; В - Н 1 В т ИНСОИН 1М - Ба 1 с(. -ЭЬ),Получают методом В и з 3 Ь-Р - ( п-ни трофенил) -с-уреидопропионовой кислотыи ампициллина, выделяют в виде натриевай соли обработкой 2-этилгексоатомнатрия, Выход 55,(КВг) : 3350 (широк.), 1770, 1650,1515, 1230 и 840 см 1, 5П р и м е р 3.3 -сА-.З-Ь-(п-Оксифенил) -А-уреидопропионамидо) -(3-тиенил).-ацетамидо- пенициллановая кислота (В - 2-тиенил; В - и-НО-бенэил 1В - Н; й " - ИНСОИН 1 М - Н; в -О), 10Получают методом Г иэ П -р-(и-оксиФенил)"с- уреидапропионовой кислоты ио -амина-(3-тиенил)-ацетамидопенициллановой кислоты. Выход 72,1 мжс (КВг): 3350 (широк 3 1770, ) 51650, 1515, 1230, 845 и 780 смП р и м е р 4, П-с."О.-5-(и-нитрофе нил) -с.-уреидопрапион амид- ( и-ок сифенил -ацетамидо)-пенициллановаякислота (В - и - НО - фенил; В - и 20-Ю - бензил; В 5 - Н; В - МНСОКНМ - Н; с-В).).Получают методом Г из 3(. - Ь- (и-нитрофенил)-А-уреидопрапианавай кис 25лоты и амаксициллина. Выход 60.Макс (КВг): 3350, 1770, 1650,1514 и 1230 см ) .П р и м е р 5. Натриевая соль1) -с- (04 метилтио-с(; уреидабутирЪамида) -фенилацетамидо 1 -пенициллана 30вой кислоты В - фенил;В - СН(СН) -; й - Н; В - ВНСОИН 81ВМ - натрий К - 1), )Получают методом Б из К -карбамоилОЬ-метионина и ампициллина, выделяютвиде натриевой соли после обработки2-этилгексоатом натрия, Выход 51.)мокс (КВг) : 3320 (широк.), 1775,1650, 1530, 1310, 1230 и 02 смП ри и е р 6, Натриевая соль "0П -Ы;ЮЬ"-метилтио-Ф;уреидобутирамидо) в (и-оксифенил-ацетамидо -пенициллановой кислоты (В - и - НО -фенил; й - СНБ(СН) 1 В - Н;В " ИНСОИН 1 М -Ыа; с Ь), 45Получают методом Г иэ И-карбамаил)Ь-метионина и амоксициллина, выделяют в виде натриевой соли после обрабоТки 2-этилгексоатом натрия, Выход 43. 50цк (КВг) : 3350 (широк.) р1770, 1650, 1510, 1235 смП р и м е р 7, Натриевая соль2,.-Ь.-(ПЬ-Ы.-формамидометилтиобутирамидо)-фенилацетамидО-пенициллановой кислоты (В - фенил; В - СНБ(СН ) 15й - Н 1 й - ИНСНО 1 М - Иа 1 сГ - Э Ь,Получают методом Б из В-формилЭЬ-метионина и ампициллина, выделяютв виде натриевой соли после обработки 2-этилгексоатом натрия, Выход 63.мокс (КВг) : 3300 (широк,),1780 1732 1645, 1525, 1 302, 1225 и700 см.П р и м е р 8. П -а-ПЬ(и-ХлЯрфенил)-А-уреидопропионамидо) в (п-оксиП р и м е р 13(О -А-(ОЬАцет-. амидо- Ь-Фенилпропионамидо)-фенилацетамидопенициллановая кислота.. Получают методом Б иэ И-формил,Ь-тирозина, Выход 23, 15иаКс (КВг) й 3290 (шир.), 1773,1735, 1650, 1518, 1378, 1230 и701 смГидроксиламиновый метод анализа: 105,Биохроматограмма -одна эона, В = 20О, 39.П р и м е р26, 3-А- (О-с-.формамидометилтиобутирамидо) -фенилацетамидо 1 - пеницилл ано в ая ки слот а(В - РИ( В" - СНЪ (СН 2)2 - , В " Н;В 2 - -ЫНСНО; М - Н; К - О).Получают методом Р иэ И-формил-З-метионина, Выход 5,8.макс (КВг) : 3300 (шир,), 1780,1732, 1645, 1525, 1302, 1225 700 см .30Гидроксиламиновый метод анализа:102, Биохроматограмма: одна зона,В = 0 41.П р им е р 27. П-А-(П-у-Метил-о(.-уреидо в ал ери амидо ) - фе нил ацет амидо-35(В - фенил; В 1 - (СНк) Б (СН) -,В - Н) й - ИНСОМН 2, М - Н; а - Ь)55Э гПолучают методом из И-.карбамоил-Ь-Метионина, Выход 19, т.пл. 16316 бцС (с разложением).макс (КВг) : 3350 (шир.), 1775,1650, 1522, 1305, 1220 702 см "ГидроксиламинМетод анализа: 100.Биохроматограмма: одна эона, й0;38,Йайдено, С 49;641 Н 5,98;И 13,08 р Я 1172.С 22 Нг МВО 6 Я Об 1Вычислено,: С 49,64; И 5,98;И 13,08 у Б 11,72,П р и м е р 29. Триэтиламмониеваясоль 2 -с. - Э- в (Ь-индолил)-о(.-уреидопропионамидофенилацетамидо -пенициллановой кислоты-ЭЬ),Получают методом П иэ И-формил,Ь-триптофана, продукт кристаллизуется при раэбавлении эфиром. Выход50.1,цакс (КВг) : 3310 (шир,), 1772,1770, 1665, 1530, 1458, 1388, 1218,748 см.ИН 2 ОН - метод анализа; 183, Биохроматограмма: одна эона, й = 0,36.П р и м е о 31. Триэтиламмонийнаясоль А-(Окарбамоил--уреидобутириламидо)-фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты(й - фенил; й - НЕСО (СН 2)2 - ;йэ - н; й - -ннсОмн 2,м -,н ы(сн сн )а -ю),2 3 3Получают методом П иэ И-карбамоил-Ю-глутамина, продукт кристаллизуется при раэбавлении эфиром, Выход 77,1 акс (КВг) : 3400 (шир.), 1773,1698, 1660, 1603, 1532, 1458, 1397,1314, 1220, 703 смГидроксиламиновый метод анализа 100. Биохроматограмма: одна эона, й = 0,34.П р и м е р 32, О-А З,Ь-В-фенил-Ь.-уреидопропионамидо)-циклогексадиен,4-илацетамидо)-пенициллановаякислота:ракс (КВг) : 3380 (шир,), 1774,1637, 1540 1299, 1218 701 см 1 . 55Гидроксиламиновый метод анализа;92,9. Биохроматограмма: ВГ = 0,71,.П р и и е р 48.Э -К-Р,Ь(2- -Тиенил)-4-уреидопропионамидо-фенилацетаьядо-пе 1 ициллановая кислотабО ( - фенилв; В - 2-метилтиенил-; В - Н; В - -ХНСОМН 2, М - Н; С - Ц )еПолучают методом В из З,Ь(2-тиенил) -с( уреидопропионовой кислоты. Выход 25,9,65 61 Пкг (КВг): 3355 (шир,), 1 73, 1648, 1537, 1307, 1226 и 701 см Гидроксиламиновый метод анализа: 70,6, Биохроматограмма: В 1 =- 0,41.П р и и е р 49. Калиевая соль Г -с- Д)-Ы= ( 3-этилуреидо) - и-Фениллропионамидо -фенилацетамидо 1-пенициллановой кислоты3 (В - фенил; В - бензил; В - Н; В - -УНСО(НС(2 СПЗ, М - К;- Р ) .1Полу ают методом В иэ ) -с-. (3-этилуреидо) -5 - фенилпропионо вой кислоты. Выход 65,3.рпкс (кВг): 3350 (шир, ), 1774,1630, 1540, 1225, 732 и 702 смГидроксиламиновый метод анализа:85,4. Биохроматограма: В = 0,65.П р и м е р 50. Р -А-. Э-р-фенил ( 3-н-про пилуреидо ) -про пион амидо --пропионовой кислоты, Выход 20.макс (кВг) : 3350 (шир,), 1760,1510, 1371, 1258, 1220 и 781 см60 Гидроксиламиновый анализ:88 Биохроматограмма: й -- 0,44 (плюс 2 меньшие или небольшие зоны). П р и м е р 64, Р-д;(Р-а Ацетамидо-н-гексанамидо) - (и-оксифенил) -ацетамидо-пенициллановая кислота П р и м е р 57, Э-с-(О-Ф-Фенил-о-уреидопропионамидо)-валерамидо- -пенициллановая кислота(й - СН (СН 2)2 - , В 1 - бензил;с(. - 0).Получают методом И изЭ -В-фенил-ос-уреидопропионовой кислоты. Выход 30.11 акс (КВг) : 3340 (шир,), 1774, 1650, 1530, 1231, 703 см 1 .Гидроксил ,аминовый анализ: 78. Биохромато - грамма:, зона йс =0,59. П р и м е р 58, О-о-(В-Ь-Фенил-Муреидопропионамидо) -циклопропилацетаьядо) -пенициллановая кислота (В - )- 1 В - бензил; Въ - Н; В 2 - -ынсонн ; м - н; . - 0 ).Получают методом 3 иэ 2 -р-фенил-о- -уреидопропионовой кислоты. Выход 50.Мокс (КВг) : 3345 (шир,), 1772, 1645 (шир.)р 1527, 1230 и 703 см 1 . Гидрок сил амин овый анализ: 95, 6 . Биохроматограмма: Т эона, й = 0,37,П р и и е р 59. П-А- (Р-Ь. Фех",п-са-уреидопропионамидо) -р -фенилпропионамидо)-пенициллановая кислота