Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты

(5 7 Р 9/О Е ИЗОБРЕТЕНИ И ПАТЕНТУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ТИАЗОЛИДИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ ФОСФОРНОЙ ЩСЛОТ (57 ) Изобретение относится -к фосфор- органическим веществам, в частности к способу получения замещенных тиазолиди 1 ниловых эфиров фосфорной кислоты (ЭФК) общей формулы К и-С(О) СНК РС=И-Я=С-СНК-С(О) -Ы-СН., где К=-ОР(С) (ОСН -02; К, - аллил или 2-метилаллил; К-Н, СН,. Е-Ба, К аммоний, оксиэтнламмоний, три(2 оксиэтил)аммоний или метил-трет-бутиламмоний, обладающих противоопухолевой активностью. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Синтез ЭФК ведут реакцией соединения общей формулы К,Н.-С(0)СНК -Б-С=-Н=С-Б-СНК,-С(О)-1 -СН, К, = -ОР(О) (ОСНОВ), где К К указаны вьппе, с тиофенолом в присутствии третичного амина или с трет-бутиламином в среде орга. нического растворителя при 0-80 С с последующим выделением ЭФК или переводом его в другую соль. Степень снижения развития опухоли в случае карциномы Эрлиха, карционосаркомы 256 Валькера, аденокарциномы грудной железы 3230 АС при применении ЗФК в дозах 30 х 10 мг/кг (подкожно), 30 х х 25 мг/кг или 25 х 100 мг/кг (перорально) составляет 61-957. при умеренной токсичности: 500-1250 мг/кг (внутрибрюшинно) и 2500 мг/кг (перорально). 3 табл.1384202 17 18 Таблица 3 Доза, мг/кг Средний размеропухоли Соединение Изменение размера опухоли, 7. 2,80 2,27 - 19 30 х 25 р.о. О (контроль) 3,53 24,82 +603 5 доз в неделю в течение б недель;- через 1 неделю по окончании обработки. Составитель В. Мякушева Редактор Л. Гратилло Техред 11,Дидык Корректор Н, Король Заказ 1355/57 Тираж 348 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Изобретение относится к органической химии, а именно к новым замещенным теазолидиниловым эфирам фосфорной кислоты общей формулыВ 1 СН0= С - 1 Ч 1 Ч - С=ОН 0 СНзН 1 гСРЖ 5=С С /1 3 Б . 0 - Р=О071 10 где К, - аллил или 2-метилаллил;К - водород или метил;Е, - натрий, калий, аммоний, оксиэтиламмоний, три(2-оксиэтил) аммоний или метилтрет-бутиламмоний, которыеобладают способностью тормозить развитие опухолей имогут найти применение в медицине.Целью изобретения является разработка доступного способа получения новых замещенных тиазолидиниловьж эфиров фосфорной кислоты общей формулы, обладающих повышенной способностью тормозить развитие опухолей.П р и м е р 1. К раствору 33 г (0,10 моль) 5 - окси-. 13-метил в - Я 5- метил - 3) - 2-метилаллил-(4 в ок- тиа золидинилиден)-гидразоно 1-4-тиазолидинонаи 43 мл этилдиизопропиламина в 250 мл хлористого метилена при перемешивании прибавляют по каплям 21 мл (0,2 моль) диметилфосфорохлоридата. Сначала реакция протекает с легким экзотермическим эффектом, причем температуру проведения реакции поддерживают на уровне 25 С поо средством охлаждения. После заверше ния прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 100 мл охлажденной льдом 45 2 н. соляной кислоты и затем двумя порциями воды по 100 мл; Метиленхлоридный раствор сушат над серно- кислым магнием и упаривают в вакууме водоструйного насоса. Ввиде остатка получают диметилв метил в-Г(5-метил-)-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-оксо- тиазолидинил-фосфат, который после . перекристаллизации из диэтилового 55 эфира имеет температуру 99-103 С. Выход 39,7 г (913).П р и м е р 2. К раствору 22 г (0,05 моль) диметил-метил-(5 метил)-2-метилаллил(4-оксотиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо 5-тиазолидинил-фосфата и 25 млтиофенола в О мл диоксана прибавляют по каплям при перемешивании56 мл триэтиламина, причем реакционная температура повышается доо40 С, Затем реакционную смесь перемешивают в течение последующих 2 чпри комнатной температуре. После этого к реакционной смеси прибавляют400 мл диэтилового эфира, в результате чего происходит выделение восадок тяжелого маслообраэного продукта,Эфирный раствор отделяют декантацией, а оставшееся маслообразноевещество растворяют в 200 мл изопро"пилового спирта, после чего при перемешивании полученный раствор смешивают с раствором метилата натрия,приготовленным из 1, 15 г (О, 05 моль)натрия и 30 мл метилового спирта.При этом выделяют в осадок метил 13 в мет- (5-метил-)-2-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 3-4-оксо-тиазолидинил 1-фосфат натрия. Этот продукт отделяютфильтрованием на нутч-фильтре, последовательно .промывают небольшимколичеством изопропилового спиртаи диэтиловым эфиром, после чего втечение 15 ч продукт сушат в высоком вакууме при температуре 60 С. Температура плавления продукта 146150 С. Выход 18,2 г (81,8 Е).В данном случае речь идет о смеси диастереомеров, которая, можетбыть разделена на два рацемата, например с помощью осуществляемойпри высоком давлении жидкостной хроматографии со стационарной фазой изсиликагеля при применении химическисвязанной С 18-фазы (например, ЬсЬгоСагг. НРЬС КаггивсЬе, заполненныйд.СЬговогЬ ВР 18, масса для заполнения колонки размером 250 х 4 мм) и жидкой фазы, например, 40:40;20- смесиметанола, воды 0,01 М водного раствора гидрофосфата натрия.П р и м е р 3. К суспензии 30 г(0,15 моль) диметилфосфорохлоридатав 250 мл хлористого метилена при перемешивании и температуре 5-10 Сприбавляют по каплям 16,7 мл(0,12 моль) триэтиламина. Реакция протекает с небольшим экзотермическим эффектом, причем суспендированные вещества за исключением образую 5 щегося гидрохлорида триэтиламина переходят в растворПосле завершения прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом воды и затем 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта. Остаток смешивают со 100 мл диэтилового эфира, после чего посредством фильтрования на нутч-фильтре производят отделение 12- (3-аллил- -4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 3-3-метил-оксо-тиазолидинил- диметилфосфата, температура плавле ния которого 147-148 С, выход 35,0 г (85,87).Исходное вещество может быть полу чено следующим образом.17,1 г (0,10 моль) З-аллил,4- 30 тиазолидиндион-гидразона (бесцветное маслообразное вещество) и 8,0 г (0,11 моль) метилизотиоцианата в течение 2 ч нагревают при перемешивании в 70 мл изопропилового спирта 35 при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником, причем в виде крупного кристаллического осадка выделяют З-аллил,4- тиазолидиндион-(4-метил-тиосемикарба зон), Реакционную смесь охлаждают льдом, продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают его смесью пентана и диэтилового эфира в соотношении 1: 1, Температура плавления продукта 148-151 С.В. 11,0 г (0,12 моль) моногидрата. глиоксиловой кислоты растворяют в 40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавляют прибавлением 200 мл четыреххлористого углерода. Затем к раствору при перемешивании прибавляют 24,4 г (0,10 моль) З-аллил,4-тиазолидиндион-(4- метил-З тиосемикарбазона). После этого смесь нагревают и при одновремен 55 ном прибавлении по каплям 120 мл четыреххлористого углерода через нисходящий холодильник отгоняют 120 мл азеотропной смеси четыреххлористогоуглерода и воды. Затем реакционнуюсмесь охлаждают до температуры 20 С,кристаллическую массу разбавляютприбавлением 100 мл диэтилового эфира, кристаллическую массу отфильтровывают на нутч-фильтре и промываютее диэтиловым эфиром. Полученныйуказанным способом 2-(3-аллил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-5-окси-метил-тиазолидинон имееттемпературу плавления 209-210 С. П р и м е р 4. По аналогии с примером 3 получают2- (3-аллилв метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-метилв оксо в 5 в тиазолццинил -диметилфосфат, температура плавления которого 102-107 С, при применении в качестве исходных соединений 31,4 г (0,10 моль) 2- (3-аллил-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-окси-метил-тиазолидинона, 21,7 г (0,15 моль) диметилфосфорхлоридата и 16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина в 250 мл хлористого метилена.Исходное вещество получают слецующим сйособом.А, 11,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты растворяют в 40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавляют прибавлением 200 мл четыреххлористого углерода. Затем при перемешивании к раствору прибавляют 25,8 г (0,10 моль) З-аллил-метил,4-тиазолидиндион-(4-метил-тиосемикарбазона), После этого реакционную смесь нагревают и при одновременном прибавлении по каплям 120 мл четыреххлористого углерода через нисходящий холодильник отгоняют 120 мл азеотропной смеси четыреххлористого углерода и воды. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, кристаллическую массу разбавляют 100 мл диэтилового эфира и 200 мл пентана, кристаллический продукт отделяют фильтрованием на нутч-фильтре и промывают его смесью пентана и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 2: 1, Полученный указанным способом 1 2- (3 - аллил-метил в -оксов тиазолидинидиден)-гидразоно-окси-метил-тиазолидинон имеет температуру плавления 164-166 С, выход 36,5 г (86,5 ).02 5 13842П р и м е р 5. К суспензии 40,8 г (О, 10 моль) 1 2- НЗ-аллил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно)-3- метил в 4-оксо-тиазолидинил 1-диметилФосфата и 20,5 мл (0,20 моль) тиофе 5 иола в 250 мл изопропилового спирта при перемешивании прибавляют по каплям 41,4 мл (0,30 моль) триэтиламина, причем температуру реакционной смеси повышают до 30 С, Затеи прозрачный реакционный раствор, окращенный в желтый цвет, перемешивают в течение последующих 4 ч при температуре 35 С. После этого к реакционномУ РаствоРУ при температуре 30-35 С прибавляют раствор метилата натрия, полученный из 2,3 г (0,10 моль) натрия и 50 мл метилового спирта. При этом в осадок выпадает 1 2- (3-аллил-оксо-тиазо 20 лидинилиден) - гидр аз оно )-3 - ме тил-оксо-тиазолидинил-метилфосфат натрия. Продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают изопропиловым спиртом и диэтиловым эфиром. После перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и воды, которые берут .в соотношении 4:1,продукт имеет температуру плавления 200- 205 С (с разложением), выход 22,5 г (54 ).П р и м е р б. По аналогии с примером 5 получают 1 2-(3-аллил-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно)-3-метил-оксо-тиазолидинил -метилфосфат натрия, температура 35 плавления которого 190 С (с разложением), при применении в качестве исходных материалов 42,2 г (0,10 моль) 12- (3-аллил-метил-оксо-тиа 40 золидинилиден)-гидразоно,1-3-метил-оксо-тиазолидинил-диметилфосфата, 20,5 мл (0,20 моль) тиофенола и 41,4 мл (0,30 моль) триэтиламина в 250 мл изопропилового спирта, при чем для переведения полученного продукта в его натриевую соль производят обработку продукта 23 мл 10 -ного (по объему) раствора метилата натрия в метиловом спирте. Выход 21,1 г (49 ).50П р и м е р 7, К смеси 2,18 г диметил-ГЗ-метил- Г(5-метил-)- 2-метилаллил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-тиазолидинил)-фосфата и 12 мл хлористого метилена в атмосфере азота в течение 7 мин при перемешивании и охлаждении до температуры 4 С прибавляюто по каплям раствор 0,4 г трет-бутиламина в 5 мл хлористого метилена. Температура прозрачного раствора, окрашенного в желтый цвет, дает возможность подняться до комнатной температуры, раствор перемешивают в течение 3,5 ч, после чего прибавляют к нему 1 мл трет-бутиламина, Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной .температуре, после чего реак" ционную смесь еще раз смешивают с 2 мл трет-бутиламина и еще раз перемешивают в течение 29,5 ч. После этого реакционную смесь разбавляют прибавлением 20 мл диэтилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают его смесью хлористого метилена и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 1:3, и затем - диэтиловым эфиром, после чего полученный указанным способом метил-метил- (5-метил-)-2-метилаллил-(-4-оксо-.тиазолидинилиден)-гидразоно)- 4-оксо-тиазолидинил)-фосфат И-метил-третбутиламмония, который имеет температуру плавления 216-217 С (с разложением), сушат при комнатной температуре и затем в течение 15 ч " в высоком вакууме. Полученное соединение, например, в результате об. работки метанольным раствором метилата натрия может быть переведено в натриевую соль. Выход 2,5 г (91,8 ).П р и м е р 8. Раствор 49,4 г метил-метил- (5-метил-)-2-метилиллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)гидразоно)-4-оксо-тиазолидинил)фосфата натрия в 800 мл воды (деминерализированная) смешивают цри перемешивании с 120 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Образовывается густая полугелеобразная масса, которую при йотемпературе 30-35 С растворяют в 1500 мл диоксана. Раствор разбавляют прибавлением 2500 мл хлористого ме-, тилена, производят экстрагирование смеси и слои разделяют, Водную фазу отделяют и два раза экстрагируют хлористым метиленом, используя каждый раз по 200 мл последнего. Объеди 3 ненные органические растворы промывают сначала 400 мл смеси концентрированного водного раствора хлористо- го натрия и воды, взятыми в соотношении 1; 1, и затем - водой, после чего в течение 5 мин раствор сушат при 200 г сернокислого магния. После этого раствор фильтруют, промываютсмесью диоксана и хлористого мети- лена, которые берут в соотношении 1:2, фильтрат упаривают при пониженном давлении и температуре бани 45- 50 до объема 800 мл, причем образоУ 5 вывается кристаллический осадок, который отфильтровывают и два раза промывают небольшим количеством диоксайа, а затем - диэтиловым эфиром. В результате получают метил-метил- (5-метил-)-2-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1- 4-оксо-тиазолидинил-гидрофосфат, который имеет температуру плавления 193-194 С; Выход 46,92 (77,67).П р и м е р 9. Суспензию 7 г метил-метил-(5-метил-)-2- метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-оксо-тиазолидинил-гидрофосфата (пример 8) в 40 мл перегнанной воды доводят до рН 7 посредством прибавления при перемешивании приблизительно 47.-ного водного раствора гидроокиси калия, после чего слегка мутноватый раствор обрабатывают приблизительно 0,5 г активированного угля и фильтруют. Фильтрат при пониженном давлении упаривают примерно до 15 г, сиропообразный остаток, частично содержащий твердое вещество, растворяют в 50 мл изопропилового спирта и при переме 1шивании раствор порциями смешивают с диэтиловым эфиром. Образовывается маслянистый осадок. К нему прибавляют большое количество диэтилового эфира, декантацией отделяют избыточное количество раствора, после чего остаток смешивают приблизительно с 40 мл ацетона, причем образовывается40 порошкообразный осадок. К нему вновь прибавляют диэтиловый эфир, однако осадок и в этом случае не способен фильтроваться, С применением ацетона его переносят в другой сосуд, смешивают с 20 мл изопропилового спирта и смесь разбавляют прибавлением 150 мл диэтилового эфира, в результате чего получают пригодный к фильтрованиюметил -3-метил- 1(5-метил-) - 50 2-метилаллил-(4-оксо-тиаэолидинили-ден-гидразоно 1-4-оксо-тиазолидинил )-фосфат калия, который в течение 24 ч сушат при пониженном давлении и темьпературе 60 С. Температура плавления 55о продукта составляет 167-170 С (выше 177 С разлагается), выход 8,1 г. (857) . П р и м е р 10. Суспензию 8 г метил-метил- (5-метил-)-2-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)- гидразонов оксо в-тиазолидинил - гидрофосфата (пример 8) в 50 мл дистиллированной воды при перемешивании доводят до рН 7-8 посредством прибавления приблизительно 47-ного водного раствора гидроокиси аммония. Слегка мутноватый раствор осветляют активированным углем и фильтруют, после чего фильтрат при пониженном давлении упаривают до 20 г. Остаток разбавляют прибавлением 80 мл изопропилового спирта, после чего к смеси прибавляют диэтиловый эфир до начала помутнения. Кристаллизацию оказалось возможным вызывать с помощью затравки. Образовавшийся метил -13 метил- Н 5-метил в 3 в )-2-метилаллил- (4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-оксо-тиазолидинил-фосфат аммония отфильтровывают и в течение 20 ч сушат в высоком вакууме при комнатной температуре. Температура плавления полученного продукта 195-197 С. Выход 8,3 г (857.). П р и м е р 11. Суспензию 1 г метил-метил- (5-метил-)-2- метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-оксо в -тиазолидинил-гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании порциями смешивают с 57,-ным водным раствором 2 - окси-этиламина до значения рН 7-8. Раствор делают .прозрачным посредством обработки 0,3 г активированного угля, Фильтруют и при пониженном давлении упаривают приблизительно до 2 г. Полутвердый остаток растворяют в 7 мл абсолютного этилового спирта и к раствору прибавляют диэтиловый эфир до начала помутнения. Полученный в результате этого осадок растворяют примерно в 20 мл метилового спирта, раствор смешивают с небольшим количеством активированного угля и затем фильтруют, после чего прозрачный фильтрат упаривают до объема приблизительно 5 мл. Метил -Р-метил- (5-метил-)- 2-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-оксо-тиазолидинил 1-фосфат 2-оксиэтиламмония кристаллизуют посредством прибавления диэтилового эфира, после чего его отделяют фильтрованием. Температура плавления продукта 186-187 С,выход 1,15 г (927.).П р и м е р 12. Суспензию 1 гметил-метил- 5-метил-)2-ме 5тилаллил-оксо-тиазолидинилиденгидразоно -4-оксо-тиазолидинил- гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании смешивают порциями с 57.-ным водным раствором три-(-2-оксиэтил)-амина до рН 7-8. Получают прозрачный раствор, который примерно через 5 мин становится мутным. Полученный раствор при пониженном давлении упаривают до 3 г. Остаток разбавляют прибавлением 20 мл абсолютного этилового спирта, раствор перемешивают с активированным углем и фильтруют, Прозрачный фильтрат упаривают при пониженном давлении приблизительно до 3 г, причем начинает кристаллизоваться метил-метил- 1(5-метил-)-2-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-оксо-тиазо лидинил-фосфат три-(2-оксиэтил)- аммония. К смеси прибавляют 10 мл абсолютного этилового спирта и порциями 10 мл диэтилового эфира, по-. сле чего соль отфильтровывают и сушат в течение 6 ч в высоком вакууме при температуре 40 С. Температура плавления продукта 145-146 С.Выход 1,35 г (937).П р и м е р 13. Лакированные таблетки, содержащие 300 мг метил-метил- (5-метил-)-2-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 3-4-оксо-тиазолидинил 1-фосфата натрия, могут быть получены40 следующим способом.Состав для 10000 таблеток, г:Метил-метил-(5 метил-)-2-метилаллил(4-оксо-тиазолидинилиден) в гидразоно 1 в 445оксо-тиазолидпнил- фосфата натрия 3000,0Кукурузный крахмал 680,0Коллоидальная кремневаякислота50Стеарат магнияСтериановая кислотаНатрийкарбоксиметиловыйкрахмал 250, 0Вода К. Я. 55Смесь метил-метил- (5-метил-)-2-метилаллил-(-4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-оксо-тиазо 200,0 20,0 50,0 1384202лидинил)-фосфата натрия, 50 г кукурузного крахмала и коллоидальнойкремневой кислоты перерабатывают скрахмальным клейстером, приготовленным из 250 г кукурузного крахмала и2,2 кг деминерализованной воды, врезультате чегополучают увлажненнуюмассу, Приготовленную массу протирают через сито с размером отверстийв свету 3 мм, после чего в течение30 минпротертый материал сушат при45 С в сушилке с псевдоожиженнымслоем. Высушенный гранулированныйпродукт продавливают через сито сдиаметром отверстий в свету 1 мм,Рсмешивают с просеянной ранее смесью(через сито с размером отверстий всвету 1 мм) 330 г кукурузного крахмала, стеарата магния, стеариновойкислоты и натрийкарбоксиметиловогокрахмала, после чего производят прессование слегка выпуклых таблеток.В аппарате для получения драже,имеющем диаметр 45 см, отпресованныетаблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивания покрывают раствором, содержащим 20 гщеллака и 40 г окси-пропилметилцеллюлозы (низкой вязкости) в 110 гметилового спирта и 1350 г хлористого метилена, При этом посредствомравномерного обдувания воздухом стемпературой 60 С производят сушку,Вместо указанного биологическиактивного вещества могут быть применены такие же количества других биологически активных веществ, например (2-окси-этиламмоний)-метил метил в - (5 в мет-)2 в метилаллил(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-оксо-тиазолидинил )-фосфат,П р и м е р 14. По 300 мг метил 3-метил -2- (5-метил-)-2-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно -4-оксо-тиазолидинил 1-фосфата натрия смешивают с 60 мг рисового крахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулыВместо укаэанного биологическиактивного вещества могут быть применены в таких же количествах метил 3-метил- (5-метил-)-2-метилаллил-(4-оксо-,2-тиазолидинилиден)-гидразоно 3-4-оксо-тиазолидинил-фосфаты или 2-окси-этиламмоний.П р и м е р 15. По 5 мл 47-ногостерильного водного раствора метил 1384202 1215 3-метил- (5-метил-)-2-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)- гидразоно -4-оксо-тиазолидинил - фосфата натрия, что соответствует 200 мг биологически активного вещества, помещают в ампулы, после чего эти ампулы закрывают и испытывают.ВмесТо указанного биологически активного вещества также могут быть применены такие же количества метил 3-метил- (5-метил-)-2-метилаллил-(4-оксо-тиазолидинилиден)- гидразоно 3-4-оксо-тиазолидинил- фосфата или 2-окси-этиламмония.П р и м е р 1 6. К раствору 4,4 г (0,01 моль) диметил-метил- (5-метил-)-2-метилаллил-оксо-тиазолидинилиден)- гидразоно 7- 4-оксо-тиазолидинил 1-фосфата и 5 мл тиофенола в 20 мл тетрагидрофурана при ледяном охлаждении и перемешивании прибавляют по каплям 11 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч 25 при температуре 0 С, затем в течение 1 ч - при температуре 50 С. После этого к смеси прибавляют 100 мл диэтилового эфира, в результате чего происходит выделение в осадок тяжело го маслообразного продукта. Эфирный раствор отделяют декантацией, оставшееся маслообразное вещество растворяется в 40 мл изопропилового спирта, после чего при перемешивании полученный раствор смешивают с 10 мл35 1 М раствора метилата натрия. При этом выделяется в осадок метил- метил- И 5-метил-)-2-метилаллил- (4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразо 40 но -4-оксо-тиазолидинил 1-фосфат натрия, Продукт идентичный с соединением из примера 2, выход 3,5 г (78%).П р и м е р 1 7, К раствору 4,1 г (О 01 моль) 2- КЗ-аллил-оксоУ45 тиазолидинилиден)-гидразоно 1-3-метил-оксо-тиазолидинил)-диметилФосфата и 5 мл тиофенола в 20 мл диоксана при ледяном охлаждении и перемешивании прибавляют по каплям 11 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0 С а затем в течефО ние 1 ч нагревают медленно до 80 С.о После этого при температуре 30-35 С прибавляют по каплям 10 мл 1 М раст вора метилата натрия. При этом вьщеляется в осадок 1-2- (3-аллил- оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 33-метил-оксо-тиазолидинил-метилфосфат натрия. Продукт идентичный с соединением из примера 5, выход 2,8 г (677).Известные 1,2-бис-тиазолидинилиденгидразины обладают антиканцерогенным действием. В отличие от соединений по предлагаемому изобретению известные соединения содержат при атоме 5 углерода (по соседству с атомом серы кольца) одного из обоих тиазолидиновых колец свободную гидроксильную группу. Известные соединения за счет содержащейся в молекуле чувствительной гемимеркаптальной ,структуры являются химически неустойчивыми и поэтому обладают лишь незначительной водорастворимостью, так что парентеральное введение исключается.Предлагаемым изобретением разработан способ получения новых соеди-. нений повышенного противоопухолевого действия, достаточной химической стабильности и хорошей водорастворимости, допускающей парентеральное введение в организм.Соединения структурной формулы могут находиться в форме смеси изомеров, например в форме смеси рацематов (смесь диастереоизомеров) илирацематов, или в форме чистых изомеров, например чистых рацематов или оптических антиподов.Новые соединения общей структурнойформулы и соли этих соединений обладают ценными фармакологическимисвойствами, в частности способностьютормозить развитие опухолей. Этотфакт может быть обнаружен в опытахна животных, например по воздействиюпо карциному Эрлиха у мьппейтранс."плантат: 1 х 10 ь клеток (Азсдез)внутрибрюшинно на самках мышей ММК 11,при внутрибрюшинном или подкожномвведении или через рот доз 10-250 мг/кг,по воздействию на карциносаркому256 Валькера крыстрансплантат:0,5 мл суспензии опухоли в раствореХанкса подкожно или внутримышечнов случае самцов крыс (Ихзгаг) повоздействию на трансплантирующуюся.аденокарциному грудной железы крыс,вызванную 7,12-диметилбенз(Ы)антраценом госредством введения пероральным путем 15 мг ДМБА в 1 мл кунжутного масла в самок крыс (Брга 8 цеРад 1 еу) возрастом 50 сут, причем раз14 например в случае карциномы груднойжелезы у крыс, вызванной введениемДМБА, выявляется при сравнении (нрямом) натрийметил- (3-метил- Н 5-метил-) -2-метилаллил- (4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 3-4-оксо 5-тиазолидинил)-фосфата (А-соединениепримера 2) с известными 5-оксо- 1 Ометил- (5-метил-) -2-метилаллил(4-оксо-тиаз олидинилиден) -гидразо"но 1-4- тиазолидиионом (В) и показанав табл. 3.1Формула изобретения 15 Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислотыобщей формулы1 СН 320О=С - 1 Я К - С=ОНЪВ-С С=1 Н=С С218 5 О РОН25где К - аллил или 2-метилаллил;1К - водород или метил;Е- натрий, калий,. аммоний,оксиэтиламмоний, три(2-оксиэтил) аммоний или метилтрет-бутиламмоний,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение формулыСНЗО=С - М г 1 - С=О35 Й - С С=%4=С "С" (218Н12 где К и К -имеют указанные значения;40 Уи У -метокси,подвергают взаимодействию с тиофенолом в присутствии третичного аминайли с трет-бутиламином в среде органического растворителя при темпера туре 0-80 С с последующим выделениемцелевого продукта или переводом егов другую соль. 1384202росшаяся опухоль может быть обнаружена спустя 6-8 недель.Так, например, в случае карциномыЭрлиха после четырехкратного введения (через 4 ч, затем через 1,2 и3 сут после трансплантации 10 животных на дозу; через 10 сут послетрансплантации определяли количествосерозной жидкости в миллиметрахи в случае карциносаркомы 256 Валькера после четырехкратного введениячерез рот или внутрибрйшинного введения (на 1-4 сут. после трансплантации от 8 до 10 животных на дозу;через 10 сут после трансплантацииопределяли вес опухоли в граммах)обнаружено торможение развития опухолей, которое показано в сравнениис контрольными необработанными животными в табл. 1 и 2.В сравнении с сильной противоопухолевой активностью токсичностьи побочные влияния соответствующихпредлагаемому изобретению соединенийнезначительны или являются умеренными (однократные максимальные допустимые дозы: при внутрибрюшинномвведении между 500 и 1250 мг/кг, апри введении через рот - более2500 мг/кг), вследствие чего этисоединения могут находить применениев чистом виде или в форме фармацевтических препаратов для лечения неопластических заболеваний у теплокровных посредством внутреннего, вчастности, орального или же парентерального введения терапевтическихактивных доз, причем особенно онимогут быть применены для лечениякарциномы грудной железы,Предлагаемые соединения химически устойчивы и обладают хорошей водорастворимостью, так что их можновводить в организм как энтеральным,так и парентеральным путем, Их противоопухолевое действие, превосходящее таковое в известных соединениях,1384202 Таблица 1 Карциосаркома 256 Валь- кера Карциома ЭрлихаАЯ С 1 ТЕЗ Соединение по примерам Доза, мг/кг Доза, Торможение размг/кг вития опухоли,7 53 70 4 х 50 31 51 32 4 х 50 1. р. 21 4 х 50 1. р. 49 П р и м е ч а н и е . 1. р. - внутрибрюшинно, р. о.через рот. Таблица 2 Соединение Доза, Средний размер опухо Уменьшение опупо примерам мг/кг. лей (обработанные) холей, 7необработанные подопытные животные 0,96/ 19,03 95 25 х 100 р о фф 2,13/21,55 90 25 х 100р.о. 91 2, 27/24, 82 30 х 10 е. с. + 6,38/21,04 70" 30 х 25р,о. 877/22,27 61 30 х 106. с 72 6,07/22,27 30 х 25р.о. 9,03/22,27 59 5,65/22,27 р.о. Б.с, - кодкожно; .+ф- р.о. -.через рот; ф"+среднийразмер всех опухолей у всех подопытных животных,4 х 1001Ре 4 х 1001Ре 30 х 108 се30 х 25 Торможениеразвитияопухоли, Х 4 х 1001 Р 4 х 250р.о