Способ получения замещенных 2-винилхромонов или их солей

(23) Приоритет 15.06,11(32) 16,06,76 1 ЪауАьратВнзВзй камятат ВСТР ао делам язобретвня 1 я юткрнтяйДата опубликования описания 23,06.82 ИностранцыДжанфедерико Дория, Чириако Ромео, Франческо Лаурия,Иария Луиза Корно, Пьерникола Дзщральди и Марчелло Тиболла(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ 2-ВИНИЛХРОИОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ(,о)-ксн:сн-я.- Я ЮОС о)-асн ЛООС ь-сно (иц Изобретение относится к спосо-бам получения замещенных 2-винилхромонов общей формулы где и - целое число, равное 0 или 1;В - водород или С-С 4. алкил, незамещенный или замещейный группой-118 В 4, где В и В 4 независимо другЪот друга водород или С-С 4. алкил;Вт - алкил С,1 -С 4бВ - фурил, тиенил или пиридил,причем все они незамещенныз или замещенные метилом, или группа форму 4 5 6лы КВ К где В и В независимо друг от друга водород или гачоген, С -С 4-алкил или С -С -алкоксигруп 4па, недямеаеиная или- замещенная( ( 4 -кекФЫГруплой-р ил 5 их солейф 2 б Эти соединения обладают антиаллергической активностью.Известен способ, основанный на реакции винилирования гетероциклических соединений, например пиридина, взаимодействиемс-пиколина с альдегидом в присутствии основания 1.Цель изобретения - получение новых соединений общей формулы 1, обла; дающих ценжми биологически активными свойствами.Эта цель достигается способом, заключаквтимся в том, что соединение формулы где и, В и В" имеют указанные значения уподвергают взаимодействию с альдегидом формулы43 бЭту реакционную смесь разбавляютводой, фильтруют и кристаллизуют иэметанола с получением 10,3 г 6-карбэтокси-З-этокси-метилхромона, сиспольэоваюем которого далее проводят реакцию с 4,95 г бензальдегида в50 мл этанола, который содержит2,4 г метилата натрия, при комнатной температуре в течение 20 ч.Полученный осадок фильтруют, промывают метанолом и затем водой с олучением 10,8 г 6-карбэтокси-этокси-транс-стирилхромона с. т.пл. 126121 С, который подвергают гидролиэусовместно со 185 мп %-ного гидратаокиси калия в 95% этанола при температуре интенсивного испарения собратным холодильником в течение30 мин.После охлаждения смесь подкисляют 23%-ной соляной кислотой, а осадок фильтруют и проидвают этаноломи.водой, в результате чего получают8 8 г 6-карбокси-этокси-трансЭо-стирилхромона с т.пл. 252-254 С.В ходе проведения аналогичныхэкспериментов с использованием приемлемых ароматических альдегидовполучают следующие соединения:6-карбокси-пропокси-трансо-(2-тиенил-метил)-винил 1-хромон,т,пл. 254-255 оС;П р и м е р 4. 20 г 5-карбометокси-г-окси-О 9.ацетоксиацетофенона,подвергают нагреванию с обратным холодильником совместно с 40 мл уксусного ангидрида в присутствии 8 гацетата натрия, Полученный продуктразбавляют водой со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазупромывают 5%-ным карбонатом натрия,а затем водой и выпаривают до сухого состояния в вакууме, в результатечего получают 22,5 г сырого 6-карбометокси-ацетокси-метилхромо 4на, который обрабатывают 90 мл уксусной кислоты и 45 мл концентрированной соляной кислоты при кипячениис обратньм холодильником в течение4 ч. После охлаждения смесь разбавляют 100 мп воды, фильтруют и промываютводой до нейтральной реакции, а затемгорячим этанолом, в результате чегополучают 13,5 г 6-карбокси-окси-метилхромона, с использованием .ко 5торого проводят реакцию с 28,8. г иодистого этила в 80 мп диметилформамида в присутствии безводного карбоната калия при 50 С в течение 20 ч.П р и м е р 6. Проводят реакцию 2 г б-карбокси-про ил-транс-стирилхромона с 4 мл тионилхлорида в 80 мп дихлорэтана при температуре интенсивного испарения (с обратным холодильником) в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают до сухого состояния и проводят реакцию с избытком безводного этано-, ла при 50 С в течение 1 ч. Эту смесь концентрируют до малого остаточного объема и разбавляют водой с получением после фильтрования 9,6 г 6-карбэтокси-пропил-транс-стирилхромона с т,пл. 154-156 С.о 35В ходе проведения аналогичных экспериментов получают следующие соеди" кения;6-карбок си-пропил-транс" (2 о 40 -метилстирил)-хромон, т. пл. 152-153 С6-карбэтокси-пропил-транс- - - (2-Фурил-метил) -винил -хромон, т.пл. 135-137 С;6-карбэтокси-этокси-транс-сткрилхромон, т.пл 126-128 оС.П р и м е р 7. Проводят реакцию взаимодействия 5 г 6-карбокси-пропил-транс-(2-метилстирид)-хромон при 100 С с 1,25 г бикарбоната натрия в 25 мл воды, защищая реакционную 50 среду от действия света, до завершения процесса растворения. При охлаждении раствора до 5 С выдедйют осадок, который фильтруют и промывают водой со льдом с получением 4,4 г натриевой соли 6-карбокси- -пропил-(2-транс-метилстирил 7-хромон т.пл. 7 ЗОООС. 45 7 93874П р и м е р 5. В ходе проведения эксперимента в соответствии с примером 4 с использованием приемлемых гетероциклических альдегидов получают следуницие соединения; 56-карбокси-этокси-транс -(2-пиридил)-винил.1-хромон, т.пд. 246- 247 С;6-карбокси-этокси-транс-" -(2-тиенил)-винил-хромон, т,пл, 246- 10 247 Сб-карбокси-.З-этокси-транс-- - (2-фурил-метил) -винил-хромон, т, пл, 191-192 О С;6-карбокси-этокси-транс 15 -(2-фурил"метил)-винил-хромон, 1,пд. 225-227 С;6-карбокси-этокси-транс-Щ- -(2-тиенил -5-метил)-винил 1-хромон т,пл, 260-261 ОС.20 3 8(4 мп) в дихлорэтане (80 мл) притемпературе дефпегмации в течение2 ч. Подученный 3-пропил-транс-стирилхромон-карбонил-хлорид (6,2 г)растворяют в диоксане 1 40 мд) и вводят в реакцию.6,2 г 3-пропил-транс-стирилхромон-б-карбонилхлорида, полученного по примеру 6, растворяют в 40 млдиоксана, после чего проводят реакцию с 2 мд 2-диэтидаминоэтанола вприсутствиимд триэтиламина прикомнатной температуре в течение21 ч, Реакционную смесь разбавляютводой и фильтруют. Собранный продуктрастворяют в 200 мл ацетона и обрабатывают стехиометрическим количеством концентрированной соляной.кислоты, Полученный таким образом оса-.док фильтруют, промывают ацетоном ирастворяют в воде, После подщелачивания водного раствора карбонатомкалия и фильтрования получают 4,5 гдиэтиламиноэтилового эфира 6-карбокси-пропил-транс-стирилхромонас т.пл. 89-91 ОС.Аналогичным путем,;получают диэтиламиноэтиловые эфиры следующих кислот;6-.карбокси-З-пропил-транс-(2-метидстирил)-хромон, т.пл. 103-101 С6-карбокси-пропил-тр анс- (2-фурил-метил) -винилхр омон,т.пд. 110-С.П р и м е р 9. 1,2 г Б-.карбокси-пропил-метилхромона с т,пл. 202204 и 0,72 г 5-метил-фуральдегида, растворенные в безводном метаноле (15 мп), постепенно добавляютк раствору метилата натрия (полученного иэ 0,36 г натрия) в безводном метаноле (15 мп) при наружномохлаждении. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температурепри перемешивании в течение 20 ч,затем ее подкисляют уксусной кислотой и разбавляют ледяной водой, Осадак отфильтровывают и кристаллизуют из метанола, давая 0,7 г 6-карбокси-пропил-Я-транс(2-фурил-метил)-винил 1-хромон, т.пл. 244247 С.Поступая аналогичным образом иисходя из подходящих замещенных бензальдегидов, получают следующие соединения;( 0,72 г), растворенный в безводномэтаноле (15 мл), постепенно добавляют к раствору этилата натрия (полученного из .0,36 г натрия) в безводном этаноле (15 мл)при внешнемохлаждении. Реакционную смесь нагревают при температуре флеге втечение 1 ч, затем охлаждают прикомнатной температуре и осадок отфильтровывают и промывают этанолом,Получают 1,2 г 6-карбометокси-пропил-транс--(2-фурил"5-метил)-винил)-хромона с т.пп 156-157 С.который подвергают реакции с 13-нымраствором КОН (25 мп) в 953-номэтаноле при кипячении с обратнымхолодильником в течение 30 мин. Пос 1ле охлаждения смесь подкисляют237-ной НС 1 до рН 4, осадок отфильтровывают, проьывают этанолом, а затем водой до нейтрализации, Послекристаллизации из метанола получают0 7 г 6-карбокси-пропил-транс 1Л,--(2-Фурил-метил)-винил-хромона с т.пл. 244-247 С.П р и и е р 11. б-карбометокси-пропил-метилхромон с т.пл. 939 чС (5 г) и 2,5-диметоксибензальдегид (4,1 г), растворенные в безводном метаноле (30 мл), постепенно,при внешнем охлаждении. добавляютк раствору метилата натрия (из0,874 г натрия) в безводном метаноле (30 мл). Реакционную смесь оставляют при комнатной температуреи при перемешивании на 20 ч, осадокотфильтровывают, проьывают метанолом и водой до нейтральной реакциии получают 4,4 г 6-карбометокси-З-пропил-транс-(2,5-диметоксиОстирил).-хромон с т.пп. 190-192 С,который растворяют в растворителе1 Х-ного КОН в 953-ном этаноле ( 80 мл)и кипятят с обратным холодильникомв течение 15 мин. После охпажденияреакционную смесь подкисляют 233-нойНС 1, осадок отфильтровывают и проьывают этанолом и водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из этанола дает 3,25 г 6-карбокси-пропил-транс-(2,5-диметоксистирил)-хромона, т.пл. 262-263 С.о 743 1 ОПо аналогичной методике получены следукщие соединения:6-карбокси-пропил-транс-(2-метокси-З-этоксистирил)-хромон,т.пле 215-217 С;б-карбокси-З-пропил-транс-(2,3-диметоксистирил)-хромон, т.пл. 235237 оС;6-карбокси-пропил-транс-(3- 1 о -этоксистирил)-хромон, т.пл. 217219 С;6-карбокси-пропил-транс-(2-этокси-метоксистирил)- хромон,т.пл. 219-221 С;15 б-карбокси-З-пропил-транс-(2,3-диэтоксистирил)-хромон, т.пл. 217219 С;б-карбокси-З-пропил-транс-(3,5-диметоксистирил -хромон, т.пл. 281282 С;6-карбокси-пропил-транс-(2-этокси-метоксистирил)-хромон,т.пл. 256-257 С;П р и м е р 12. Метиловый эфир3-ацетил-ацетокснбензойной кислоты(16 г), растворенный в хлористомметилене (50 мл), вводят в реакцию сбромом (10,8 г) в присутствии тонкоизмельченного безводного СаС 05 8,1 гпри интенсивном перемешивании и 1015 ОС, реакция протекает в течение20 ч. После обработки 107.-ным сульфатом натрия и водой органическую фазу высушивают выпариванием. Полученный таким образом грязный метиловый 35эфир 3-бромацетип-ацетоксибензойной кислоты ( 20,5 г) растворяют вдиметилформамиде (60 мл) и вводят вреакцию с безводным ацетатом натрия(7,7 г) при комнатной температуре аои перемешивании в течение 20 ч. Послеразбавления ледяной водой осадокэкстрагируют этилацетатом, растворитель выпаривают под вакуумом до высыхания и получают сырой 3-ацетоксиацетил-ацетоксибензойной кислотыметиловый эфир (19 г), который кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч с ацетангидридом (3),2 Г)и триэтиламином (6,58 г). После охлаждения и разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают, проидвают водой до нейтральной реакции и получают грязный 6-карбометокси-ацетокси-метилхромон 55 (17,5 г), который кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в метаноле (200 мл), содержащем гидроокись калия (4,74 г). После охлаждения иразбавления ледяной водой осадокотфильтровывают, проьывают водойдо нейтральной реакции и получают6-карбометокси-оксиметилхромоноФтпл. 218-220 С (7,3 г), который вводят в реакцию с пропилиодидом (10,7 г)в диметилформамиде (35 мл) в присутствии .безводного карбоната калия(,8,6 г) при 50 С и перемешнваниив течение 24 ч. После охлаждения 1 Ореакционную смесь разводят в холодной воде, осадок отфильтровывают ипромывают водой до нейтральной реакции, после чего растворяют в этилацетате и раствор пропускают через короткую колонку с А 1 05,После выпаривания под вакуумомдо, высушивания, остаток перекристаллизовывают из этилового эфира и полу"чают 6-карбометокси-пропокси-метилхромон, т,пл. 82-83 С (4, г)который растворяют:в безводном метаноле (30 мл), содержащем 2,5-диметоксибензальдегид ( 3,7 г), и постепенно добавляют в раствор метилата натрия (из 0,685 г натрия) в безводномметаноле (40 мл),Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре и при перемеши вании на 20 ч, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой до нейтральной реакции и получают 6-карбометокси-З-пропокси-транс-(2,5- -диметоксистирил)-хромон т.пл. 16035 162 С (3,85 г), который растворяют в 1 Х-ном растворе КОН в 953-ном этаноле (,66 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин После охлаящения реакционную смесь подкисляют 233-ной НС 1, осадок отфильтровывают и промывают этанолом и во" дой до нейтральной реакции. После перекристаллизации из этанола получают 2 8 г 6-карбокси-пропоксиЭ45 -2-транс- (2, 5-диметоксистирил ) -хромон, т.пл. 225-256 С.Используя подходящие альдегиды, по аналогичной методике получают следук 1 цне соединения:б-карбокси-З-этокси-транс-.(2,550 -диметоксистирил)-хромон, т.пл. 263- 265 С;6-карбокси-этокси-транс-(2- -метокси-З-этоксистирил)-хромон, т.пл. 234-236 С;556-карбокси-З-этокси-транс-(2,3- -диметоксистирил)-хромон, т.пл. 250- 212 С; 6-карбокси-З-этокси-транс-(2,5- -диметилстирил)-хромон, т.пл. 230- 231 С;6-карбокси-З-пропокси-транс-(2,5- -диметилстирил)-хромон, т.пл. 224- 226 С;6-карбокси-этокси-транс-(2- -метоксистирил)-хромон, т.пл. 271- 272 С;6-карбокси-этокси-транс- (4- -метоксистирил)-хромон, т.пл. 261- 262 С;6-карбокси-этокси-транс-(3- -этоксистирил)-хромон, т.пл. 234- 235 С;6-карбокси-пропокси-транс-(3- -метоксистирил)-хромон, т.пл. 239- 241 оС;6-карбокси-пропокси-транс- -(2-пиридил)-винил 1-хромон, т.пл. 224- 225 С;6-карбокси-пропокси-трансР- в (5-метил-фрил)-винил-хромон, т.пл. 217-218 С.П р и м е р 13. 6-карбокси-пропил-транс-(2,5-диметоксистирил)- -хромон растворяют в стехиометрическом количестве 2 н. МаОН. Затем раствор концентрируют под вакуумом и разбавляют ацетоном. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают натриевую соль 6-карбокси-пропил- -2-транс-( 2,5-диметоксистирол -хромона. т.пл.300 оС.По аналогичной методике получают натриевую соль 6-карбокси-пропил- -2-транс-(2-метокси-этоксистирил)- -хромона, т.пл. ъ 300 С.Соединения общей формулы 1 обладают антиаллергической активностью при пассивной кожной анафилаксии ( ПКА) при испытаниях на крысах. Таким образом их можно испольэовать для предотвращения и при лечении бронхиальной астмы, аллергического рипита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматозов.Соединения общей формулы 1 обладают свойствами высокоактивных антиаллергических агентов также при приеме через рот. Результаты исследований приведены в таблице, где величины активности некоторых соединений общей формулы 1 приведены в сравнении с активностью известного антиаллергического препарата 6-карбокси-транс-стирилхромона 1 К 102101 причем антиаллергическая активность этого соединения взята за обычную единицу..13,851-32,890 20 рбок си-пропил- нс- " (2-тиенил)- нил 1-хромон 4,554-38,65 23,Испытываемые соединения вводили Соединения общей формулыиожнов организм через рот эа 15 мин до вводить в организм обычнаии путяинвведения антитела на уровне 3 или в частности через рот.или перентебольшего числа доэ. Дпя каждой дозы 1 И рально, при предпочтительной ежеднев-.испольэовали по меньшей мере по 8 жи- ной дозировке 0,25-5 иг/кг иливотных. Степень антиаллергической ингаляцией, предпочтительно при ежеактивности рассчитывали в соответст- дневной дозировке 0,25-00 мг,более.вии с методикой Финнея. предпочтительно 0,5-25 ил, или приАнтиаллергическая активность сое-местном нанесении,динений данного ряда тесно связана. . Природа фармацевтических компос числом углеродных атомов в ради- . зиций, которые включают в себя соеди.кале. Например соединения, в иоле- .нения общей формулсовместно скулах которых радикал содержит по фариацевтически приемаев ва наполвюменьшей мере два углеродах атома, 4 б теляии (наноситепяи) или разбавиобладают значительно более высокой телями, зависит от желаемого способаантиаллергической активностью, чеи их введения в организм.их более ниэкомолекулярные аналоги. Такие композиции могут быть приНапример, аитиаллергическая ак- готовлейы по обычни методам с истивность 6-карбокси-этнл-транс- пользованием обычнас компонентов,43-стирилхромона приблизительно в Так, например, соединения общей фор 5,5 раз превышает антиаллергическую мулы 1 можно вводить в организм в виактивность соответствующего 3-иетил- де воджх или масляеюх растворов-транс-кремона приблизительно в 7,5 жедатинввык капсул сирюоа иди. крераэ превышает антиаллвргнческуюиов лосьонов для местной обработкиактивность З-метил-производного, Например, для введения чарва ротБолее того, соединения общей формулы по предпочтительному варианту фар 1 обладают также спазмолитическим иацевтнческие композиции, которые содействием, в частности бронхорас 3держат соединения общей формулы 1,ширяющим действием, которое может быть следует использовать в виде табле-,использовано, например, для лечения ток, пилюль или желатиновых капсул,бронхиальной астиы, которые, помимо активнодействующе16 но используемый для этой цели продукт, например, неионогенные поверхностно- активные агенты, в частности лицетин.Соединения общей формулы 1 можно также вводить в организм в форме порошков с помощью соответствующего прибора для вдувания, причем в этом случае частицы тонкодисперсных порошков активнодействующих компонентов можно смешивать с разбавляющим материалом, в частности с лактозой.Соединения общей формулы 1 можно также вводить в организм подкожными и внутривенными инъекциями.П р и м е р 14. Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг активного соединения и весит 50 мг, получают следующим образом:Композиция на 10000 таблеток, г:6-Карбокси-пропил-транс- -(2-фурил-метил)-винил.1-хромон 500Лактоза 710Кукурузный крахмал 237,5Порошок талька 375Стеарат магния 15Смешивают 6-карбокси-пропил- -транс- Ц - (2-фурил-метил) -винил "1- -хромон, лактозу и половину кукурузного крахмала. Затем смесь продавливают через сито с отверстиями 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Результирующую пасту используют для грануляции порошка, Гранулы высушивают и измельчают на сите с отверстиями 1,4 мм. Добавляют оставшийся крахмал, тальк и стеарат магния, смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, используя штамп диаметром 8 мм.П р и м е р 15. Аэрозольная рецептураф Йе6-Карбокси-пропил-трансР -(2-фурилметил)-винил-хромон 2Этанол 10Лецитин 0,2Смесью дихлордифторметана и дихлортетрафторметана (70:30) смесь доводят до 1003.Формула изобретенияСпособ получения замещенных 2-виннлхромонов общей формулы 1 1 О)-йСИ-СН 3. ЕООС 15 938743 го вещества, включают разбавитель, в частности лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, смазывающие добавки, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли, связывающие в вещества, в частности крахмалы, желатину, метилцеллюпозу, карбоксиметилцеллюпозу, аварийскую 10 камедь, трагакант, поливинилпирролидон, дезинтегрирующие агенты, например крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрийглнколят крах мала,газовыделяющие смеси, красите ли, подсластители, смачивающие агенты, в частности лецитин, полисорба-. ты, лаурилсульфаты, а также возможные нетоксичные и фармацевтические неактиввае вещества, которые обычно .применяют в фармацевтических композициях, Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены по обычным методам, напримерпосред- . ством смешания, приготовлены по обыч-д ным методам, например посредством смешания, желатинизации, таблетирования, глазирования сахаром или по методам нанесения пленочного покрытия.30Для лечения аллергической астмы соединения общей формулы 1 можно также применять путем ингаляции. Дпя этой цели подходящие композиции могут включать суспензию или растЭЗ вор активнодействующего компонента, предпочтительно в форме соли, например в виде натриевой соли, в воде для введения в организм посредством распыпителя. По другому варианту такие композиции могут представлять собой суспензию или раствор активнодействующего компонента в обычном сжиженном пропелленте, в частности в дихлордифторметане илн ди 45 хлортетрафторэтане, для использования с подачей из находящегося под давлением контейнера, т е. аэрозоль- ного распылителя. В том случае, когда медикамент не растворяется в пропелленте, может оказаться необходимам добавление сорастворителя, в частности этанола, дипропиленгликоля, изопропилмиристата, и/илн поверхностно-активного агента, в композицию с целью суспендирования медикамента в среде пропеллента, причем в качестве такого поверхностно-активного агента можно использовать лобой обыч