Способ получения тиазолиноазетидинонов

О П И С А Н И Е (929010ИЗОБРЕТЕНИЯК ЙА 7 ЕЙУУ Сафз Советиках Сфциалжзтац вских Ресаублик(512 ф. 1 л. С 07 й 513/Ой Веударетеалей кенятвт ССь.р аа делан азвбрвтеннй и открытий(53) УД 1 5"7 789 .ь 1.07 Соаа.8) Йата опубликования описания 15.05.32 Иностранцы Фоглио, Антонино Суарато, Па Франчески, Джорджио Паламидес(72) Авторы изобретения 1 аури жован Иностранная фирма ета Фармасьютичи Ита(71) Заявител 5 Й) СПОСО 6 ПОЛУЧЕНИЛ ТИАЗОЛИНОАЗЕТИДИНОН Изобретение относится кполучения новых соединенийлиноаэетидинонов формулы31 собу тиаэ Н щий отлеродаксимесодеромовли е торо вой- посо бретенияпособа потеэе антибРяда. я соэда- полупров цефалояетс Целью и ние нового дуктов в сспориновог чен оти й- алкил,жа 1до 6 ат угфенил и ф нотил;1( - алкоксигруппа, содержащая от 1 до 1 атомовуглерода;2 представляет собой-О-СО-алкил где алкилсодержит от 1 до ч атомов углерода,- фенилтиогруппа, которые служат полупродуктами в синтезе цефалоспоринов.Известен способ получения цефалоспоринов, эаключающийся в том, что тиаэолиноаэетидион подвергают .вэаимодействию с диэфиром аэодикарбоновой кислоты в среде ацетона в присутствии и -толуолсульфокислоты при комнатной1 температуре и образующийся 29-М,М- -диалкоксикарбонилгидраэотиоаэетиди" он обрабатывают неорганической основ"в ной или слабокислотной окисью, или неорганическим,или органическим осно. ванием в среде растворителя при тем. пературе от -20 до 80 С 1,11.Однако ни Физико"химические с ства тиаэолиноаэетидинонов, ни с бы их получения в литературе не описа"0 4в которой Й,и 2 имеют значения,указанные выше,подвергают взаимодействию с цинковойпудрой и 204"ной водной уксусной кислотой при 0 о Г в течение 25-30 мин иполучают целевое соединение,П р и м е р 1. Метил СС -бромизопропиляден-феноксиметилс, 5 с-тиа"2,б"диаза Г 3,2,0) -2-гептен-ацетат"7-он 01) 511 в которой 11подвергаютсукцинимидо в присутстви натной темпе единение фор 1 го ЛООС которой 11 растворяют в бе тем вводят в ре татом калия или при комнатной те 24-30 ч; образу мулы К раствору метил о -изопроп(40 г), и полученную в результсуспензию перемешивают в течениеПосле Фильтрации растворительют в вакууме, а остаток подверхроматографическому разделениюкагель, бензол - этилацетат 95с образованием 8,2 г И 1 в видеси двух стереоизомеров.ПМ (П 1 ПМ,оф: 35 0 ил- ди Щ значения, ные выше, с И-бром-растворе зующееся е 1 Н г С2 43 3 92901Эта цель достигается тем, что согласно споЧобу получения тиазолиноазетидинонов формулы 1 соединение форму. гй имеют значения, указанные выше,аимодействию с И-бром- в бензольном растворе 15 окиси алюминия при коматуре; образующееся со- улыимеют значения,указанные выше,водном ацетоне и за 3кцию с безводным ацетиофенолятом калиямпературе в,течениеющееся соединение форв которой й, й и 2 имеютуказа подвергают взаимодействию сукцинимидом в бензольном под действием света и обр соединение фоомулы ООС(Ф. 0. НС -соос(н )э 93 (Я, .0,9 дмосн сн добав- Ю О ате 20 ч. удалягают (силн 5)(ООбн Соединение 1 Х (4 вух стереоизомеров ом ацетоне (30 мл),цетатом калия (8 г) еремешивают в течен атной температуре. ают и растворитель ууме с образованием 3,7 г) в виде смеси МР (СГКЛ ),д": 1,87,Н, 2,20 (Я 08 в виде сме растворяют в су.обрабатываюти суспензиюие 24 ч при комСоли отфильтровывыпаривают в васоединения Х 1стереоизомеров,ГЯ, 2,2 11,ЗН,345)55 енилтиос,гептенн Х 11 К раствору соединения И 1 (7 г) в сухом ацетоне (70 мл) добавляют ацетат калия (10 г), и полученную в результате суспензию перемешивают го в течение 24 ч при комнатной температуре. После фильтрации нерастворимого вещества растворитель выпаривают в вакууме с образованием остатка (6,2 г), состоящего из двух стерео- г 5 изомеров, которые могут быть размеще 2,03 (Ь, 2,2 ХС -- С,соосн) (н)10 8ны с помощью колоночной хроматографии (силикагель бензол - этилацетат 98:2) . Спектроскопические данные для компонентов Г и 2 приводятся ниве.Е-изомер с т.пл. 76-77 оС (этиловый эфир):ПМР (СЙС 1 э)сГ": 1,75 (3, ЗН, СН - С=);2,05 (Б ЗН, С 1 - Со -); 3,78 (5 З 11, СН- О -); 4,99 (с 1 3 = 1 Н 2, 2 Н, СН(, О С 6(НЫ )5 13 (Я 2 Н СН,1-О-СО-С(НЗ) ) р 5,88 (с 1, 3 = 4,0 Н 2, 1 Н, Ъ -лактамный протон); 6,07 (два 1 3 = 4,0 112 и,У = 1 Н 2, 111,Р -лактамный протон); 6,85 - 7,55 (щ 5 Н, ароматические протоны).2-изомер:ПМР (СЛС 1),д"; 2,04 и 2,21 (два 5 ЗН каидый, СН-С = и СН-=0)3,81 (Б, ЗН, С 10): 4.63 (Б, 2 Н, СН);5.02 (сЫ, 2 Н, СН-О-СО); 5,90 и 6,10 (сЫ,1 = 4 Н 2, 2 Н, Н 3-лактама);6,8 - 7,5 (и 5 Н Г 6 Н) .П р и м е р 5Метил ацетоксиизопропилиден-фенилс 5 с-тиа- -диаза 3,203 -2-гептен-б-ацетат-. -он (Х 1) .1 5 Н, С ( ) соос(и)5 Н ,С С ) соос(н) сндва 1 = 4,б 112, 211 актама);7 0 (и 511 аромати оны),р 6. Метил-с-фен-еноксиметил диаза 3,2,01 -2, 53 Ф(Ы е И 1 (0,3 г) в виде смеоизомеров растворяют в(20 мл), обрабатывают 2 калия (0,3 г) и перемение 30 мин при 35 о С, овывают и растворитель вакууме с образованием 1 (О, 310 г) в виде сме оизомеров, которые могут ы путем хроматографиронке (силикагель, бензол . :5). ПМР данные для осентов приведены ниже, з Соеди нениси двух стерсухом ацетонтиофенолятомшивают в течеСоли отфильтвыпаривают всоединения Хси двух стеребыть разделенвания на колоэтилацетат 95новных компон Соединение Х 1 (0,2 г) в виде смеси двух стереоизомеров растворяют в бензоле (30 мл), обрабатывают И-бром. сукцинимидом (1 г), и полученный в результате раствор облучают вольфрамовой лампой (500 Ы) в течение 30 мин50 при комнатной температуре. После выпаривания растворителя в вакууме остаток подвергают хроматографическому разделению (силикагель, бензол - хлороформ) с образованием соединения Х 11155 (0,15 г) в виде смеси Е- и 2-изомеров,1-изомер:ПМР (О)(,1 ): 2, 01ю 3,87 о (, ЗН, Сд; 4 СЕ)С 1),и": 1,90 (Я, ЗН, С)1), (Я, ЗН, С 110); 4,53 и 4,75 (два13,5 И 2, 2 Н, СН- Б)1 4,98 (с 1, Н 2) 2 Н, СН); 5,80 (й, д = 4 Н, протоны)Ь.лактама); 6,03 (два = 4 Н 2, Л 1 Н 2, 1 Н, протоны /- ама) р 6,8 - 8, 1 (н, 10 Н, аромакие протоны) .р и м е р 7. Метил- )1-брометоксиизопропилиден") -3-Фенил 5 сЕ-,4-тиа-г,б-диаза 3,2,0 -2- ен-ацетат-он (Х 111) .13 92903,0 г метил с-бромиэопропилиден- -З-трет-бутило.) 5 с -4-тиа,6--диаза 13.2.01-2-гептен-б-ацетат-" -она (ХЧ 1) в виде смеси Е- и 2-изомеров растворяют в 50 мл ацетона, обрабатывают 3,0 г безводного.ацетата калия и перемешивают в течение но. чи при 40 С. После охлаждения нерастоворимый материал удаляют фильтрацией, а растворитель выпаривают в вакууме 10 с образованием сырого ХИ 1 в виде смеси Е- и 2-иэомеров. Изомеры могут быть разделены фракционной кристаллиО1бнн-Ц. Н б 6 Нвн 600 бн 1) 2-и 0 ф(о)Ф-л.5,8 и 6)05 Ф(два й) 2 Н, 9-лпротоны); 6)7-7)50"(и) 16 Н, аческие протоны и СН-ОСО ). 2 сГ" (Я)СН -1 г) актамн ромати Пример 12. токсиизопропилиденЫ -4-тиа,6-диаэа тен"6-ацетат-онБензгидр -фенокси л сс .-.ац етил" 1 с) 2-геп" бНг СбнООСН 00 ЖС 1 Е Х 1 Х 1 Е+ 2 Х5,0 г бензгидрил д, -изопропенил- -3-феноксиметил"1.с, 5 с -4-тиа,6- -диаза 3.2.0 3 -2-гептен"6-ацетат- -7-он (ХЛ 11) растворяют в метилен" хлориде и обрабатывают 5,0 г окиси бария. К полученной в результате суспензии добавляют 1 мл брома и 50 мп метиленхлорида по каплям при перемешивании при комнатной температуре. Нерастворимое вещество затем отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем и элюируют смесью бенэол" этилацетат с образованием Х 1 Х (5,2 г) в виде. смеси Г- и 2-иэомеров.1 О , 14зацией изсмеси диэтиловый эфирпетролейный эфир.ПИР (СЮС 1 з) Г-изомера: 1)92 Ф(8) 9 Н) (СН) С-) ) 1)90 сР(8) ЗН) СН- С 1 2,12 Ф(Б) .ЗН, СНБО); 3,84 Ф(Я) ЗН СНО-); 5) 21 Ф(Б) 2 Н, СН ОСО") ) 5,88 Ф и 6,05 (два д) Л) Р -лактамные протоны). П р и м е р 11, Бензгидрил д -бромиэопропилиден"феноксиметилс).) 53,- -4-тиа,6-диаэа 3.2.0 1 -2-гептен-б"ацетат-он (Х 1 Х).-7-она (ХХ 1) (Е-мзомер) в 40 мл бен- зв зола обрабатывают 1,0 г М"бромсукцинимида и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин в атмосфере азота при облучении с помощью вольфрамовой лампы накаливания (500 Щ,зз После удаления сукцинимида сырой продукт, лищь частично бромированный,Б ОА 6 Н ОООН э Сосен,Ш смесь ятимеро 6 15 92905,0 г бензгидрил в, -бромивопропилиден-Феноксиметияе ) 5 е -4-тиа- -2,6"диаэа 3.2.01 "2-гептен"6-ацетат-он Х 1 Х) в виде смеси Г- и 2-изомеров растворяют в 80 мп ацето" нитрила, обрабатывают 5,0 г беэвод" ного ацетата калия и перемешивает в течение ночи при 40 ОС, После охлаждения нерастворимое вещество удаляют фильтрацией и растворитель вы в .паривают в вакууме с образованием сырого ХХ в виде смеси изомеров Е и Е. Эти иэомеры могут быть разделены хроматограчиески на колонке с си Раствор 0,350 г метил й 0-бром- -3-ацетоксиизопропилиден 1-3-метилА) 5 с -4-тиа-г)б-диаэа 13.2.0 -2-гептен- -6-ацетат-она ХХ 11 (Е-иэомер) в 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до 0С и обрабатывают 20 мл 204 водного раствора уксусной кислоты и 0,500 цинковой пыли,П р и м е р 13. Метил д. -(1-бром"ацетоксиизопропилиден)-3-метил) 5 д -4-тиа-г)б-диаза 13,2.0)-2"гептенацетат-он ХХ 11). снова нагревают с 0,650 г И-бромсукцинимида при тех же указанных условиях. Реакционную смесь после выпаривания .растворителя хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси бензол - этилацетат с образованием соединения ХХ 11 (250 мгП р и и е р 14. Метил с -13-ацетокси-изопропенил 1-3-метила ) 5 с"- -4"тиа"2,6-диаэа 3.2.0 1 -2"гептен-б-ацетат-он ХХ 1 П.Сн Через 30 мин при перемещивании нерастворимый материал отделяют фильтрованием и фильтрат нейтрализуют насыщенным раствором ИйНСО.Экстракция этилацетатом приводит к образованию 300 мг ХХ 1 П в виде смеси двух эпимеров, которая может быть разделена хроматографированием на колонке