Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов

(51) ЕНИЯг АТЕНТУ те (Франция)88,8)Р 3303193,к, 1967.о заявке.ИОК СООН тил, и карбоксигруппаможет быть защищенав виде сложного эфира,такого как трет-бутиловыйУ- 4-оксиэ тилкарбамоилметил,6-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил, 1-метил-формилметил,6-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-илили1-(2-формилметил)-4-метил,б-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил;- низший алкил,ющийся теобщей формулы лил, - радикал общ ВКгтличаединение мэ что 1о)и НОО(:или низК, и.К,1И 1,- соеМсооО м углероони свяциклобуСОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ Е И ОБРин-изомеров,5,б-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил,замещенный в положении 42-формилметилом или 2,3-ди-оксипропилом, 1-метил-(2-формилметил)-5,6-диоксо,4,5,б-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил, 1-(2-формилметил)-4-метил,6-диоксо,4,5,б-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил, 2-пиримидинил или 1-метил-тетразоК 1 и К - атом водорода ший алкил или вместе с атом да с которым заны, образуют".Г = 16, 2 Н, -СН=СН-); 8,78 (синглет,1 Н, -БНС(СН 5; 9,48 (дублет, Х =9, 1 Н) -СОБН-); 15К раствору 3,2 г продукта Зс в32 см чистой муравьиной кислоты додавляют 10 см воды и смесь нагревают при 50 С в течение 30 мин, Затем разбавляют 22 см воды, фидыруют и концентрируют досуха при30 С и давлении 0,05 мм рт,ст,(0,007 кПа). Остаток растворяют трираза в 150 см этанола, выпариваядосуха каждый раз, при 20 С и давленин 20 мм рт,ст, (2,7 кПа), порошкуют в 50 см этанола и отфильтро.вывают. Полученное твердое веществожелтого цвета растворяют в 1 1 смтрифторуксусной кислоты, оставляютна 20 мин при 20 С и концентрируютдосуха при 30 С и 0,05 мм рт.ст,-трифенилметил-тиазолил)-ацетамдо 1- -8-оксо- (2-пиримидинил)-,2-тиовинил -5-тиа-азабицикло(4,2,0)- октена,син-изомер, форма Е (продукт 4 а), в 15 см" трифторуксусной кислоты перемешивают в течение15 мин при 23 С. Раствор выпаривают при пониженном давлении О, 5 мм рт. ст(0,07 кПа) и добавляют 50 смз эфира, Отвержденный продукт отделяют на фильтре, осадок на фильтре промывают эфиром и сушат при 20 С при по" ниженном давлении 0,2 мм рт.ст. (0,03 кПа) . Полученное твердое вещество растворяют в 15 смэ муравьиной кислоты, добавляют 5 смз воды и нагревают 15 мин при 50 С. Концентрируют при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.; 0,07 кПа), осадок обрабатывают три раза по 50 смэ ацетона, выпаривая каждый раз досуха при 20 С и пониженном давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) . Полученное твердое вещество порошкуют в 20 см безводного диэтилового эфира в течение 1 ч при перемешивании, отфильтровывают, промывают шесть раз по 20 см эфира, сушат при 20 С ипониженном давлении (0,2 мм рт.ст., 0,03 кПа) в течение 15 ч. Таким образом получают 0,55 г 7-2-(2-амино-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо 1-2-карбокси- (2- -пиримидинил)-2-тиовинил -8-оксо- -тиа-азабицикло(4,2,0)октена, снн-изомера, форма Е (продукт 4).ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см "; 3300-3200;3150; 2100; 1775; 1730; 1680; 1635;1565; 1550; 1380; 1040; 945.ПМР-спектр (350 мГц; ДМСО йрХ, Гц) д,.м.д.: 3,75 и;94 (2 дублета, Х = 18, 2 Н, -ЯСН-); 4,631160936 20 19нил -5-тиа-аз абицикло (4, 2, О) октена, син-изомер, форма Е (продукт 4 а),растворенного в 20 см сухого дихлорметана и 0,85 см диметилацетамида в присутствии 0,40 см треххло ристого фосфора, после хроматографии на колонке (диаметр 2 см, высота 20 см) с 30 г силикагеля МегК (0,06- 0,2), элюируют смесью циклогексана с этилацетатом (60-40) фракциями по 10 20 смэ, и после концентрирования фракций 12-22 при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) получают 1,20 г продукта 4 а в виде меренги желтого цвета. 15ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ":. 3300; 3060; 3030;2980; 1920; 1780; 1725; 1690; 1560;1550; 1525; 1450; 1380; 1300; 1245;1150; 1090; 940; 745; 700.ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО й, Х, Гц) сГ,м.д.: 1,47 (синглет, 9 Н, -С(СНЗ)з); 3,77 и 3,95 (2 дублета, ;Х = 18, 2 Н, -ЯСН-); 4,57 (синглет, 2 Н, -БОСН-); 5,28 (дублет, 1 = 4, 25 1 Н, Н в 6); 5, 82 (двойной дублет, Х щ 9, 1 Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1 Н, Н тиазола); 6,98 (синглет, 1 Н, в . СООСН); 1,08 и 7,62 (2 дублета, 3 = 16, 2 Н, -СН=СН-); 7,25-7,55 З 0 (ароматические протоны); 8,73 (дублет, 2 =,5, 2 Н, Н и 3 и 5 пиримиди на); 8,82 (синглет, 1 Н, -МН-С(СН)з);9,58 (дублет, Х = 9, 1 Н, СОБН-),В атмосфере азота в течение 2 ч при 20 С к раствору 1,40 г 2-бензгидрилоксикарбонил- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамицо- -оксо-окснд-(2-тозилоксивинил)- 40 -5-тиа-азабицикло (4, 2, О) октена, син-изомер, форма Е (продукт 4 с), в 15 см безводного диметилформамида добавляют.0,162 г 2-меркаптопиримидина, затем 0,23 см диизопропилэтиламина, добавляют 100 см этилацетата, промывают этот органическийраствор четыре раза по 100 см воды, затем два раза по 100 см раствора хлористого натрия в концентрации 180 г на 1 л. 50 Органический экстракт сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст, , 2, 7 кПа) и сушат при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст,у 0,03 кПа) в те чение 15 ч при 20 С. Таким образом получают 1,40 г продукта 4 б в виде меренги желтого цвета. 20ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см : 3300 1800 1730;1690 1600 1590 1565 1550 1525 1495, 1450, 1380, 1065, 945П р и м е р 5, Следуют методике примера 1, исходя из 6,19 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-2-(2 трет-бутоксикарбонил-пропил)"оксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо 1-8-оксо-оксидФ-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, форма Е (продукт 5 а), 60 см диметилформамида, 1,68 г 4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-диоксо,2,4-пергидротриазина и 1,25 см И,Н-диизопропилэтиламина. Остаток, полученный после этой обработки, хроматографируют на колонке со 125 г силикагеля МегК (0,06-0,2) (диаметр колонки 3 см, высота 43 см). Элюируют 1,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 50:50 (по объему) и 1 л этилацетата, собирая фракции по 100 см . Фракции 16-21 концентрируют досуха при 25 С под давлением 20 мм рт.ст, (2,7 кПа), получают 5,5 г 2-бенэгидрилоксикарбонил- -7-2-(2-трет-бутоксикарбонил- пропил)-оксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо- -3 /4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил/-2-тиовинил)-8-оксо- -оксид-тиа-азабицикло (4,2,0) октена, син-изомер, форма Е (продукт 5 б), в виде меренги коричневого цвета. ИК-спектр (СНВг 5), характеристические пслосы, см": 1800; 1720;1690, 1585; 1510; 1495, 1445; 1370;1080; 1060; 1040; 940; 750; 700.ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО йрй, Гц) сР, м.д,: 1,35 (синглет, 9 Н,8,73 (синглет 1 Н, -%-С(СН) 5) е 12,65 (синглет, 1 Н, =19-ИН-СО- или =Ы-И=С-ОИ) .Следуют методике прийера 1, исходя из 5,37 г продукта 5 б, растворенного в 45 смз дихлорметана 1,79 см И Б-диметилацетамида и 0,79 см треххлористого фосфора. Полученный после обработки остаток хроматографируют на колонке диаметром 20 см и высотой 20 см с 80 г силикагеля МегК (0,06-0,2), элюируют 250 смз смеси циклогексана с этилацетатом 40:60 (по объему) и 1,5 л смеси 30:70, собирая фракции по 100 смз . фракции 5-14 концентрируют досуха при 25 С под давлением 20 мм рт.ст., получают 4,02 г 2-бензгидрилоксикарбонил- -2-(2-трет-бутоксикарбонил-пропил)-оксимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо- -/4-(22-диметоксизтил)-5 б-диоксо,.4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил/-2-тиовинил 1-8-оксо- -тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-.изомер, форма Е (продукт 5 с), в виде меренги светло-коричневого цвета.ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 1790; 1720;1690; 1585; 1520 1495; 1450; 1370;1080 940 750; 700 е ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО Й2 Гц) д" .м,д.:. 1,37 (синглет,9 Н, -С (СНЗ х ); 1, 42 (синглет, 6 Н,при 50 С в течение 45 мин обрабатывают 80 смэ муравьиной кислоты, добавляют 16 смэ воды, выдерживают 30 мин при 50 С и концентрируют досуха при 20 С под давлением 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают три раза по 150 см ацетона, выпаривают каждый раз при 20 С и 30 мм рт.ст. (4 кПа), и остаток в 100 см ацетона кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Отфильтровывают и получают 2,15 г 7-2-(2-амино- -тиазолил)-2-/(2-карбокси-пропил) - -оксиимино/ацетамидо-карбокси- - (56-диоксо"4-формилметил,4,5,6- -тетрагидро,2,4-триазин-ил)-2- -тиовинил-оксо-тиа-азабицикло- (4,2,0)октена, син-изомер, форма Е (продукт 5), в виде порошка желтого цвета.ИК-спектр (КВг) характеристичесие полосы см 3400 3300 3200 2200 1780; 1720; 1685 1585; 1540 1000. 10 15 20 ПМР-спектр (350 мГц СРзСООДр ТГц) д .м.д.: 1,85 и 1,86 (2 сингле 25 та, 6 Н, -СНз); 3,90 (синглет уширенный, 2 Н, -ЯСН-); 5,20 (синглет, 2 Н,-СНОСНО); 5,40 (дублетХ = 4, 1 Н,З 0.Н в 6); 6, 12 (дублет, Х = 4, 1 Н, Н 40 ло(4,2,0)октена, син-изомер,(продукт 5 Й) в 50 см дихлорметана, добавляют по каплям в течение 25 мин раствор 0,464 г 907-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 10 см дихлорметана. Перемешивают 1 ч при ОС, разбавляют 500 см этилацетата,50 промывают два раза по 100 см 297.-ным раствором бикарбоната натрия, 2 раза по 100 см воды и 100 см воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при 20 С и 20 ммрт,ст. (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 2 см; высота в 7); 7,23 и 7,76 (2 дублета, Г = 16, 2 Н, -СН=СН-); 7,50 (синглет, 1 Н, Н тиазола); 9,3 (синглет, 1 Н, -СНО).Продукт 5 а может быть полученсогласно одному из следующих способов.А. К охлажденному до 0 С раствору 3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-1 2- -/(2-трет-.бутоксикарбонил-пропил)- -оксимино/-2-(2-трифенилметиламино- -4-тиазолил)-ацетамидо-оксо(2--тозилокси-винил)-5"тиа"азабицик(0,06-0,2), элюируют 1 л смеси циклогексана с этилацетатом 70:30 (пообъему), собирая фракции по 60 см .фракции 5-14 концентрируют досухапри 20 С и 20 мм рт.ст(2,7 кПа),получают 1,9 г продукта 5 а в видемеренги желтого цвета.ИК-спектр (СНВгз ), характеристические полосы, см ; 3380; 1800; 101720; 1680; 1590; 1580; 1510; 1490;1445; 1375; 1190; 1175; 1070; 730.ПИР-спектр (350 мГц, ДИСО йь,Х, Гц) д м.д.: 1,37 (синглет,(синглет, 1 Н, -СООСН-); 7,48 и7,84 (аб., 2 Н, Х = 9); 8,16 (дублет,Х = 9, 1 Н, -СОИН-); 8,73 (синглет, 251 Н, -МН С(С Н )з)Продукт 5 Й может быть полученследующим образом.К охлажденному до 5 С раствору 4,45 г 2-бензгидрилоксикарбонил- -2-(2-трет-бутоксикарбонил-пропил)-оксимино-(2-трнфенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо-формилметил-оксо-тиа-азабицнкло- (4,2,0)октена, син-изомер (про дукт 5 е), в 50 см пиридина, добавляют 1,31 г и-толуолсульфонилхлорида. Оставляют температуру повышаться до 20 С в течение 30 мин, перемешивают 1 ч при 20 С, выливают 40 в 300 см ледяной воды, декантируют воду и пастообразный нерастворимый продукт обрабатывают 300 см этилацетата, Промывают 100 см 1 н. соляной кислоты, 100 смз насьпценным 45 раствором бикарбоната натрия и 100 см насьпценного раствора хлористогонатрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20 С и 20 мм рт,ст. (2,7 кПа), 50 Полученный продукт используется для дальнейшего синтеза. 1 г этого продукта очищают с помощью хроматографии на колонке диаметром 1,7 см с 20 г силикагеля (0,05-0,2), элю ируя смесь циклогексана с этилацетатом 80:20 (по объему) и собирая фракции по 50 смз . Фракции 4-12, содержащие чистый продукт, выпариваютдосуха при пониженном давлении30 мм рт,ст, (4 кПа) и 30 С. Получают 0,43 г продукта 5 й из смесиформ Е и 2 (в соотношениях, определенных с помощью ЯИР: 757 формы Еи 257. формы 2) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.ИК-спектр (СЯВКА), характеристические полосы, сьев": 3400; 3260;1790; 1720; 1680; 1630; 1595;1580; 1520; 1490; 1450; 1380 13701190; 1180; 1070 835 750.ПИР-спектр (350 мГц", СДС 1 з , 2,Гц; смесь изомеров Е и Е в соотношениях 75/25) с".м.д.: форма Е:1,45 (синглет, 9 Н, -С(СН ) );1,62 и 1,67 (2 синглета,6 Н, =М-О-С(СНз) -); 2,48 (синглет,ЗН, -СН тозила) р 3,42 и 3,50 (2 дублета, Х = 18, 2 Н, -Б-СН-); 5,08(синглет, -СН тозила)Продукт 5 е может быть получен следующим образом.В течение 1 ч при 20 С перемешивают смесь 6,45 г 2-бензгидрилоксикарбонил-(2-диметиламиновинил)-7-2-(2-трет-бутоксикарбонил-пропил)-оксимино 1-2- (2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо 1-8-оксо-тра-азабицикло(4,2,0)октена,син-изомер, форма Е (продукт 51),в виде раствора в 100 см этилацетата и 64 см 1 н.соляной кислоты,Декантируют, промывают 100 смэ воды,насьпценной бикарбонатом натрия, и100 см воды, насьпценной хлористымнатрием, сушат над сульфатом натрия,фильтруют и концентрируют досухапри 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа).Получают 4,95 г сырого продукта 5 ев виде меренги коричневого цвета.ИК-спектр (СНВг), характеристические полосы, см ": 3400; 3270;2720; 1770; 1725; 1685; 15251 1495;1450; 1370; .755; 700.ПИР-.спектр (350 мГц; СДС 1 З, .,Гц)сР,м.д,: 1,45 (синглет, 9 Н, -С(СН ) );1,64 и 1,67 (2 синглета, 6 Н,(-СН 3)п) у, 25 116 О3,25 и 3,54 (2 дублета, Х = 18, 2 Н,"Г = 9, 1 Н, -СОИН-); 9,58 (синглет,1 Н, -СНО-)Продукт 5 й может быть получен 10следующим образом.К нагретому до 80 С раствору ватмосфере азота б г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-(2-трет-бутоксикарбонил-пропил)-окисимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо-метил-оксо"5"тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер (продукт5 я), в 64 см. диметилформамида, приперемешивании добавляют 1,9 см 20трет-бутокси-бис-диметиламинометанаи продолжают реакцию в течение15 мин, Затем смесь выливают в смесь200 см этилацетата и 200 смэ воды,декантируют, промывают три раза по 25100 см воды и 100 см насыщеннойхлористым натрием воды, сушат надсульфатом натрия, отфильтровываюти концентрируют досуха при 20 Си 2 О мм рт.ст. (2,7 кПа). Получаюттаким образом 6,5 г сырого продук-ьта 5 Г в виде меренги коричневогоцвета.Образец (2,2 г) очищают с помощьюхроматографии на колонке (диаметр4 см, высота 20 см) с силикагелемМегК (0,04-0,06), элюируя смесьюциклогексана с этилацетатом 65;30(по объему) под давлением 40 кПаи собирая фракции по 50 см . фракции 14-24 концентрируют досуха. Полу.чают 1,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-(2-диметиламиновинил)-7-2-(2-трет-бутоксикарбонил-пропил)-оксиимино-(2-трифенилметиламино-45(дублет, 2 = 9, 1 Н, -СО-ИН-).2-Б енз гидрилок сик ар 6 онил- 2- (2-трет-бутоксикарбонил-пропил)-оксиимино-(2-трифенилметиламино"тиазолил)-ацетамидо-метил-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октен,син-изомер, может быть получен следующим образом.К раствору 25,58 г 2-(2-трет-бутоксикарбонил"пропил)-оксиимино-(2-трифенилметил-тиазолил)-уксусной кислоты, в, смеси 250 см дихлорметана с 13,9 см диметилацет-амида, добавляют при -10 С в течение 30 мин и при перемешивании 40 см1,3 М раствора фосгена в хлорбензоле.оПеремешивают еще 3 ч при -10 С и втечение 1 ч 15 мин прикапывают раствор 16,29 г 7-амино-бензгидрилоксикарбонил"метил-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октенав250 см дихлорметана.Спустя 1 ч15 мин при -10 С смесь промывают200 см водного 2%-ного растворабикарбоната натрия и 200 см воды,сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при 30 С и20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остатокхроматографируют на колонке диаметром 4 см с.200 г силикагеляМегК (0,05-0,2). Элюируют смесьюциклогексана с этилацетатом 70:30(продукт 5 Ь), в 170 смэ дихлорметана добавляют 11,66 г 2-(2-трет-бутоксикарбонил-пропил)-оксиимино- .-2-(2-трифенилметиламино-тиазолил)- -уксусной кислоты, син-изомер, 5 О, 1 г 4-диметиламинопиридина. Добавляют 50 см диметилформамида для получения прозрачного раствора, охлаждают до 0-5 С и добавляют в течение 15 мин при перемешивании 4,21 г раствора Б,И -дициклогексилкарбодиимида в 50 смз дихлорметана. Перемешивают 2 ч при 5 С и 2 ч при 20 фСи концентрируют смесь при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток 15 растворяют в 150 см этилацетата, отфильтровывают, промывают три раза по 100 см, два раза по 100 см полунасьпценной бикарбонатом натрия воды и два раза по 100 см полуна сьпценного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при 20 С и 20 мм рт,ст. (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 4 см, высота 76) с 400 г силикагеля МегК (О 06-0,2), элюируют 1 л смеси циклогексанэтилацетат 80;20 (по объему) и 4 л смеси 70:30, собирая фракции 30 по 250 см . Концентрируют досуха фракции 6-11 при 20 С и 200 мм ртст. (2,7 кПа) и получают 6,95 г продукта, 5 а в виде меренги желтого цвета, характеристики которого идентичны таковым продукта 5 а, полученного в А.Получение продукта 5 Ь аналогично получению продукта 1 й (пример 1),П р и м е р 6. Следуют .методике примера 1, но исходя из 3,2 г 2-бензгиприлоксикарбонил 7-2-/(2- -трет-бутоксикарбонил-пропил)-окси-. имино/-2-(2-трифенилметнламино- -тиазолил)-ацетамидо-оксо- -оксид-(2-тозилоксивинил)-5-тиа- -1-азабицикло(4,2,0)октена, синизомер, форма Е (продукт ба), 28 смз диметилформамида, 0,37 г 5-меркапто- -1-метил-тетразола и 0,574 см50 Б,Б-диизопропилэтиламина. Полученный после обработки остаток хроматографируют на колонке (диаметр 2,3 см, высота 25 см) с 70 г силикагеля МегК (0,06-0,2), Элюируют 55 1 л смеси циклогексана с этилацетатом 50:50 (по объему), собирая фракции по 60 см . Фракции 6-10 концентрируют досуха при 20 С и20 мм рт.ст. (2,7 кПа) получают1,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-/(2-трет-бутоксикарбонил-пропил)-оксиимино/-2-(2-трифенилметиламино-тиазолил)"ацетамидо 3-3-(1-метил-тетразолил)-2-тиовинил-оксо-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, формаЕ (продукт 66), в виде меренгикоричневого цвета.ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 1800; 1730;1680; 1515; 1495; 1450; 1370; 1045940; 750-, 700,ПИР-спектр (350 мГц; СДС 1, 2,Гц) д",м.д.: 1,44 (синглет, 9 Н,(2 дублета, 2 = 16, 2 Н, -СН=СН-);7,9 (дублет, .Г = 4, 1 Н 6- СОНЯ-).Следуют методике примера 1, ноисходят из 1,9 г продукта 66 в видераствора в 17 см дихлорметана и0,63 см диметилацетамида и 0,297 смзтреххлористого фосфора, Остаток,полученный после обработки как впримере 1, хроматографируют наколонке (диаметр 1,5 см, высота20 см) с 40 г силикагеля МегК(по объему), собирая фракции по60 см . Концентрируют досухафракции 4-6 и получают 0,83 г2-бензгидрилоксикарбонил-2-/(2 в .трет-бутоксикарбонил-пропил)-оксиимино/-2-(2-трифенилметил-тиазолил)-ацетамидо 1-3- (1-метил-тетразолил)-2-тиовинил -8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена,син-изомер, форма Е (продукт бс),в виде меренги кремового цвета.ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 1790; 17201685; 1520; 1490; 1445; 1370; 750;700.ПМР-спектр (350 мГц, СДС 1, 2,Гц) д ,м,д.: 1,43 (синглет, 9 Н,С(СНз)з)р 1,62 и 1,66 (2 синглета6 Н, =Н-О-С(СНз; З,б и 3,7 (2 дублета, Х = 18, 2 Н, -Б-СНп-); 3,96-СОО-СН(СН ) ); 7,04 (дублет, ".1 = 16,1 Н, -СН=СН-); 8,23 (дублет, Х = 9,1 Н, -СО-БН-),При 20 С 30 мин перемешивают раст вор 0,82 г продукта 6 с в 10 смтрифторуксусной кислоты: концентрируют досуха при 20 С и 0,05 мм рт.ст,(0,007 кПа), растворяют остаток всмеси 10 см муравьиной .кислоты и 155 см воды, перемешивают при 60 С30 мин и концентрируют досуха при20 С под давлением 0,05 мм рт.ст.(0,007 кПа). Остаток обрабатываюттри раза по 100 см этанола, выпари" 20вая каждый раз досуха при 20 С идавлении 30 мм рт.ст. (4 кПа). Полученное твердое вещество растворяютпри 60 С в 8 см этанола, добавляют50 см диэтилового эфира и Фьультруют,25Получают 0,34 г 7-2-(2-амино-тиазолил)-2-/(2-карбокси-пропил)-оксиимино/-ацетамидо 3-2-карбокси- (1-метил-тетразолип)-2-тиовинил-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0) -октена, син-изомер, форма Е (продукт 6), в виде порошка желтогоцвета.ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 3600-2200 1775,1675 1630, 1530; 1385, 990 950;700.ПМР-спектр (350 мГЦ ДМСОй 6, Х,Гц) У,м.д.; 1,48 (синглет, 6 Н,(синглет, 2 Н, -МН 2); 9,42 (дублет,Х = 9, -СОИН-).П р и м е р 7. Следуя методикепримера 1, но исходя из 2,69 г 502-бензгидрилоксикарбонил-12-(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилоксиимино)-2"(2-трифенилметиламино-тиаз олил) -ацетамидо 1-8-ок со-ок сид"3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа"азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер,Е форма (продукт 7 а), 30 см диметилформамида, 0,57 г 4-(2,2-диметок 936 30сиэтил) -5, 6-диоксо-тиоксо, 2, 4-пергидротриазина и 0,043 смз В,И-диизопропилэтиламина, получаютпосле обработки и хроматографии насиликагеле МегК (0,06-0,2), элюируясмесью циклогексана с этилацетатом40:60 (по объему), 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-Г 2-(1"трет-бутоксикарбонилциклобутилоксиимино)-2-(2-трифенилметил-тиазолил)-ацетамидо-/4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил/-2-тиовиннл 1-8-оксо-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, Форма Е (продукт 7 б) в виде меренги желтогоцвета.ИК-спектр (СНВг), характеристические полосы, см ": 3360 32401800; 1720," 1680 1585; 1520, 1450;1080; 970; 940; 750; 735,ПМР-спектр (350 мГц СДС 1 1 2,Гц) У ,м,д,: 1,4 (синглет, 9 Н,=1-Б=-ОН),.Следуя методике примера 1, но исходя из 2,37 г продукта 7 б, 40 смдихлорметана, 1,55 смз диметилацет-.амида и 0,695 см треххлористого фосфора, после обработки и хроматографии на силикагеле МегК (0,06-0,2),элюируют смесью циклогексана с этилацетатом 30:70 (по объему), получают1,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилоксиимино)-2-(2-трифенилметиламино",Е (продукт 7 с), в виде порошка кремого цвета.=Г 1-И=С-ОН).При 20 С 30 мин перемешивают раствор 1,5 г продукта 7 с в 15 смз трифторуксусной кислоты, концентрируютдосуха при 20 С и 0,05 мм рт.ст, 25(0,007 кПа), порошкуют в 50 см диэтилового эфира и фильтруют. Получаемое твердое вещество кремого цвета 15 мин нагревают при 50 С в смеси15 смп муравьиной кислоты и 7 см З 0воды, концентрируют досуха при 30 Спод вакуумом 0,05 мм рт.ст.(0,007 кПа), и остаток обрабатываюттри раза по 20 смэ ацетона, каждыйраз концентрируя досуха при 20 С и20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остатоккипятят с обратным холодильником в20 смп ацетона, фильтруют и получают0,75 г 7-2-(2-амино"тиазолил)-2-(1-карбоксициклобутилоксиимино)- 40-СНСН-Б-); 7,49 (синглет, 1 Н, Нтиазола); 9,78 (синглет, 1 Н, -С , ).Продукт 7 а может быть получен следующим образом.К раствору 4,34 г 7-амино-бензгидрилоксикарбонил-оксо-окси-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, формаЕ (продукт 7 Й), в 50 см дихлорметана, добавляют 4,42 г 2-(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилоксиимино)-2-(2-трифенилметил-тиазолил) --уксусной кислоты, син"изомер,и0,25 г 4-диметиламинопиридина. Охлаждают до 5 С и прикапывают в течение10 мин раствор 1,69 г Б,Б-дициклогексилкарбодиимида в 30 смп дихлорметана, Оставляют для повьппениятемпературы, перемешивают 4 ч при20 С, концентрируют досуха при20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и растворяют в 200 см этилацетата.Промывают два раза по 100 см воды,100 смз О, 1 н.соляной кислоты,100 смэ насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 см воды, сушатнад сульфатом натрия, фильтруют иконцентрируют досуха при 25 С и20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остатокхроматографируют на колонке (диаметр3 см, высота 60 см) со 180 г силикагеля Г 1 егК (0,06-0,2). Элюируют1 л смеси циклогексана с этилацетатом 70:30 (по объему), собирая фракции по 60 смз . фракции 6-10 концентрируют досуха при 20 С и 20 мм рт,ст,(2,7 кПа), получают 2,7 г продукта7 а в виде порошка кремового цвета.ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см "; 3390; 18001720; 1680; 1595; 1495; 1450; 1520;1370; 1190; 1180; 1070; 940, 830;750; 700.ПИР-спектр (350.мГц, СДС 1 1,Гц) д",м.д,: 1,45 (синглет, 9 Н,-Н в 7); 6,75 (синглет., 1 Н, -Н тиазола); 6, 91 (синглет, 1 Н, -СОО-СН(СН .) ); 6,92 и 7,09 (2 дублета,Х = 12, 2 Й, -СН=СН-Б-); 6,99 (синг 33 , 1160лет, 1 Н, -БН-С(СН)э ); 8,02 (дублет,Х = 9, 1 Н, -СО-БН-).П р и м е р 8, Раствор 120 смзБ,Б-диметилформамида, 5,85 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-метокси имино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо"8-оксо-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-.1-азабицикло(4,2,0)- октена"2,син-изомер,форма Е (продукт8 а),и 1,59 гнатриевой соли 5,6-диоксо- Б-(2-оксиэтил)-карбамоилметил -3-тиоксо,2,4-пергщротриазина нагревают при 60 С в течение 1,5 ч,затем выливают в 800 см дистиллированной воды. Экстрагируют три разапо 200 смэ этилацетата и экстрактыпромывают два раза 200 см полунасыщенного раствора хлористого натрия, После высушивания над сульфатом магния и выпаривания растворителя при пониженном давлении 30 мм рт.ст.(4 кПа) при 30 С остаток хроматографируют на колонке (диаметр 4 см,высота 30 см) с двуокисью кремния(0,04-0,06), элюируюя под давлением 60 кПа смесью дихлорметана сметанолом 95:5 (по объему) и собираяфракции по 100 смэ, Фракции 15-21,содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха при . 30пониженном давлении 30 мм рт.ст,(4 кПа) при 30 С. Получают 2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-5,6-диоксо-/Б-(2-оксиэтил)-карбамоил"метил/-1,4,5,6-тетрагьщро,2,4-триазин-ил-тиовинил-2-метоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо 1-8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена,син-изомер, форма Е (продукт 8 б), 40в виде меренги желтого цвета,ИК-спектр (СНВг ), характерис 3 фтические полосы, см : 3360; 3200;1780 1720; 1675; 1590; 1520; 1490;1445; 1045 940; 750; 740. 45ПИР-спектр (350 мГц ДИСО Йьъ -фГц) д",м.д,: 3, 18 (мультиплет, 2 Н,=Б-БН-СО- или =Б-БОН).Раствор 2 г продукта 8 б в 25 сммуравьиной кислоты и 10 смз дистиллированной воды нагревают при 50 С50 мин, затем охлаждают до 25 С.После отфильтровывания нерастворимойчасти фильтрат концентрируют при пониженном давлении(2 мм рт,ст0,27 кПапри 30 С. Остаток порошкуют с 30 смэ безводного этанола,атем его выпаривают при пониженномавлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) при30 С, Эту операцию повторяют трираза, затем остаток обрабатывают30 см этанола, Твердое веществоотсасывают, промывают три раза по20 смэ этанола и три раза по 20 см 1диэтилового эфира. Получают 1,22 г7-2-(2-амино-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-карбокси- 5,6-диоксо-/Б-(2-оксиэтил)-карбамоилметил)-1,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил-тиовинил)-8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена,син-изомер, форма Е (продукт 8), вниде твердого вещества желтогоцвета.ИК-спектр (КБг), характеристические полосы, см ": 3600-2700; 17 О;1715, 1675, 1590 1550 1040 945.ПИР-спектр (350 мГц, ДМСО Й ,Гц) д" м.д.: 3,20-3,60 (мультиплет,Б-СН -СН -0-); 3,62 и 3,84 (2 дублета, .Т = 18, 2 Н, -Я-СН-); 3,85(синглет, 1 Н, =Б-БН-СО- или =Б-Б=С-ОН),5,6-Диоксо-Б-(2-оксиэтил)-карбамоилметил-З-тиоксо,2,4-пергидротриазин может быть получен следующим образом.К раствору 0,23. г натрия в 15 смбезводного метанола при 25 С добавюляют 1,92 г 4-Б-(2-оксиэтил)-карбамоилметилтиосемикарбазида и 1,83 смзтилоксалата. Реакционную смесь ки 36116093635пятят с обратным холодильником 2,5 ч. После охлаждения до 25 С выделяют твердое вещество на фильтре под вакуумом, промывают его 5 смэ метанола и 20 см диэтилового эфира. и сушат его. Получают. 1,65 г натриевой соли 5,б-диоксо-М-(2-оксиэтил)- -карбамоилметил-З-тиоксо,2,4-пергидротриазина в виде твердогб вещества розоватого цвета. 1 ОИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 3400; 3300 1695, 1660; 1645; 1590; 1070.4-М-(2-Оксиэтил)-карбамоилметил-тиосемикарбазид может быть получен 15 следующим образом.5 г 4-этоксикарбонилметилтиосемикарбазида обрабатывают в 60 смэ этанола с помощью 1,7 г 2-оксиэтиламина в течение 1 ч при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст. 4 кПа) при 40 С. Получают 5,4 г 4-М-(2-оксиэтил)-карбамоилметилтиосемикарбазида 25 в виде медленно кристаллизующегося масла.АКР-спектр (60 мГц, ДМСОд,а, 1, Гц) д"м.д.: 3,25 (триплет, Х = б, 2 Н, -СНОН); 3,40 (квадруплет, Х = 6, З 0 2 Н, -МНСН -СНОН); 4, 13 (синглет уширенный, 2 Н, -МНСНСО-); 4,бб (мультиплет, ЗН, -МН 2 и -ОН), 7,9 (мультиплет, 2 Н, -МН С МН-) .11П р и м е р 9. 6 г 2-бензгндрил оксикарбон ил- 2-ме ток сиимино- (2- -трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо 1-8-оксо-оксид-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомера, форма Е (продукт 40 9 а), обрабатывают 1,65 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-метил-З- -тиоксо,2,4-пергидротриазина в 60 смэ М,М-диметилформамида при 60 С в присутствии 1,05 смз М,М-див 45 изопропилэтиламина по примеру 1. Получают 2,57 г 2-бензгидрилоксикарбонил-/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-ди-, оксо-метил,4,5,6-тетрагидро- -1,2,4-триазин-З-ил/-2-тиовинил- 50 -2-метоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо-оксо- -5-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)- октена, син-изомер, форма Е (продукт 9 б), в виде меренги оранжевого 55 цвета.ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см : 3380; 2820 1800, 1715; 1680, 1585; 1515; 1495, 1445; 1050; 940; 750.ПМР-спектр (350 мГц ДМСО йьу Х, Гц) сГ,м.д,: 1,07 и 1,08 (2 триплета, :Х = 7, 6 Н, 2-СН); 3,28 (синглет, -М-СНЗ); 3,40 3, 70 (2 мультиплета, 4 Н, -О-СН -СН 5); 3,62 и 4,3 (2 дублета, 1 = 18, 2 Н, -Б-СН-); 3,85 (синглет, ЗН, =М-ОСНОВ); 3,95 (АВ ограниченный, 2 Н,М-СН -); 4, 85 (триплет, 1 = 6, 1 Н, -СН); 5,08 (дублет, Х = 4, 1 Н, -Н в 6); 5, 87 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1 Н, -Н в 7); 6,80 (синглет, 1 Н, -Н тиазола);6,99 (синглет, 1 Н, -СОО-СН(СН) );7,05 и 7,18 (2 дублета, 2 = 16, 2 Й, -СН=СН-Б-); 8,79 (синглет, 1 Н -МН-С(СК)з ); 9, 12 (дублет, Х = 9, 1 Н, -СО-МН) . Кй = 0,3, хроматография на си- -ликагеле МегК (элюирующее средство:смесь циклогексана с этилацетатом20:80 по объему).2,3 .г продукта 9 б обрабатывают0,44 смз треххлористого фосфора попримеру 1. Получают 2 г 2-бензгидрилоксикарбонил- /1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-метил,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил/-2-тиовинил -7-2-метоксиимино"2-(2-трифенилметил-тиазолил)-ацетамидо-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, формаЕ (продукт 9 с), виде меренги желтого цвета.ИК-спектр (СНВг), характеристические полосы, см,: 3390, 2820;1785; 1715; 1680; 1.585; 1515; 1490;1455;,1050; 940; 750; 740.ПМР-спектр (350 мГц; ДМСО йр Х,Гц) сгм,д.: 1,07 (триплет, 2 = 7,6 Н, 2-СН)р 3,30 (синглет, 3-СН);3,40-3,68 (2 мультиплета, 4 Н,-ЯН-С(СН) ); 9,63 (дублет., Х = 9,1 Н, -СО-МН 4,Раствор 1,9 г продукта 9 с в20 см муравьиной кислоты перемеши1160936 где К.,ОН в виде син-изомера,где К имеет значения, указанные . для К, при условии, что в случае наличия карбоксигруппы она находит" ся в защищенной в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый, форме;К - сложноэфирная защитная груп 3па, такая как бензгидрильная;К - группа, защищающая амчногруппу, такая как тритильная;К - радикал общей формулы- СН = СН - Кв;где К - тозилоксигруппа или атом8галогена,или К - радикал общей формулы9.-Сн - , Сн2где К - атом галогена;и = О или 1,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 1Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов, которые могут найти применение в качестве антибактериальных веществ в медицине,.Цефалоспориновые антибиотики ши- роко используются для борьбы как с грамположительными, так и с грамотрицательными бактериями11. 10 Однако в связи с тем, что разйые штаммы бактерий избирательно чувст вительны к различным производным цефалоспорина является актуальным 15 выявление и синтез новых биологически активных производных цефалоспоринов для борьбы с микроорганизмами, резиствнтными к известным цефалоспориновым антибиотикам. имеет указанные значения,при условии, что в случаеналичия формильной группыона защищена в форме ацеталя,и в случае наличия 2,3-диоксипропильной группы, оназащищена в форме циклическогоацеталя,в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при комнатной температуре или при нагревании, а в слу.чае, если и= 1, полученный продуктвосстанавливают обработкой треххлористым фосфором в среде инертногоорганического растворителя и в полученном продукте удаляют группы, защищающие амино-, формильную, окси"и карбоксигруппы, кислотным гидролизом и выделяют целевой продукт. 2Известен способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов.взаимодействием 3-замещенного винилцефалоспорина илиего 1-оксида с соответствующим тиолом при нагревании в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим, в случае использования 1-оксида, восстановлением полученного продукта треххлористым фосфором и удалением групп, защищающих амино-, окси- и карбоксигруппы, и выделением целевого продукта 21.Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых соединений, расширяющих арсенал антибиотиков для борьбы с различными штаммами бактерийеПоставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 3"тиовинилцефалоспоринов общей формулы936 38 1160 37вают 30 мин при 50 фС, затем разбавляют 2 смз воды и перемешивают втечение 10 мин при 50 С. Послеохлаждения до 20 С реакционную смесьфильтруют и фильтрат концентрируютпри пониженном давлении 0,1 мм рт.ст.(0,013 кПа) при 35 С. Остаток порошкуют с 20 смз этанола, котррыйвыпаривают при пониженном давлении(30 йм рт.ст., 4 кПа) при 40 С. Эту 10операцию повторяют три раза, затемостаток отфильтровывают 30 смэтанола, Твердое вещество отделяютна фильтре под вакуумом и промываютри раза по 10 см этанола и три 15раза по 10 смэ диэтилового эфира ивысушивают. Получают О, 96 г 7- 12-(2-амико-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 1-2-карбокси" (5,б-диоксо-формилметил-метил,4,5,6- 20-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил)-2-тиовинил 1-8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, Форма Е (продукт 9), в виде твердоговещества кремового цвета. 25ИК-спектр (КБг), характеристические полосы, см ".; 3700.-2200 1770;1710, 1675; 1580; 1550; 1040,ПИР-спектр (350 мГц, СР СООд; 1,Гц) ск,м.д.: З,бб (синглет, ЗН, 30.И-СНз); 3,85 (синглет уширенный,2 Н, -Я-СН-); 4,31 (синглет, ЗН,-метил"тиоксо,2,4-,пергидротриазинможет быть получен следующим образом.8, 8 г 1-(2, 2-диэтоксиэтил)-1"этоксалил-метилтиосемикарбазида обрабатывают 3,08 г трет-бутилата калия в 4560 см безводного трет-бутанола в течение 2 ч при 25 С. Реакционную смесьразбавляют 50 смз эфира, Осадок соликалия получаемого продукта отделяютна фильтре, промывают 10 см эфира, 50затем обрабатывают 30 см воды. Полученный раствор подкисляют до рН 3с помощью 4 н. соляной кислоты. Оса"докотделяют на фильтре, промывают10 см воды и 10 см диэтилового 55эфира, затем сушат при пониженномдавлении (2 мм рт.ст.,0,27 кПа) при20 С. Получают 3,65 г 1-(2,2-диэток" сиэтил)-5,б-диоксо"метил-тиоксо 1,2,4-пергидротриазина в виде кристаллов белого цвета, т,пл. 136-138 С,1-(2,2-Диэтоксиэтил)-1-этоксалил 4-метилтиосемикарбазид может бытьполучен следующим образом.19,4 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-4-метилтиосемикарбазида в 200 см безводного дихлорметана обрабатывают7, 1 смэ пиридина и 9,85 смэ этоксалилхлорида в течение 1 ч при 2 С, затем16 ч при 25 СПосле промывки100 см воды, высушивания над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении(30 мм рт,ст 4 кПа) при ЗОС, остаток кристаллизуется в 40 смз диэтилового эфира. Получают 8,5 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1-этоксалил-метил-тиосемикарбазида в виде кристалловбелого цвета, т.пл, 122 С.1-(2,2-Диэтоксиэтил)-4-метилтио,семикарбазид может быть получен следующим образом.39,3 г 1-(2,2-диэтоксиметил)-2-метилтиосемикарбазида восстанавливают с помощью 18 г литийалюминийгидрида в 500 см безводного тетрагидрофурана в течение 1,4 ч при 25 С,затем кипятят с обратным холодильником 1 ч. Получают 26,4 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-4-метилтиосемикарбазидав вице бесцветного маслаИК-спектр (СС 1), характеристические полосы, сьев": 3360 3200 1550 ф1240, 1130, 1060,Масс-спектр ш/е = 221; 175; 146.1-(2,2-Диэтоксиацетил)-4-метилтиосемикарбазид может быть полученследующим образом.31,5 г гидразида диэтоксиуксуснойкислоты в 200 см диэтилового эфираобрабатывают 14,6 г метилизотиоцианатав течение 20 ч при 20-30 С.11-(2,2-Диэтоксиацетил)-4-метилтиосемикарбазид выкристаллизовываетсяв среде (вес, 42 г т.пл. 116-118 С),П р и м е р 10. По примеру 9получают 7- 2-(2-амино-тиазолил)-2-метоксииминоацетамщо-карбокси- (5,б-диоксо"Формилметил-метил,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил)-2-тиовинил 1"8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена,син-изомер, Форма Е, в виде порошкажелтого цвета (продукт 10) .ИК"спектр (КВг), характеристические полосы, см : 3600-2300; 177040 39 11609ПИР-спектр (350 мГц; СРЗСООД; 1, Гц) д" м,д.: 3, 82 (синглет уширенный, 2 Н, -Б-СН 2); 3,88 (синглет, ЗН,Б-СНз); 4,32 (синглет, ЗН, -ОСНЗ);5, 18 (синглет, 2 Н, ЯСНА); 5,40(дублет, Х = 4, 1 Н, Н в 6); 6,04 (дублет, ,Х = 4, 1 Н, Н в 7); 7,24 и 7,73 (2 дублета, Х = 16,2 Н,-СН=СН-Б-).7,48 (синглет, 1 И, Н гетероцикла);9,73 (синглет. 1 Н, -СНО).10Пример 11. Раствор 0,9 г 2- -бензгидрилоксикарбонил-(2-хлор- винил)-7-2-метоксиимино-.2-(2-трифенилметил-тиазолил)-ацетамидо- -8-оксо-оксид-тиа-азабицикло (4,2,0)октена, син-изомер, форма Е (продукт 12 а), 0,23 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-метил- -тиоксо,2,4-пергидротриазина и О, 19 см И,Б-диизопропилэтиламина в 20 10 смз И,М-диметилформамида перемешивают 16 ч при 25 С, затем 4 ч при 60 С, охлаждают и разбавляют 100 см дихлорметана. Полученный раствор промывают последовательно 25 два раза 50 см насыщенного раствора хлористого натрия, два раза 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза 50 смэ дистиллированной воды, затем сушат над сульфа- ЗО том натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст, 4 кПа) при 30 С. Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 3 см; высота 30 см) с силикагелем (0,04- 0,06), элюируя под давлением 50 кПа с помощью 2,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 25:75 (по объему), собирая фракции по 50 см. Фракции 19-42, содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха. Получают 2-бензгидрилоксикарбонил- -3-/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-метил,4,5,6-тетрагидро- -1,2,4-триазин-З-ил/-2-тиовинил- -7-2-метоксиимино-(2-трифенилметил-тиазолил)-ацетамидо-оксо- -5-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)- октена, син-изомер, форма Е (продукт 12 б), характеристики которого 50 идентичны таковым продукта 9 б, полученного в примере 9.Следуя методике примера 9 и после восстановления и удаления защитных радикалов получают 7-(2-(2-амино- 55 -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 1- -2-карбокси- (5,6-диоксо-формилметил-метил,4,5,6-тетрагидро 36 40.-1, 2, 4-триазин-ил) -2-тиовинил 3.8-оксо-тиа-аз абицикло (4, 2, О) октен, син-изомер,форма Е (продукт 12), характеристики которогоидентичны таковым продукта 9 (пример 9),Продукт 12 а может быть полученследующим образом.К раствору 3,4 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-(2-хлорвинил)- 8-оксо-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)октена,форма Е (продукт 12 с), в 15 мл ацетонитрила при 40 С добавляют в течение 15 мин раствор 2,2 г паратолуолсульфокислоты (гидрата) в 15 смацетонитрнла. После выдерживания втечение 30 мин при 40 С реакционнуюсмесь концентрируют досуха при пониженном давлении 30 мм рт,ст.(4 кПа) при 30 С. Остаток растворяютв 100 смз этилацетата и полученныйраствор промывают два раза по 50 смнасыщенного раствора бикарбонатанатрия и два раза по 50 см дистиллированной воды, затем сушат надсульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении(30 мм рт.ст.; 4 кПа) при 35 С, Остаток сушат при пониженном давлении(0,2 мм рт,ст,; 0,03 кПа) при 25 Св течение 1 ч. Получают 2;5 г сырого7-амико-бензгидрилоксикарбонил-(2-хловпнил)-8-оксо-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, формаЕ (продукт 120), в виде меренги оранжевого цвета, Этот продукт сноварастворяют в 45 смз безводного дихлорметана и добавляют раствор 2,5 г2-метоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-уксусной кислоты(син-изомер) и 0,03 г 4-диметиламинопиридина в 30 см 5 безводного дихлорметала, затем (после охлаждения примерно до 4 С) 1,3 г М,Н-дициклогексилкарбодиимида и 10 см безводногодихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 40 мин примерно при температуре около 6 С, затем 16 ч при25 фС. Осадок И,Б -дициклогексилмочевины отфильтровывают, промывают егодва раза 5 смз безводного дихлорметана,Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют досуха припониженном давлении (30 мм рт,ст.,4 кПа) при 30 С, и полученный остаток растворяют в 200 смз этилацетата,Полученный раствор промывают после60936 42 О 20 30 35 45 50 55 41 11довательно 50 .см 0,2 н. солянойкислоты, два раза 50 смэ полунасыщенного раствора бикарбоната натрияи 50 смэ насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат надсульфатом натрия. Полученный послевыпаривания, досуха при пониженномдавлении (30 мм рт.ст 4 кПа) при30 С остаток хроматографируют на0колонке (диаметр 4 см, высота 30 см)с двуокисью кремния (0,04-0,06),элюируя под давлением 50 кПа спомощью 800 смз дихлорметана, затемс помощью 1200 смз смеси дихлорметана с этилацетатом 95;5 (по объему),и собирая Фракции по 60 см . Фракции12-25, содержащие чистый продукт,объединяют и концентрируют досухапри пониженном давлении. Получают1,7 г продукта 12 а в виде меренгикремового цвета,ИК-спектр (СНВгз), характерис"тические полосы, см "; 3380; 2820,1800; 1725; 1680; 1595; 1585; 1570;1515; 1495; 1450; 1210; 1040 930;50.(2 дублета, Х = 14, 2 Н, -СН=СНС 1);6,74 (синглет, 1 Н, -Н тиазола);7,01 (синглет, 1 Н, -СОО-СН(С Н ) ) 17, 11 (массив, 1 Н, -БН-С (С Н и) и);7,2-7,6 (мультиплет, ароматические);,7,54 (дублет, ."Г = 9, -СО-ИН-),П р и м е р 12. К раствору0,09 г 2-бенэгидроксикарбонил-З-(2,2-дихлорэтил)-7-2-метоксиимино-(2-трифенилметил-тиазолил)-ацетамидо-оксо-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер (продукт 13 а) и 0,03 г 1-(2,2-диэтокси-этил)-5,6-диоксо-метил"3-тиоксо,2,4-пергидротриазина в 2 см безводного И,И.-диметилформамида добав"ляют 0,04 смэ Б,Б -диизопропилэтиламина и реакционную смесь перемешивают 16 ч при 25 С, затем 4 ч приь60 С. Хроматографическое исследование показывает образование 2-бензгидрилоксикарбонил-1/1-(2,2-ди. -этоксиэтил)-,5,6-диоксо-метил,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил/-2-тиовийил 1-7-2-метоксиимино(2-трифенилметиламино"4-тиазя; лил)-ацетамидо 1"8-оксо-оксид"5-тиа-азабицикло(4,2,0)октена,син-изомер, Форма Е (продукт 13 б).И = 03 (хроматографическая пластина из силикагеля МегК; элюирующеесредство - смесь циклогексана с этил.ацетатом 20:80 по объему).Следуя методике примера 9 и послевосстановления и удаления защитныхрадикалов получают 7 "2-(5,6-диоксо"4-тиазолил)-2-метоксниминоацетамидо 1-2-карбокси-1(5,6-диоксо-формилметил-метил,45,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил)-2-тиовинил-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октен,снн-изомер, форма Е (продукт13, идентичный продукту 9).Продукт 13 а может быть полученследующим образом,Следуя методике примера 11 б,раствор 2,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-метоксиимино-(2-трифенил-метиламино-тиазолил)-ацетамидо"1-8-оксо-(2-оксоэтил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0) октена, син-изомер (про"дукт 13 с), в 15 см дихлорметана,охлажденный до -40 С, обрабатывают5,5 см 0,5 М раствора в дихлорметане аддукта хлора с трифенилфосфитом.Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от -40 до-20 С, затем разбавляют 200 смэ .этил.ацетата. Декантированный органичес- .кий раствор промывают 50 см полунасыщенного раствора бикарбоната натрж,и хлористого натрия, затем три раза50 см насьпценного раствора хлористого натрия, Водные Фазы повторноэкстрагируют 50 смэ этилацетата иобъединенные органические растворыконцентрируют досуха при пониженномдавлении (30 мм рт.ст,; 4 кПа) при30 С. Остаток перемешивают 16 ч со150 см диизопропилового эфира. Осадок отсасывают н промывают 50 смдиизопропилового эфира, затем сноварастворяют в 50 см дихлорметана ификсируют на 8 г силикагеля (0,20,06), который вносят в колонку,(диаметр 1,8 см, высота 35 см) с силикагелем (0,06-0,04). Элюируют поддавлением 80 кПа с помощью смеси циклогексана и этилацетата 75:25 (пообъему), собирая Фракции по 50 см,Фракции 5-7, содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируютдосуха при пониженном давлении(массив, 1 Н, -БН-С(СИ) 5); 7,157,5 (мультиплет, ароматические).К охлажденному до -10 С раствору 0,2 г продукта 136 в 5 смз дихлорметана добавляют сразу раствор 0,05 гметахлорнадбенэойной кислоты(853-ной) в. 1 см дихлорметана.После выдерживания 30 мин при -10 Среакционную смесь разбавляют 20 смэтилацетата и промывают два раза10 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза 10 см насы щенного раствора хлористого натрия.После высушивания над сульфатомнатрия и концентрирования досухапри пониженном давлении (30 мм рт.ст.;4 кПа) при 30 С получают 0,15 г сырого продукта 13 а в виде меренгиоранжевого цвета,ПМР-спектр (350 мГц, СДС 1 Х,Гц) д",м.д 3,14-3,56 (2 двойныхдублета, Х = 15 и 5 Х = 15 и 7, 402 Н, -СЦ 2-экзо-); 3,39 и 3,96 (2 дублета, Х 18, 2 Н, -СН -Ф ; 4,09. по примеру 1 1,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолнл)-ацетамидо- /1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-метил,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил/-2-тновинил 3-8-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена,син-изомер, форма Е, последовательно 19 см трифторуксусной кислотыи смесью 19 см муравьиной кислотыс 9,5 см воды, получают 0,75 г7-2-(2-амино-тиазолнл)-2-карбоксиметоксинминоацетамидо 3-2-карбокси- (5,б-диоксо-метил-формилметил,4,5,6-тетрагидро,2,4-триаэин-ил)-2-тиовинил 1-8-оксо-тиа-аэабицикло(4,2,0)октена,син-изомер, форма Е, в виде порошкажелтого цвета.ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см : 3600 2200 1775;1705; 1675; 1580; 1405; 945,2-Бензгидрнлоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимнно-(2-трифенинметиламино-тиазолил)-ацетамидо 1-3-/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-метин,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-нн/-2-тиовинил-оксо-тиз-азабицикло(4,2,0)октен, син-иэомер,форма Е, может быть получен следующим образом.Восстанавливают (как в примере1) 2,9 г 2-бензгидрнлоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-(2-трифеннлметиламино-тиазолил)-ацетамидо-Е/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-метил,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил/-2-тиовинил-оксо-оксид-тиа-азабицикло(4,2,)октена,синизомер, форма Е, в смеси 80 смф.дихлорметана и О, 889 см диметилацетамидо с помощью 0,428 смф треххлористого фосфора. После хроматографирования на колонке диаметром2 см с 60 г силикагЬля Мет 1 с (0,060,2) при элюировании 600 см смесициклогексана с этилацетатом 35:65(по объему) и, собирая фракции по60 см, во фракциях 3-9 получают1,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбоннлметоксиимино-(2-трифенилметиламино-фтиазолил)-ацетамидо-/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,б-диоксо-метил,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил/-2-тиовинил-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, форма Е, в виде меренги желтого цвета.ИК-спектр (СНВг 5), характеристи,Составитель 3. ЛатыповаТехред М.Кузьма Корректор Г.Решетники Редактор А. Шишкина Заказ 3855/58 Тираж 384 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж-З.", Раушская наб д, 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 45 116091720", 1680, 1585, 1525; 1490; 1450,1095; 1065; 940; 750 735.ПМР-спектр (350 мГц, СДС 1 э; ХрГц) ,м,д.; 1, 16 (триплет, 3 = 7,6 Н, -СНЗ); 1,42 (синглет, 9 Н, 5-8-оксо-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)октен, син-изомер, форма Е,может быть получен следующим образом,Обрабатывают (как в примере 1)3,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил- З 0-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо 1-8-оксо-оксид-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, формаЕ, в растворе в 60 смз диметилформамида с помощью 0,864 г 1-(2,2- диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-З-меркапто-метил,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазина в присутствии 0,552 см 40диизопропилэтиламина. 36 46После хроматографирования на колонке диаметром 2,2 см с 200 г силикагеля Мег 1 с (0,06-0,2), элюируя 600 смз смеси циклогексана с этилацетатом 20:80 (по объему), из фракций 4-9 (каждая по 60 см) получают 2,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил- -2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо 1-3-/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-метил,4,5,6" -тетрагидро,2,4-триазин-З-ил/-2- -тиовинил 3-8-оксо-оксид-тиа- -азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, форма Е, в виде меренги желтого цвета. ПМР-спектр (350 мГц, СДС 1, 2 рГц) а",м.д.: 1 р 17 (триплет, Х = 7)и 1,18 (триплет, Х = 7): 6 Н, -СН 1;1,44 (синглет, 9 Н, -С(СН 5)з); 3,22и 4,02 (2 дублета, Х = 18, 2 Н,-СН:СН,-Р,где Кз - тозилоксигруппа или атом галогена,или Ку - радикал общей формулы 9СИг СНк 9 ВНООС- С -15 где К 5 - атом галогена;и =Оили 1;подвергают взаимоДействию с соединением общей формулы 20 Р,-5 Н 45 Я 1и0 В 2 Вв виде син-изомераУгде К имеет значения, указанныедля К, при условии, что вслучае наличия карбокси-.55группы она находится в защищенной в виде сложногоэфира, такого как трет-бутиловый форме; Работают при температуре от комнатной,до температуры кипения реакционной среды с обратным холодильником, причем температура изменяется в зависимости от используемого тиола. При этом в зависимости от исполь 4 эуемого тиола время реакции может в виде син-иэомеров,где К 1 - 5,6-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 2-формилметилом или 2,3-диокси 5пропилом, 1-метил-.(2-формилметил)-5,6-диоксо,4,5,6-.-пиримидинил или 1-метил-тетразолил;К 2 - радикал общей формулы15 где К 4 и К 5 - атом водорода или низшийалкил или К 4 и К 5 Вместес атомом углерода, с которым Они связаны, Образуют циклобутил, и карбоксигруппа может бытьзащищена в виде сложногоэфира, такого как трет-бутиловый9ЗО или К - 4-ок сиз тилк арб амоилметил,6-диоксв,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил, 1-метил-формилметил,6-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил или 1-(2-формилметил)-4-метил,6-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил;К - низший алкил,соединение общей формулы кбНы м С - СОРБ К - сложноэфирная защитная эгруппа, такая как бензгидрильная;К - группа, защищающая аминогруппу, такая как тритильная; К - радикал общей формулы где К - имеет укаэанные значения,при условии, что в. случаеналичия формильной группы она защищена в формеацеталя, и в случае наличия2,3-диоксипропильной группы,она защищена в форме цикли -ческого ацеталя,в среде инертного органического растворителя. в присутствии органического основания при комнатной температуре или при нагревании, и в случае,если= 1, полученный продукт восстанавливают обработкой треххлорис-тым фосфором в среде инертного органического растворителя и в полученном продукте удаляют группы, защищающие амино-, формильную, окси- икарбоксигруппы, кислотным гидролизом и вьщеляют.целевой продукт.Реакцию осуществляют В таком органическом растворителе, как диметилформамид, тетрагидрофуран, этанол,метанол или ацетонитрил или смесиуказанных растворителей. Также. можноработать в присутствии бикарбонатащелочного металла в растворителе,в известных случаях - в приоутствииВОДЫеизменяться от 5 мин до 48 чПри необходимости работают в атмосфере азота.Удаление различных защитных радикалов может осуществляться одно временно или последовательно.Новые цефалоспорины формулы (1) обладают антибактериальными свойствами, проявляют активность ин витро и ин виво на грамположительных и грамотрицательных микробах.Ин витро, продукты общей формулы(1), оказались активными в концентрации 0,5-10 мкг/смена штаммах стафилококков, чувтситвельных к пенициллину С (БарЬУ 1 ососсив,аыгецв БтйЬ), и в концентрации 0,01" 2 мкг/см на ЕвсЬегсЬха со 1 х штам" ма Б 1 НХ. Кроме того, продукты Формулы (1) оказались активными в кон" 2 О центрации 2-125,мкг/смз на Рвеийошопав аеге 81 пова. Ин виво, продукты формулы (1), оказались активными на экспериментальных инфекциях у мыши со БарЬУ 1 ососсыв аигецв БппЬ (чувствительного к пенициллину С), в дозе 0,5-15 мг/кг в день подкожно и с ЕвсЬег 1 сЬ 1 а со 1 х (штамм И 1 НХ) в дозах 0,01-10 мг/кг в день подкожно. Для мьппин доза 10 продуктов ЗО формулы (1) составляет величину между 1 г/кг и дозами выше 2 г/кг (подкожно), Доза 10 известного цефалоспоринового антйбиотика - цефалексина составляет 1600-4500 мг/кг.В примерах, иллюстрирующих изобретение, продукты названы по номенклатуре СЬеппса 1 АЬвгасв. Все пред-лагаемые продукты имеют стереоизомерию, описываемую частичной Формулой 40 1 О 45 П р и ме р 1. При 50 С в атмосфере азота в течение 6 ч перемешивают смесь 15,56 .г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонилметоксиО имино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо-оксо-оксид- -(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, форма Е (продукт 1 а), 135 мл диметилформ амида, 3,67 г 4-(2,2-диметоксиэтил)- -5,б-диоксо-З-тиоксо,2,4-пергидротриазина и 2,75 мл М,И-диизопропилэтиламина. Разбавляют 600 мл этилацетата, промывают два раза 150 млводы и два раза 150 мл насьпценногораствора хлорида натрия, сушат надсульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20 С и20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Продукт наносят на 50 г силикагеля МегК (0,060,2) и порошок помещают в колонкус 350 г силикагеля (диаметр колонки4 см, высота 75 см). Разбавляют3,2 л смеси циклогексана с этилацетатом 50-50 (по объему) и 12 л смеси25-75 (по объему), собирая Фракциипо 500 мл. Фракции 7-29 концентрируют досуха при 20 С под давлением200 мм рт.ст. (2,7 кПа) и получают12,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)ацетамидо-/4-(2,2-диметоксиэтил)-5,б-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил/-2-тиовинил-оксо-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, ФормаЕ, в форме кремового цвета меренги=ни=-он), При -5 С при перемешивании в течение 1 ч 15 мин раствор 12,7 гпродукта 1 д в 100 см дихлорметана и 4,34 см М,И-диметил-ацетамида обрабатывают 1,91 см треххлористого фосфора. Смесь разбавляют 600 см этилацетата, промывают два раза 200 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 200 см полунасьпценного раствора хлористого9и два раза 250 смз.полунасыщенногораствора хлористого натрия, сушатнад сульфатом натрия, фильтруют иконцентрируют досуха при 25 С и20 мм рт.ст. (2,7 кПа), остатокрастворяют в 20 см тетрагидрофура"на, выдерживают при 3 С в течение12 ч, фильтруют и концентрируютдосуха при 20 С под давлением20 мм рт,ст. (27 кПа). Фиксируютпродукт на 200 г силикагеля Иег 1 с(0,06-0,2) и порошок помещают вколонку с 800 г силикагеля (диаметр колонки 6 см, высота 77 см).Элюируют 3 л смеси циклогексанас этилацетатом 80:20 (по объему),6 л смеси 70:30 и 9 л смеси 60:40,собирая фракции по 600 см . Фракции19-26 концентрируют досуха при20 С под давлением 20 мм рт.стполучают 27,96 г продукта 1 с ввиде желтого цвета меренги.ИК-спектр (СНВг 5), характеристические полосы, см ": 1780; 17251680; 1495; 1450; 1370; 1190;1180; 815; 740.ПМР-спектр (350 мГц, СДС 1, Х, Гц) д", м,д. 1,45 (синглет,9 Н, -С(СН)р 2,45 (синглет, ЗН, -СН, тозил); 3-14 и 3,73 (2 дубле" та, Х = 18, 2 Н, -Я-СН-); 4,57(ав, Х = 16, 2 Н, =ИОСНСОО-);6,02 (двойной дублет, Х = 5, 1 Н, Н в 7); 6,75 (синглет, 1 Н, Н тиазола); 6,90 и 7,05 (2 дублета, Х =12, 2 Н, -СН=СН-Я-); 6,90 (синглет,1 Н, -СОО-СН(СН 5) )р 7,02 (синглетуширенный, 1 Н, -ИН-С(СН)5, 8,25 (дублет, Х = 9, 1 Н, -СО-ИН-).Продукт 1 4 может быть получен следующим образом.При 35 С в течение 2 ч перемешивают раствор 54,3 г 2-бензгидрилокси карбонил"трет-бутоксикарбониламино-оксо-оксид-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)- октена(продукт 1 е), форма Е, 30,4 г гидратированной и-толуолаульфекислртц з 1,4 л ацетоннтрила. Концентрируют досуха при 30 С и 20 мм рт,ст, (2,7 кПа), растворяют в 1 л зтилацетата, промывают два раза 500 смэ полунасьиценного раствора бикарбоната,натрия и два раза 500 см полунасыщенного раствора хлористою натрия, сушат над сульфдтои натрия и концентрируют досуха1160936 10 15 40 20 25 ЗО 35 45 50 55 1 Опри 20 С под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) . Остаток порошкуот в 200 см эфира, получают 28,13 г продукта 1 с 1 в виде порошка светло- коричневого цвета. Кй = 0,32, хроматография на силикагеле (дихлорметан-метанол 85:15 по объему). Продукт 1 г может быть полученследующим образомВ раствор, охлажденный до -10 ОС,добавляют 180,56 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбониламино-оксо-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)октена(или -3),(продукт 1 Й, смесь форм Е и 2), в1,4 л дихлорметана прикапывают в течение 2 ч раствор 55,22 г 857-нойм-хлоранбензойной кислоты в 600 смдихлорметана. Смесь промывают 1,5 л5 Е-ного раствора бикарбоната натрияи два раза 1,5 л воды, сушат надсульфатом натрия и концентрируют при20 С при пониженном давлении(20 мм рт.ст.) до объема 300 смз .Этот раствор хроматографируют на копонке с 3 кг силикагеля Мег 1 с (0,053,2) (диаметр колонки 9,2 см, высота 145 см). Элюируют смесями циклогексана с этилацетатом, последовательно 15 л (80:20 по объему) и 32 л(дублет, Х = 9, 2 Н, Н в ортоположении тозила).Продукт 1 й (смесь форм Е и 2) может быть получен следующим образом.К раствору 113,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-трет-бутоксикарбонил,амино-(2-диметиламиновинил)-8- -оксо-тиа-азабицикло(4,2,0) -октена, форма Е (продукт 18) в 1 л тетрагидрофурана добавляют раствор 50 смэ муравьиной кислоты в 500 см воды, Гомогенный раствор перемешивают при 20 С в течение 20 мин, затем концентрируют его до четверти его объема при пониженном давлении (20 мм рт.ст.),при 20 С. Концентрат растворяют в 2 л этилацетата, промывают два раза 500 смэ 5 Е-ного раствора бикарбоната натрия, два раза 500 см воды , и два раза 500 см насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С и пониженном давлении (200 мм рт.ст.),Получают 112,4 г сырого продукта, обрабатывают растворенным в 250 смэ безводного пиридина при 5 С с помощью 57,2 г хлористого тозила. Спустя 30 мин выдерживания при 5 С и 1 ч (при 20 С, раствор выливают в 1 л смеси воды с наколотым льдом. Водную фазу отделяют и нерастворимую часть промывают 300 см дистиллированной воды, Пастообразный продукт растворяют в 200 см этилацетата, промывают два раза 750 см 1 н. соляной кислоты, два раза 750 см 57;ного раствора бикарбоната натрия и четыре раза 750 смз воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при .20 С. Получают 121 г продукта, состоящего в основном из продукта 1 й (смеси форм Е и 2), в виде неочищенной меренги коричневого цвета.60936 12 40 5 10 5 20 25 30 35 45 50 55 П р и м е р 2Следуют методикепримера 1, но исходят из 11,04 г2-бензгидрилоксикарбонил-(2-трет-бутилоксикарбонилметоксиимино-(2-трифенилметил-тиазолил)-ацетамидо 8-оксо-оксид-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, формаЕ (продукт 2), 50 см диметилформамида, 2,72 г 4-(2,2-диметилдиоксо-ланил-метил)-5,6-диоксо-З-тиоксо,2,4-пергидротриазина и 1, 84 смзИ,М-диизопропилэтиламина. Продуктреакции хроматографируют на колонке с силикагелем МегК (0,04-0,06)(диаметр колонки 6 см, высота 30 см),элюируя 4 л смеси циклогексанэтилацетат 20:80 (по объему), 2 лэтилацетата и 2 л смеси этилацетатас метанолом 90:10 (по объему) поддавлением 40 кПа и собирают фракциипо 125 см . Выпаривают досуха фракции 14-48 при 20 С под давлением20 мм рт.ст. (2,7 кПа), получают2,41 г 2-бензгидрилоксикарбонил- 2-трет-бутоксикарбонипметоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-.ацетамидо-З-/4-(2,2-диметилдиоксоланил-метил)-5,6-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-ил -2-тиовинил-оксо-оксид-тиа-азабицикло(4,2,0)октена,син-изомер, форма Е (продукт 2 б),в виде меренги светло-коричневогоцвета.ИК-спектр(СНВгз), характеристические полосы, см ": 3380, 3240; 1800;1720, 1680; 1590; 1525, 1485, 1450;1370; 1070; 1045; 940; 750; 700.ПМР-спектр (350 мГц, СДС 1 зЕ,Гц)д",.м.д.; 1,40 (синглет, 9 Н; -СН(СН ,1,30 и 1,45 (2 синглета, (-СН 3)2 );3,32 и 4, 10 (2 дублета, Х = 18, 2 Н,ацетамида, обрабатывают 0,35 смтреххлористого фосфора. Полученныйпосле обработки остаток хроматографируют на колонке с силикагелемМегЕ (0,04-0,06) (диаметр колонки4 см, высота 20 см). Элюируют 2 лсмеси циклогексана с этилацетатом35:65 (по объему) под давлением40 кПа, собирая фракции по 125 см .-3-/4-(2,2-диметилдиоксоланил-метил)-5,6-диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4-триазин-З-ил/-2-тиовинил 1-О-оксо 5-.тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, Форма 20Е (продукт 2 с), в виде меренги желтого цвета.ИК-спектр (СНВг), характеристические полосы, см ": 3390 3260,1790; 1725; 1680; 1585; 1530; 1495; 251450; 1370; 1070; 1045; 940; 760;740, 700.ПМР-спектр (350 мГц, СДС 131 Х, Гц)д", м.д.: 1,42 (синглет 9 Н,.концентрируют досуха при 20 С под 50давлением 0,05 мм рт.ст, (0,007 кПа),порошкуют остаток в 30 см диэтилового эфира и Фильтруют. Полученное твердое вещество желтого цветарастворяют в смеси 25 см муравьиной кислоты и 5 смз воды, растворперемешивают при 50 С в течение45 мин и концентрируют досуха при 206 С под давлением 0,05 мм рт.ст.(0,007 кПа). Остаток обрабатывают три раза по 100 см ацетона, концентрируя каждый раз досуха при 25 ОС под давлением 30 мм рт.ст.(4 кПа), затем полученное твердое вещество кипятят с обратным холодильником в 40 смз ацетона и фильтруют горячим. Получают 0,61 г7-/2-(2-амино-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо/-2-карбокси-/4-(2,3-дигидроксипропил)-5,6- -диоксо,4,5,6-тетрагидро,2,4- -триазин-ил/2 -тиовинил-оксо- -тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, Форма Е (продукт 2), в виде порошка белого цвета.9 МР-спектр этого продукта показывает наличие сложного эфира той или другой из спиртовых функций с муравьиной кислотой.ИК-спектр (КВг); характеристические полосы, см: 3600-2200; 1775 1715, 1685; 1635; 1590; 1380; 1200;945.ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО; Х, Гц) У м,д.: 4,62 (синглет, =И-О-СН-);5,25 (дублет., .1 = 4, -Н в 6); 5,85 (двойной дублет, 1 = 4 и 9, Н в 7);6,83 (синглет, Н тиазола); 9,55 (дублет, 1 = 9, -СО-ИН-); 12,62 (синглет =М-ИН-СО- или -=Ы-И=С-ОН).4-(2, 2-Диметил-диоксоланилметил)-5,6-диоксо-тиоксо,2,4-пергидротриазин получают следующим образом.Готовят раствор 1, 12 г натрия в 50 см безводного метанола, затем добавляют в атмосфере азота и при перемешивании при 25 С, 10 г 4-(2,2- -диметил-диоксоланилметил)-тиосемикарбазида, в течение 10 мин прикапывают 6,6 см диэтилоксалата и кипятят с обратным холодильником 2 ч.Оставляют охлаждаться до 20 С, разбавляют 1 л диэтилового эфира, фильтруют и после высушивания получают 37 г твердого вещества белого цвета. Продукт растворяют в 200 см дихлорметана и перемешивают в присутствии 1 н. соляной кислоты (10 смз), Декантируют, промывают два раза 50 см воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при 20 С и под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаточное масло растворяют в 50 см дихлорметана, катализируют кристаллизацию путем-СНО- и -И-СН-) .14-(2,2-Диметил-диоксоланилметил)-тиосемикарбазид получают следующимобразом.Кипятят с обратным холодильником 20в течение 2 ч 30 мин смесь 23,6 гметил-И-(2,2-диметил-диоксоланилметил)дитиокарбамата, 500 см абсолютного этанола и 5,6 г гидразингидрата. Концентрируют досуха при 20 С 25под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа)и растворяют в 100 см 3 диэтиловогоэфира. После отфильтровывания и высушивания получают 15,2 г 4-(2,2-диметил-диоксоланилметил)-тиосеми каФбазида в виде твердого веществакремового цвета, плавящегося при145 С.ИК-спектр (КВг), характеристичес-.кие полосы, см ": 3340; 3200 1630;1555; 1510, 1380; 1370, 1240, 1210,1060.ПМР-спектр (80 мГц, СДС 1, 1,Гц): Ы", м.д,: 1,38 и 1,48 (2 синглета, 6 Н,С(СН 3) ); 3,72 (двойнойдублет, .Г = 5 и,б, 2 Н, -СНИ );3,90 (синглет, 2 Н, -ИН ); 4, 10-СНИ -) 7,98 (синглет, 1 Н,-ИН-И).П р и м е р 3. Следуют методикепримера 1, но исходя из 7,18 г 21(продукт 3), 65 см диметилформамида, 0,91 г 1-метил-меркапто-тетразола и 1,36 см И,И-диизопропилэтиламина. После этой обработки 936 16полученный продукт хроматографируютна колонке со 150 г силикагеляМегК (0,06-0,2) (диаметр колонки3 см, высота 48 см). Элюируют500 смэ смеси циклогексана с этилацетатом 80-20 (по объему) 1 лсмеси 60-40 и 2 л смеси 4060,собирая фракции по 125 см . Фракции 17-26 концентрируют досухапри 25 С под давлением 25 мм рт.ст.(синглет, 1 Н, -ИНС(СН )) .Следуют методике примера 1,исходя из 4,72 г продукта Зб, растворенных в 45 см дихлорметана,1,8 см диметилацетамида и.0,79 смфтреххлористого фосфора, После этойобработки хроматографируют на колонке со 100 г силикагеля МегК (0,060,2) (диаметр колонки 3 см, высота33,6 см), элюируя 250 см смеси циклогексана с этилацетатом 80-20 (пообъему), 500 см смеси 70-30 и 1,5 лсмеси 60-40, Путем выпариванияфракций 3-8 получают 3,45 г 2-бензгидрипоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-(2-трифенилметиламино-тиазолил)-ацетамидо 1-3- В 1-метил-тетраз олил) -2-тиовинил-оксо-тиа-азабицикло(4,2,0)октена, син-изомер, формаЕ (продукт Зс), в виде меренги желтого цвета,ИК-спектр (СНВг 3); характеристические полосы, см, 1790; 1730;