Способ получения сложных эфиров или солей 5-гетероил-1, 2 дигидро-3нпирроло-1, 2-а пиррол-1-карбоновой кислоты

Союз Советских Социалистических Республик(31) 704857 (33) США771283 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(72) АвторыИностранцыДжозеф М. Маковски, Канада, Артур Ф. Клюгеизобретения Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ5-ГЕТЕРОИЛ,2-ДИГИДРО - ЗН-ПИРРОЛО 1,2-а .ИРРОЛ-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ2 нного н олучени х высок тение относится к области новых гетероциклических й, которые могут найти прифармацевтической промыш 5 ью.аетсяния сложроил,2 ирролормулы ко описан спох эфиров иэ карратуре ширения сложнислот 117предлагаем ого изобретения СООТГ 02 15 кислородводородалкильна- водородичем замесли 5 - пол или или н я гру метил итель жения сериэшпп,х гд СуФл ходитсяольца; бром, ив 3,4 Изобр полученк соединен менение ленности В лит соб полу боновых Цельювляется разработка, основа эвестной реакций способа и овых соединений, обладающи армакологической активностПоставленная цель достиг писываемым способом получе ых эфиров или солей 5-гете дигидро-ЗН-пирроло 11,2-аи карбоновой кислоты общей ф йгнический илисоли, эаключтероил,2-дипиррол-карформулы25 кил с С - Сд илорганический осающийся в том, ч гидро-ЗН-пироло оновую кислоту неоргаатоно 5-ге 1,2-абщейгде В, К и Х имеют вышеуказанныезначения,превращают в соль или сложный эфирв виде д или Г -изомеров известнымиприемами.Типичными группами алкильных эфиров являются метиловый, этиловый,пропиловый, изопропиловый, бутиловый, трет-бутиловый, изоамиловый,пентиловый, изопентиловый, гексиловый, октиловый, нониловый, изодепиловый, о-метилдециловый и додециловый эфиры.К солям, полученным из неорганических оснований относятся натриевые 7калийные, литиевые, аммониевые, кальциевые, магниевые, железные, цинковые, медные, марганцевые, алюминиевые, железистые., марганцовистые,Особейно предпочтительными солямиявляются аммониевые калийные, натриевые, кальцевые и магниевые соли.К солям, полученным из органическихоснований, относятся соли первичных,вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины иосновные ионнообменные смолы, например, изопропиламин, триметиламин,диэтиламин, триэтиламин, трипропилеамин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, прометамин,дизин, аргинин, гистодин, кофеин,прокаин, гидрабамин, холин, бетаинэтилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин,пиперидин, й-этилпиперидин, полиаминовые смолы. Особо предпочтительнымиорганическими основаниями являютсяизопропиламин, диэтиламин, этаноламинпиперидин, трометамин, холин и кофеин.Сложные эфиры могут быть полученыиз соответствующей кислоты путем обработки;спиртом, соответствующим нужномуэфиру в присутствии сильной минеральной кислоты:эфирным диазоалканом",алКилиодидом в присутствии карбоната лития.Соли получают обработкой свободныхкислот соответствующим количествомоснования. Представителями основанийявляются гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, гидроокись аммония, гидроокись кальция,гидроокись магния, гидроокись железагидроокись цинка, гидроокись меди,гидроокись марганца, гидроокись алюминия, гидроокись двухвалентного железа, гидроокись двухвалентногЬ марганца, изопропиламин, триметиламин,диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этайоламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин,аргинин, гистидин, кофеин, прокаин,гибрабамин, золин, бетаин, этиленди.амин, глюкозамин, метилглюкамин, теоб(12-апиррол-карбоновой кислоты в5 мл дихлорметана обработали избыт 4 О ком эфирного диазометана и реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители и избыток реагенты отогнали припониженном давлении и остаток крис 45 таллизовали из смеси этилацетат-метанол, получили метил 5-(2-фуроил)- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоксилат.Таким же образом, но применяя вместо диазометана диазоэтан и диазопропан, соответственно, получили этил 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло1,2-а(пиррол-карбоксилат и пропил5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло1,2-апиррол-карбоксилат,55 Аналогично, свободные кислотыпревратили в соответствующие метильный этильный и пропильный эфиры.Представителями полученным таким об-.разом соединений являются:щ метил-(2-теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1, 2-а пиррол-.карбоксилат,этил 5-(2-теноил)-1,2-дегидро-ЗНПирроло 1, 2-а пиррол-карбоксилат,пропил 5-(2-теноил)-1,2-дигидро 5 10 15 20 25 ЗО 35 ромин, пурины, пиперазин, пиперидин,й-этилпиперидин, полиаминовые смолыи т.п. Реакцию ведут в воде или в еекомбинациях с инертным водосмешивающимся органическим растворителем приотемпературе от 0 до 100 С, лучше прикомнатной температуре. Типичнымиинертными водосмешивающимися органическими растворителями являются мета-нол, этанол, изопропанол бутанол,ацетон, диоксан или тетрагидрофуран.Молярное отношение соединений формул 1 или Й или их-кислотных изомеров к основанию так выбирают, чтобыобеспечить нужное отношение для любой заданной соли . Для получения,например, кальциевых солей или магниевых солей соединений формул / илиР или их Р -кислотных изомеров, исходную свободную кислоту можно обработать полуполярным эквивалентом соли, чтобы получить нейтральную соль.Если получают алюминиевые соли соединений формул 1 или 7 или их Р-кислотные изомеры, то надо применять одну треть молярного эквивалента основания для того, чтобы получить нейтральную соль,Выделение описываемых соединений,можно осуществлять подходящим способом отделения или очисткой, напримерэкстракцией, фильтрованием, выпариванием, перегонкой, кристаллизациейтонкослойной хроматографией или хроматографией на колонке, жидкостнойхроматографией под высоким давлениемили комбинацией этих способов.-ЗН-пирроло(1,2-апиррол-карбоксилат и метиловый;этиловый и пропиловые эфиры-5- в (2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а)пиррол-карбоновой кислоты.П р и м е р 2. Раствор 300 мг 5-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а пиррол-карбоновой кислоты в 5 мл изоамилового спирта насытили хлористым водородом. Через 14 ч избыток спирта отогнали в вакууме, остаток очистили хроматографически из окиси алюминия, и получили изоамил 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоксилат.Таким же образом, но заменив изоамиловый спирт другими спиртами, на пример пентиловым, гексиловым, октиловым, нониловым, додециловым и другими спиртами, получили другие эфиры, например, пентиловый, гексиловый, октиловый, нониловый, доде циловый и т.п. эфиры 5- (2-теноил)- -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло 1, 2-а пиррол-карбоновой кислоты.По такой же методике свободные кислоты этерифицировали соответствую щим спиртом и получили соответствующие эфиры, например:изоамил 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2 - а)пиррол-карбоксилат,пентил 5-(4-метил-теноил)-1,2- -дигидро-ЗН-пирролоГ 1,2-а)пиррол- -карбоксилат,гексил-(5-хлор-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-карбоксилат;35изоамил-(4-бром-теноил)-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- -карбоксилат,октил-(2-фуроил) - 1,2 - дигидро - ЗН - -пирроло 1,2-апиррол-карбоксилат, 40нонил-(З-метил-фуроил)-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло 1,2-апиррол- -карбоксилат,додецил-(З-хлор-фуроил)-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а(пирролв 45 -карбоксилат,гексил-(4-хлор-теноил)-1,2- -дигидро-б-метил-ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоксилат,изоамил-(2-теноил)-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пирроло( 1,2-а)пиррол-карбоксилат,октил- (З-фуроил)-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло 1,2-апиррол.-карбоксилат.55П р и м е р 3. К раствору 300 мг 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоновой кислоты в 5 мл метанола добавили 1 молярный эквивалент гидроокиси натрия в виде щ 0,1 н.раствора. Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток смыли 2 мл метанола, затем высадили ,эфиром и получили сырой 5-(2-теноил)- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- у-1-карбоксилат натрия, который можнокристаллизовать из изопропанола.Таким же образом получили другиесоли, например, аммониевые и калийныесоли 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоновой кислоты, заменив гидроокись натрия нагидроокись калия и гидроокись аммония.Аналогично 5-замещенные соединения1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоновой,кислоты можно превратитьв соответствующие натриевые, калийные и аммониевые соли.Представителями полученных такимобразом соединения являются:Р-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирролой,2-а 1 пиррол-карбоксилатнатрия,5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло)1,2-апиррол-карбоксилат натрия,5-(4-метил-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а)пиррол-карбоксилат натрия;5-(4-хлор-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а 1 пиррол-карбоксилат калия,5-(б-бром-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло( 1,2-а)пиррол-карбоксилат калия,5-(З-метил-фуроил)-1,2-дигидро-,-ЗН-пирроло(1,2-а(пиррол-карбоксилат натрия;5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1, 2-а пиррол-карбоксилат аммония;5-(З-хлор-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоксилат аммония,5-(4-метил-теноил)-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пирроло(1,2-а(пиррол-карбоксилат натрия;5-(5-хлор-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло 1,2-а)пиррол-карбоксилат калия,5-(З-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-а)пиррол-карбоксилат аммо-ния",5-(З-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоксилат натрия.П р и м е р 4. К раствору 237 мг5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а 1 пиррол-карбоновой кислоты в 8 мя метанола добавили 1 молярный эквивалент гидроокиси калия в виде 0,1 н. раствора и получили раствор, содержаций 5-2-теноил)-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоксилат калия, Раствор 50 мг карбоната кальция в минимальном количестве 1 г соляной кислоты, необходимом для растворения карбоната кальция, буферировали 100 мг твердого хлористого аммония, затем к нему добавили еще 5 мя воды. К полученному таким образом буферированному раствору каль793400 охладиться до комнатной температурыи продукт отфильтровали, промыли водой и сушили, получили изопропиламиновую соль 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирролоГ 1,2-а)пиррол-карбоно ВОЙ КИСЛОТЫТаким же образом можно получатьи другие аминовые соли, напримердиэтиламина, этаноламина, пиперидина,трометамина, холина и кофеина 5-(2- 0 -теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирролоГ 1,2-апиррол-карбоновой кислоты, есливместо изопропиламина применять со.ответствующие амины.Таким же образом свободные кислотыможно превратить в соответствующиеизопропиламиновые, диэтиламиновые,этаноламиновые, пиперидиновые, трометаминовые, холиновые или кофеиновые соли. Способ получения сложных эфиров или солей 5-гетероил,2-дигидро-ЗН 25 -пирролоГ 1,2-а)пиррол-карбоновой кислоты общей формулы-карбоксилат кальция.Таким же образом, заменив карбонат кальция на карбонат магния, получили 5-(2-теноил)1,2-дигидро-ЗНпирроло 1,2-а 1 пиррол-карбоксилатмагния.Аналогично заменив 5-(2-теноил) --ЗН-пирролоГ 1,2-а)пиррол-карбоновую кислоту,5-(3-метил-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло Г 1, 2-а) пиррол-карбоновую кислоту,5-(5-бром-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирролоГ 1,2-апиррол-карбоновую кислоту или5-(З-хлор-фуроил)-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пирроло Г 1, 2-а пиррол"карбоновую кислоту, получили соответствующие кальциевые и магниевыесоли.П р и м е р 5, К раствору 237 мг5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1,2-апиррол-карбоновой кислоты в8 мл метанола добавили 1 молярныйэквивалент гидроокиси калия в виде0,1 н. раствора. Растворитель отогнали и остаток растворили в 5 мл воды. Полученный таким образом водныйраствор 5-(2-теноил.)-1,2-дигидро-ЗНпирроло 1,2-а 3 пиррол-карбоксилатакалия добавили к раствору 110 мг тригидрата.нитрата меди в 5 мл воды. Образовавшийся осадок собрали, промыливодой и сушили на воздухе, получилитаким образом, 5-(2"теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1, 2-а пиррол-,карбоксилат меди.Таким же образом свободные кислоты можно превратить в соответствующие медные соли.П р и м е р 6 . Раствор 237 мг 5 в (2-теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1, -2-апиррол-карбоновой кислоты в15 мл в горячем бензоле обработали59 мг изопропиламина. Раствору дали Формула изобретения где Х - кислород или сера, К - водород или низший С - С -алкил, й 1- .водород, метил, хлор или бром причем заместитель находится в 3,4- или 5 положениях кольца,В - алкил с С - С 1, или остаток1неорганического или органического основания, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 5- -гетероил,2-дигидро-ЗН-пирролоГ 1,2- -а 1 пиррол-карбоновую кислоту общей формулыЗаказ 9636/69 Тираж 495 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва, Ж, Раушская наб. д. 4 5 филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х, В и В имеют вышеуказанные значения,переводят в сложные эфиры или соли еобязательно в виде 0-или Р -изомров известными способами. Приоритет по признакам:14.07;76 при й - водород или низкй С- С 4 алкил;й- водород, метил, хлор или бром,и находитсяв 3,4 и 5-положениях кольца;Х кислород или сера.23,02.77 - целевой продукт выделяют в виде д- или д -кислотных изомеров. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы , ч. 2, гл. 14, 1973.