Способ получения 1, 3, 4-тризамещенных 4-арилпиперидинов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ЙА 7 ЕНУ(53) М, К 9455/8315/23-000.74 1/14 0 31) 50358 ооудзрстоенны, немотеСовета Ионнотроо СССРоо долом нзооретоннон отнрмтнй ллетень 31 анин 13,07.78Дата опубликования опи Иностранец ннис Майкл Зиммерм2) Автор изобретения Иностранная фирмЛипли Энд Компан Э-АРИЛПИПЕРИДИН 00 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 1Изобретение относится к способу понг/венин новых 1,3,4-тризамещенных 4-ар.ипиперидинов или их солей, которыемогут найти применение в химико-фармацевтическ ой пром ьппленнос ти,5Известен способ получения третичныхаминов взаимодействием вторичных аминовс алкилгалоге индам и 1.Бель изобретения - разработка способа получения новых производных 1,3,4-тризамещенных 4-арнлпиперидинов илиих солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанногона известной в органической химии реакцииЭто достигается согласно предложениюу способу получения 1,3,4-тризамещен- аных 4-арилпиперидииов общей формулы 1ЙЦ миС, ал где Я - алкнл с 2-8 кенил с 3-8 атомами С, с 3-6 атомами С, алкиль рого содержит 1-4 атома то икл овлк илалк илая часть котоС, иля группа(43) Опубликовано 25,08 в которОй тт 1,2,3; тПСНОН или СН вСамино-, окси - или-3 атоками СоР - водород или алкмами С;Р- алкил с 1-4 аМ 4 - водортзх, оксиоксигруппа с 1-3 атомаусловии, что если Х- каожег быть равен 3,или их солей,заключающимся в том, чтоние общей формулы П621316си подходящим растворителем, эфиромилн агвлвцетатом, 3,4-Диэвмешенкый-арилпиперидин может быть очищен гвкыки методами, как хроматографии, кристаллизация, перегонка.Получение исходных соединений.транс,4, Диме тил-феннлпн пер иди н,К раствору 32,3 г транс,3,4-триметил-фенилпиперидина в ЭОО мл хлористого метилена прибавляют растэорРфенилхлорформиага в 75 мл хлористогометилена, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч, а затем кипятят с обратнымхолодильником в течение 2 ч. Рвакцион 15 ньи раствор упаривают досуха при пониженном давлении н к остатку добавляют360 мл 60%-ного водного раствора гидроокиси калия н 2000 мл агвнола изатсм разбавляют 1450 мл воды, Щелоч;20 ную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реек ционную смесь акстрагируюг эфиром обьединенные эфирные акстракты промываютводой н высушивают, Растворнтель упариввют в вакууме и получают 23 гтранс,4-дима тип-фа нилпнчериди на ст,кип. 78-84 С/1,5 мм рт. ст,Йычислено, %; С 82,48; Н 10,12и 7,40.30СЗ Н,йНайдено, %: С 82,60 в Н 10,34 ю,й 6,59Аналогично из соответствующих 1,3,435-тризамещвнных-арилпиперидинов получают следующие 3,4-дизямеще нные-врилпиперидииыуцис-Э-Метил-атил-фенилпинерндин.Вычислено,С 82,60; Н 10,41Ц 6,89.40С 4 НЦНайдено, %: С 82,88; Н 10,11;И 6,81Чцис-Метил-н-пролил-фенилпяпе 45 ряди н. Предлагаемые 1,3,4-гривлкилзрилпиперидины включают цис- и трвнсизомерьсмесь их цис-и трянсизомеров, а такжесоли любых из этих соединений,Примерами предлагаемых соединенийявляются:1-нпропил,4-диме гил-фенилпипериаин1-(2-феннла 1 нл) -3,4-диметил-(3-оксифенил)-пиперидищ1-(Э-фенил-Э-окси-н-пропил)-3,4-диметил-(3-оксифенил)-пиперидиц1-циклопропилме тил-Э-метил 4-в пропил-( Э-ме ток сифе пил) -пиле ридин;1-бе нзоилме тил,4-диме тип -4-(3-н-пропоксифе пил)-пиперидин;1- 2-(4-амин офе нил) -атил,4-диме тил-(3-ме т оксифе ннл) -пипа риднн;1-(2-фенилагил) -3,4-диметил 4-фенилпиперидин бромгидрвт, хлоргидраг 1-н-бутил-Э-н-пропил-этилфенилпипе рндинабромгидраг 1-изопропил-Э-атил-и-пропилметоксифенил)-пипврндин,в,)1-циклопропилме тил-Э-н-бутил-етил-фенилпиперидин пикрвт,Исходные вещества получают димегилированием 1-метил,4-дизамещенных-4-арилпнперидинов, например 1-метил,4-дизвмещенный 4-арилпиперидин может быть обработан галоидуормиагомдля получения карбвматв который даетвторичный амин при обработке. основаниемГалоидформивт, например фенилхлорформиат, е илбромформивт, бензилхлорформивт, ревгйцуег с гретичным амином,например производным 1-метилпиперидинав данном случае давая карбамат, Реакцию проводят в инертном растворителе,таком, как хлористый метилен, хлороформацетон, этилвцетвт. Температуруподдерживают ниже 200 С. Реакциязавершается в течение 1 - б ч. Карба-.мат может быть выделен простым упа- .риванием растворителя и дальнейшаяочистка не требуется,Карбамаг превращают в 3,4-дизамещенный.-арнлпиаеридин действием подходящего основания, например водногораствора гидроокиси натрия или карбонатвкалия, 0К реакционной смеси прибввляк подходящий органический рвстворитель длятого, чтобы растворить кврбвмат, например спирты, атвнол или метанол, илиафирьл например диоксвн или тегрвгидрОфуран.оРеакция гидролиза при 50-150 С завершается зв 36 ч. Продукт выделяютакстрвгироввнием водной реакционной смеВычислено, %: С 82,88; Н 10,67; М 6,44СНрИНайдено, %: С 82,84; Н 10,42;К 6,24транс-Метил-атил-фенилпиперицин с т. кип. 100-105 С/4 мм рт,сг.Вычислено, %: С 82,70; Н 10,41; К 6,894 ННайдено, %: С 82,48; И 10,23; И 7,15транс-Ме тил- н-пролил-феимпипериднн с т.кип, 133-140 С/5 ичт,ст,Вычислено, %: С 82,891 Н 10,67, Я 6,44сцн нНайдено, %: С 82,91; Н 10,62,)В 6,16транс,4-Диметил-, (3-метоксифеиил)-пиперидин с т.кип, 180-185 оС/ /3 мм рт.ст.Вычислено, %: С 76,67 Н 9,68; й 6,39СцНц Н 0Найд нп, %: С 76,92 Н 9,91,М 6,61 1 йтранс-Метил-етил-(3-метоксифенил)-пипвркдии с т,кип,145-180 С/ /8 мм рт.сг.Вычислено, %: С 77,21; Н 9,941 Й 6,00С 15 Н 1 МОНайдено, %: С 77,26; Н 9,71;К.8,76П р и и е р 1. цис 1-Эткл,4-диметил-фенилпнперидин.К раствору 1,8 г цис,4-диметил- Е -4-фенилпнперидина в 24 мл диметил-. формамида, содержащего 0,96 г бикарбопата нагркя, прибавляют 1,14 г йодистого этила. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течениевЪ1 ч После охлаждения реакционной сме сн прибавляют 250 мл.воды и экстрагируюг эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и высушивают. Растворитель упаривают при пониженном давлении и по лучавт 1,6 г 1-этил,4-димегил-фенклпиперидиив в виде масла. Масло растворяют и эфире и через эфирный рас 1 вор пропускают газообразный бромистый водород. Получают кристаалыкоторые отфильтровывают. После перекрнсталлнэацни иа 100 мл иэопропанола и 30 мл иаонропклового эфира поучают 1,61 г цис-атил,4-диме тил-фе ни ппипе-.о ркдин бромгкдрагв.с т.1 цц. 224-228 С.Вычислено, %: С 60,40; Н 8,11 Я 4,70С щб К 2 ИЗ45Найдено, %: С 60,64; Н 7,83;К 4,97П р м е р ы 2-12. Аналогично примеру 2 иа.соогюетсгвукицего 3,4-днэамеаенного 4-арилпнперндкна получают сюю дукнцне соединения 50гранс-н-Пропил,4-диметил-фе ннлпнперидкн бромгидраг с т,пл.214,8217 С,Вычислено, %: С 61,5 Н 8,39; Я 449 55С ь НКВфНайдено, %: С 61,ба Н 8,56;М 4,84трансАллнл,4-д яме гил"4 е пило пнпериднн бромгидоат с т.пл. 194-195 С Вычисленэ, %; С 62,94; Н 7,80;Я 4,81С 6 Н 4 фНайдено, %: С 62,20; Н 8,05;Я 4,63транс-Циклопропклме тнл,4-днмегил-фенилпиперкдин бромгндрвг с т,пл.197199 оСВычислено, %: С 62,96; Н 8,08;Я 4,32С 17 Нь)ЪфНайдено, %; С 62,83; Н.8,30;И 4,47,транс-2-(4-Нигрофеннл) -эгнл-фенилпиперидин с т.пл, 240-242 С,Вычислено, %: С 63,90; Н 8,344,14С 8 НЙ Вп 5Найдено, %: С 64,25; Н 840;) 4,24П р и м е р 13. транс-Фенилацегил,4-диме тил-фен илпи пе ридин,К охлажденному раствору 4,0 г транс,4-димегил-фенилпиперидина в 75 млметайола, содержащего 4,2 г карбонагакалия и 22 мл воды, прибавляют по каплям 4,2 г фенилацетилхлорида с такойскоростью, чтобы температура реакцииооылв 5-10 С. Реакционную смесь переомешиввюг пр 5-10 С в течение 30 минпосле аавершения прикапыввния, а затемреакционную смесь перемешивают прио24 С в течение 15 ч. Растворигель упариваюг при пониженном давлении и подучают остаток, который растворяют вафире. Эфирный раствор промывают разбавленным водным раствором бикарбонагвнатрия, разбавленным водным растворомсоляной кислоты и водой, 25После высушивания афирного растворанад карбонатом калия и фильтрации осушителя растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 4.3 г трвно-1-фенилацетил34-диме гил-фенилпи- фперндина. П р н м е р 14. трвнс-(2-фенилатил) -3,4-диме тил-фен илпнпе ряд ин.Раствор транс-фенилвцетил-ди- З 5метил-фенилпиперндина и 25 мл тетрагидрофурвна прибавляют по каплям к раствору 32 г литийалюминийгидрага в150 мл:гетрагидрофуранв. Ревкци оннуюсмесь кипятят с обратным холодильни цком в течение 4 ч. После охлажденияреакционную смесь прибавляют к 30 млводы, содержащей 6 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия, Еоднукщелочную реакционную смесь акстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и высушивают. Упвриввниемрастворителя при пониженном давленииполучают 4,0 г продукта в виде масла,Масло растворяют в афире, прбпусквютгазообразный бромистый водород и получают 2,8 г транс-(2-фенилэтил)-3,4-диме тял-фенилпоипериднн бромгидрвтьс г, пл, 256-258 С,Вычислено, %; С 67,38; Н 7,54;М Э,74С 1 Н,Ю ВНайдено, %: С 67,68; Н 781; й 3,81 П р и м е р ы 15-17, Аналогичнопримеру 14 получают следующие соедине ни я;транс- ( 2-(4-метоксифенил-атил-диметнл-фениолпиперидин бромгидраг с т. пл. 265 С (с рвал.)Вычислено, %; С 68,34; Я 748и 3,46Сц Н НОВНайдено %: С 68,57; Н 7,38;И 3,57транс- 2(4-Оксифенил)-агифЭ;4-диме тил-,4-фенилпиперидин бромгидрвгс г. пл. 283-255 оС.,ННОВ.вйдено, %: С 65,29; Н 7,32; я 3,44П р и м е р 18. транс-(2-Бензоилэтил) -3 4-диме тип-фенилпипе ридин.К раствору 3,0 г транс,4-диметил-фенилпиперидина.в 25 мл димегилформамидв, содержащего.З 26 г кврбоняганатрия, добавляют 5,42 г (2-бензоилэгил) -гриамегиламм опия йодистого. Реако:ционную смесь перемешивают при 28 Св течение 5 ч в атмосфере азота. Послеразбавления реакционной смеси 200 млводы эксграгируют афиром, Эфирные экстракты объединяют, промывают водой явысушивают над карбонатом калия, Осущитель отфяльтровывают и фильтраг упа-ряфвюг досуха при пониженном давлении,Получают 5,0 г продукта в виде масла.Масло растворяют в афире и пропускаютгазообразный бромистый водород, выпавшую соль отфильтровыввюг и перекриствллизовывают из 100 мл изопропанола,Получают 5,05 г транс-(2-бензоил)-атил,4-диметил-фенилпиперидин бромгидрагс г.пл, 200-203 С.Вычислено %: С 65,67; Н 7,01;11 62П р в м е р 20. цис-(3-Феннд- -оксвпропнл)-3,4-диме тнл-фенилпиперядвнРаствор цис-(2-бенвоилэтнл)-3,4- -днметаа-енилпнпериднна в 20 мл безводного бенволаприбавляют по каплям к пвремеаяваемому раствору.:литий -бяс-(2-метоксиэтокси)-алюминий гидрам с такой скороостьв, чтобы температура , была 28-46 С .Затем реакционную сясь кипята 1 с обратным холодильником в те- чение Й ч,30 мине Перемешнванне продолжают в течение 22 ч, после этого реакционную смесь оклаждавтр подщелачнвавтдобавленйем 1 50 мл 1 н. раствора гидроокпсн натрии н вкстратирувт ефиром, Эфирные экстракты промывают водой, высушвваютр растворнтель удаляют , при пониженном даиенннр лОдучают цнс -1-(3-фвннл-Э-оксяпропил)-3,4-диметнл- -4-фаннлпяпернднн, который пеопеводнт в хлоргидрат с т. пл, 144-149 С.Вычислено, Ъ е С 73,41 Н 8,40 ,М З,ЗйС Н И Оср.Найдено, % С 73 р 64 ре И 8 р 88 Й 3,98П р и м е р 21-29. Аналогично при-" меру 1 получают следующие соединении:транс 1-Аллял 3-метил-этнл-феннлпиперндин бромгидратс т.пл, 200- 203 С.Вычислено, % С 62 р 96 И 8 р 08 Я 4,32.1 ФВНайдено, %: С 62 р 903 Н 7 р 991417транс-Бякдопропидмеетил-метнл 4-етил-фенидпиперядин бром,гидрат ст.пл, 228-230 С. Вычислено, % С 63,90 Н 8,34;М 4,14С й Н И ИфИайденор Ъ С 63 р 68,Н 8,80 ф 4,38транс-(2-Фенилэтнл) -3-метил-этял-фенндпипериднн бромгядрат ст.пд. 275 С (с разл).Вычислено, %: С 68 рОЗу Н 7 р 79М 3,61С 1 НЭРМ ВффНайдено, %: С 68,0 ц Н 8,01 гМ 3,32пяс-Яиклопропндме тил-метил-этид-фенядпнперндяв бромгидрат ст,пд. 193-195 С.Вычислено, %; С 63,901 Н 8 р 34Я 4,40СН МВНайдено, %: С 64,17; Н 8,43;М 4,13 1316транс-Аллил-ме тгл-н-пропил-фенилпнаерндин бромгидрат с т. пл. 179181 С.Вычислено, %: С 63,90; Н 8,34и 4,14С,Н, ЮаиИавдейо, % С 63,81 Н 8,81М фр,ЗОтрано-(2-Фея идэтяд)-З-метил.( 4 р 18СНц МОНайдено, % С 82 р 12 Н 9,32И 4,0446П р и м е р ЗО. транс,4-Диметил4-(3-окснфеннл)-пиперндян подвергаютвваим одействив с (2-бензоидэтид) -трнметндаммониййондом в диметидформамнде45в арисутствян карбоната натряя и получают транс-(2-бенэоялэтид)-Зр 4 днметид-(3-окснфеннд)-пяперидин. Последний реагирует с маленковым ангндрядоцс образованием малеата; т. пл. 73-74 С.ы Вычислено Ъ С 68 86 р Н 6 р 891Я 3,09-4-(3-оксифеннл)-пнпернднн подвергаютвзанмодействяю с бромистым адлягом вдиметивормамнде и получают трансадлнд,4-дима тил-( 3-оксяфе ь яд) -пя,80 3 ю югруп 4Фчто Прнмеры 43- чнорав 52. Аналоги примеру 1 получают:транс 1-аллнл-метил-н-пропил- З сое -4-(3-матокскфенкл) -пкпернднн бромогндраг с т,пл, 183-184 С;транс-цнклопропнлме тнл-ме гнл 4-н-пропил-(3-ме гокснфеннл) -и к первакаг брвмгндрат с т.пл. 181-1828 С. фтрацс-феннлатнл-ме гнл-и-пропнл 4 (3-метокскфеннл)-пкнеркднн бром гндрэт с т нле 232 234 Сфтранс 1-цнклопропнлметнл-ме тнл- -"4:.н-пропилфенклпнпернднн бромгнд-4 рат,с т. пл. 189"190 Странс-фенклвтнл-мегнл-н-про- н вйлфаннлпипернднн бром ндраг с пл. 283 285 С.;цнс-февнлэгнл-Зметил-этнл- -Феннлпнпернднн. бромгндраг с т,пл, 210; (с раэл.)ннс-цнклопропнлме тнл-ме тнл- "н-пропил-(3 метокскфенкл)-пнперкдкнбромгндрат с т.пл, 177179 С.етранс-(3-феннл-оксн пропил) -3,4 Ф-диме тнл-4 еннлпнпеукдкн клоргндраг с т.пл. 204.5-207.5 г. н й с я тем, чтоормулы Ц ергаюг взаимодействию с соедно не общей ФормулыШМ 1 Вгде М 1 нмеет укаэанное значение, аФ - галоген нлн тркметкламмопийгалогеннд,в среде органического растворитля,выбранного из группы; дкмегилформамиддкметнлацетамнд, днлетклсульФоксил,бензол, голуол, ацетон прн 20-120 С,ибопфъгаюиыыъагъ г. подапнем Вычислено %: С 69,02; Н 8,86; Й 4,73Сл Н 2 ИОСЙНайдено, %: С 68,84 Н 8,87; Я 4,96П р н м е р 4 1, цнс4-Дкмь гкл- -(3-метокснфеннл)-пнперкдкн алкклкруюг н восстанавливают аналогично примерам 13 н 14 с образованкем цкс- -фенклатнл,4-диме тнл-( Зме гоп г тфеннл)-пнпернднна. последний реагирует щ с гааообразным хлористым водородом с образованнам хлорнстоводородной соля, т. пл. 238-240 С.Вьтчнслено %: С 73,41 Н 8,40; Ц Э 89СН ИОСТНайдено, %: С 73,47 Н 8,41 т И 3,99.П р н м е р 42, Из цкс,4-дкмегнав -4-(3-окснфеннл) -пнпернднна получают цнс-аллин,4-диме ткл-( 3-окскфеннл) -пкпернднн. Последнийреагкруе г с гааообравным хлористым водородом с обрааованнем хлооонстоводородной соли р т.пл. 209-211 С.Вычислено, %: С 68,19 Н 8,58; М Ф,ЭТС 1 ЕЬ.рч па п,обр тпп н Способ получ.пик 13,4-тризомепейных 4-арплппп.ркдкпов обшс.й формулы 1й в которой Ч = 1,2,33 Ф фф О нлк 1Х - СО СНОН илн СНфСИ; Ядород, ннгро- амкно-оксн нлн алпа с 1-3 атомамн С;Я - водород нлн алкнл сатомами С 3.Составитель 8. КоатунРевввтор Т. Звгреоевьввв Теврео М. Борвооав Коррввтор А. Бововвво Заказ 4573/4 Тираж 558 Подписное . ПНИИПИ Ггхударственного коиитета Совета Министров СССР по делам изобретений и откритий 113035 в М осква,. Ж, Раушааи ыабд. 4/5Филиал ПГШ "Патентр г. Ужгород, ул. Проектная, 4 кодимости при Х-СО нлн СИ щ С 11 восствнавливамт Гндридом шелочного металлаилиВодородомВ присутствии каталиВатора и целеВОЙ продукт Вьщелиют В Видэ основании или соли,16 18Источники информации, при(лтые Во ВннвваНИЕ ПРИ ЭКСПЕРТН он1. ВавйГаид-ХИЛЬГЕтаГ. КЕтодц ЭКСПЕ- римента В органическОЙ химин. М., Химин, 1968 с, 413,