Способ получения 2-(фурилметил)-6, 7бензоморфанов

1 Щ 42 И 87 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯХ ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента Заявлено 04.02.72 (21) 1744912/23-4 51) М. Кл, С 07 с 1 5/16 С 07 с 1 43/332) Прио ет 08.02,71 (31) Р 2105743,2 25,02.71 (31) Р 2108954.3 33) Ф Государственны хамит Совета Министров ССС во делам изобретений и открытий(088.8)547.83 (088,8 Дата опубликования описания 12.09.74(72) Авторы изобретен ИностранцыАдольф Лангбейн, Гельмут(ФРГ) Штокгаус берт киКл 1) Заявитель ЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛМЕТИЛ)-6,7 ЕНЗОМОРФАНОВ 54) СПОС способ получения новых соеилметил) - 6,7 - бепзоморфая в том,Предлагаетсдинений - 2-(ф нов формулы где К К 4 - ат ацил, п водным одорода, метил илда, метил, этил, тил; Кг и Кз - ато л, или их кислотно ацетил;пропил, 15 водоро- ддитивгде К - атомй - атом водоризопропил или буда, метил или этных солей,Х - СН0 в цис-положето соединения где 2 - атом водорода, метил, этил и меститель, который путем химической ции может быть переведен в атом вод 25 в метильцую или этильную группу; Х - атом галогена, алкилсульфони или арилсульфоцилокси группа,и выделяют целевой продукт или пер его в кислотно-аддитивную соль обь 30 приемами.ли зареак орода ак оп емат учают кили рацомер ы.зиологическ локсилучения амием галогенводят ными Радикалы Й 1 и Кг находятся нии. Если К, и/или Кг - алкил,являются оптически активными. Предлагаемым способом пол тически неактивные рацематы ные смеси, так и оптические из Эти соединения обладают фи активностью. Способ основан па реакции п цометилфуранов взаимодействи метилфуранов с аминами.2Предлагаемый способ заключчто бензоморфац формулы 2 и Кг имеют указанные значения; ом водорода, алкил, аралкцл или одвергают взаимодействию с произфурилметила формулы 3Х - предпочтительно означает атом хлора или брома или радикал тозила.Реакцию взаимодействия производного бензоморфана формулы 2 проводят с эквимолярным количеством или небольшим избытком соединения формулы 3 преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства. В качестве последнего можно применять амины, например триэтиламин, дициклогексилэтиламин, карбонаты металла, например карбонат натрия или карбонат калия, бикарбонаты металла, предпочтительно бикарбонат натрия, гидроокиси или окиси металла. Реакцию осуществляют обычно в инертном растворителе или в смеси растворителей, например в тетрагидрофуране, диоксане, метиленхлориде, диметилформамиде, диметилсульфоксиде. Предпочтительно применять смесь тетрагидрофурана и диметилформамида. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах (от 0 С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей). После реакции продукты выделяют и кристаллизуют известными методами.Исходные продукты, особенно нор-бензоморфаны формулы 2, широко известны и могут быть получены обычными методами.Предлагаемый способ может быть проведен как с рацемическими, так и с оптически активными производными бензоморфана формулы 2, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты, Возможно также рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы 1 разделять на оптические антиподы известными методами.Подходящими кислотами для образования кислотно-аддитивных солей соединений формулы 1 являются, например, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валерьяновая, триметилуксусная, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая и другие кислоты.П р и м е р 1. 2-Фурфурил- окси-а,9-диметил,7-бензоморфан.21,7 г (0,1 моль) 2-окси-а,9-диметил,7- бензоморфана, 12,6 г (0,15 моль) бикарбоната натрия и 12,8 г (0,11 моль) фурфурилхлорида в смеси из 60 мл диметилформамида и 100 мл тетрагидрофурана при перемешивании кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, Затем массу упаривают в вакууме и остаток извлекают встряхиванием с хлороформом и водой. Хлороформовую фазу отделяют, 2 раза промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. В остаток добавляют 100 мл горячего бензола и во время самопроизвольно начинающейся, кристаллизации размешивают до охлаждения. После стояния в течение ночи в холодильнике кристаллы от зо 35 Если применяют правовращающий (+)-2- окси-а,9-диметил,7-бензоморфан, аналогичным образом получают (+) -соединение, 1 а) +128 (с=1, метанол),40 45 50 55 60 65 5 и 15 го г 5 сасывают и промывают бензолом, а затем петролейным эфиром. При просушивании на воздухе получают кристаллы с т. пл. 104 - 106 С, которые содержат 1 моль кристаллического бензола. В заключение,их просушивают при 80 С до постоянства веса и получают свободное от растворителя основание с т. пл.121 - 122 С. Выход 50 г, что соответствует 840/, от теоретического.Для перевода основания в метансульфонат основание суспендируют в 50 мл абсолютного этанола и путем добавки 2 н. раствора метансульфоновой кислоты в этаноле подкисляют и растворяют, В раствор добавляют абсолютный простой эфир до помутнения. После добавки затравочных кристаллов начинается кристаллизация. Смесь размешивают в течение 2 час, добавляют еще такое же количество эфира и размешивают еще 2 час. Для завершения кристаллизации смесь оставляют на ночь стоять в холодильнике, затем отсасывают и промывают этанолом/эфиром и в конце простым эфиром. Кристаллизат просушивают сначала на воздухе, а затем при 80 С. Выход 35,5 г, что соответствует 90,5/0 от теоретического, т. пл. 162 в 1 С, Выкристаллизованная из этанол/простого эфира проба плавится при 163 в 1 С. П р и м е р 2. ( - ) -2-Фурфурил-окси-а,9- диметил,7-бензоморфан,Аналогично примеру 1, используя оптически активный ( - ) -2-окси-а,9-диметил,7- бензоморфан, получают левовращающую форму 2-фурфурил-окси-а,9-диметил,7- бензоморфана, выход 74%, т, пл. 135 С, ар 129 (с=1 г/100 мл метанола),Пример 3. 2-1 фурилметил-(3)-2-окси-а-этил-метил,7-бензоморфан.2,31 г (0,01 моль) 2-окси-а-этил-метил,7-бензоморфана, 1,26 г (0,15 моль) бикарбоната натрия и 1,28 г (0,011 моль) 3-хлорметилфурана в 15 мл диметилформамида и 25 мл тетрагидрофурана, размешивая, кипятят в течение 4 час с обратным холодильником. Затем смесь упаривают в вакууме и остаток распределяют между хлороформом и водой, Хлороформовую фазу промывают 2 раза водой, просушивают сульфатом натрия и упаривают. Остаток разбавляют 10 - 20 мл абсолютного этанола и подкисляют 5 н. этапольным раствором соляной кислоты. В раствор добавляют абсолютный простой эфир до помутнения. Гидрохлорид кристаллизуется и после стояния в течение ночи в холодильнике его отсасывают и промывают этанолом/эфиром, затем абсолютным простым эфиром. После просушки на воздухе, а потом при 80 С получают 3,0 г (96,5/, от теоретического)вещества, т. пл. 268 С, она не меняется приперекристаллизации из этацолаэфира.П р и м е р 4. 2-Фурфурил-окси-а-метил 9-этил,7-бензоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-а-метил - 9-этил,7 - бензоморфан ифурфурилхлорид получают метансульфонатназванного соединения, выход 55% от теоретического, т. пл. 156 - 157 С.П р и м е р 5. 2-Фурфурил-окси-а-этил 9-метил,7-бецзоморфан,Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-а-этил - 9-метил,7- бензоморфан ифурфурилхлорид, получают гидрохлорид указанного соединения, выход 87%, т, пл, 254 С.Гример 6. 2-Фурфурил-окси-а,9-диэтил,7-бецзоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-сс,9-диэтил,7-бензоморфан и фурфурилхлорид, получают гидрохлорид названного соединения, выход 72%, т, пл, 236 С.Г 1 р и м е р 7, 2-Фурилметил- (3) -2-окси-а 5,9-диметил,7-бензоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-а,9-диметил,7-бензоморфан и 3 хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 78%, т. пл, 252 С.При мер 8. 2-Фурилметил-(3)-2-окси-а 5-метил-этил,7-бензоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-а-метил-этил,7 - бензоморфац иЗ-хлорметилфуран, получают указанное соединение, выход 81%, т. пл. 268 С.П р и м е р 9. 2-Фурилметил- (3) -2-окси-а 5,9-диэтил,7-бензоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-а,9-диэтил,7-бензоморфан и 3-хлорметилфуран, получают гидрохлорид, выход80%, т. пл, 278 С,П р и м е р 10. 2-2-Метилфурилметил-(3)-2 скси-сс,9-диметил,7-бензоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-а,9-диметил,7-бензоморфац и 2-метил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлоридцазванного соединения, выход 80%, т. пл.270 С.П р и м е р 11. 2-2-Метилфурилметил- (3)2-окси-а-метил-этил,7-бензоморфан,Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-а-метил-этил - 6,7 - бензоморфан и2-метил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид указанного соединения, выход 89%,т. пл. 261 С.П р и м е р 12. 2-2-Метилфурилметил- (3) 2-окси-а-этил-метил,7-бензоморфац.Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-а-этил- метил,7-бензоморфан и2-метил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 97%,т. пл. 300 С.П р и м е р 13. 2-2-Метилфурилметил- (3) 2-окси-а,9-диэтил,7-бензоморф ан.Описанным в примере 1 методом, применяя2-окси-а,9-диэтил - 6,7-бензоморфан и 2-метил-З-хлорметилфуран, получают названное 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 основания, выход 71%,соединение в видет. пл. 216 С.П р и м е р 14. 2-2 Этнлфурилметцл-(3)-2- окси-а,9-диметил,7-бензоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а,9-диметил - 6,7 - бензоморфан и 2- этил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 94%, т. пл.133 в 1 С.П р и и е р 15. 2-2-Этилфурилметцл-(3) -2- окси-а-метил-этцл,7-бензоморфац.Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а-метил-этил - 6,7 - бензоморфан и 2-этил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 79%, т. пл.285 С.П р и м е р 16. 2-2-Этилфурцлметцл-(3)-2- скси-а-этил-метил,7-бензоморфан,Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а-этил- метил - 6,7-бензоморфац и 2-этил-З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 95%, т. пл.16 о в 1 СП р и м е р 17. 2-2-Этилфурилметил-(3)-2- окси-а,9-диэтил,7-бензоморфан,Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а,9-диэтил,7-бензоморфан и 2-этил- З-хлорметилфуран, получают гидрохлорид названного соединения, выход 87%, т. пл.265 в 2 С.П р и м е р 18. 2 - Фурфурил - 2-метокси-а,9-диметил,7-бецзоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя 2-метокси-а,9-дцметпл,7 - бензоморфан и фурфурилхлорид, получают гидрохлорид названного соединения, т. пл. 210 С.П р и м е р 19. 2-Фурфурил-ацетокси - а,9-диметил,7-бснзоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя 2-ацетокси-а,9-дцметпл,7-бензоморфац и фурфурилхлорид, получают гидрохлорцд названного соединения, т. пл. 134 в 35 С.П р и м е р 20. 2-Фурфурцл-оксц-а - 5,9- диметил.7-бензоморфан.Описанным в примере 1 методом 2-оксц-а,9-диметил,7-бецзоморфан путем взаимодействия с 5 - карбометоксифурфурцлхлорцдом разлагают в 2- (5-карбометоксифурфурцл) -2- окси-а,9-диметил - 6.7 - бецзоморфац, который выделяют в виде гцдрохлорцда, т. пл.215 С, Этот гидрохлорид посредством кипячения с 20%-цым патронным щелоком омыляют в 2-(5-карбоксифурфурил)-2-окси-а - 5,9 - дцметил - 6,7-бецзоморфан. Осаждением прц рН 6,5 и выкристаллнзовыванцем из водного метанола выделяют это соединение, т. пл.290 С.0,34 г (0,001 моль) 2-(5-карбоксифурфурил) -2-оксп-а,9-днметил,7 - бензоморфаца, 0,2 г медного порошка и 2 мл хпцолцца в течение 15 миц нагревают в масляной бане с температурой 225"С. Затем перегонкой с водяным паром выделяют хпцолцн, а остаток распределяют между водой и хлороформом. Хлороформовую фазу сушат пад сульфатом цат5 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 7рия и фильтрацией освобождают от остатков меди, после чего упаривают и остаток выкристаллизовывают из 1 мл бензола, Выход 0,12 г, что соотвегствует 40,5 от теоретического, т. пл. 105 в 1 С. После перекристаллизации из 2 мл бензола и 0,5 мл петролейного эфира при обесцвечивапии активировапным углем, т. пл. 120 - 122 С.П р и м е р 21. 2-(5-Метилфурфурил) -2 оксис,9-диметил-б,-бензоморфан.Описанным в примере 1 методом, применяя 2-окси-а - 5,9 - диметил,7-бензоморфан и 5- формилфурфурилхлорид, получают 2-(5-формилфурфурил) -2-окси-и - 5,9 - диметил - 6,7- бензоморфан.3,0 г (0,01 моль) 2-(5-формилфурфурил)-2- окси-а,9-диметил - 6,7 - бензоморфана, 5,0 г 857 о-ного раствора гидразин-гидрата и 2,3 г гидроокисп калия в виде мелкого порошка в 20 мл триэтиленгликоля кипятят с обратным холодильником до окончания выделения азота (1,5 - 2 час). Затем массу разбавляют водой, добавляют хлорид аммония и выпавший продукт реакции после декантирования воды поглощают хлороформом, Раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и снова упаривают. Целесообразно очищать сырой продукт путем хроматографирования на силикагеле с применением смеси хлороформа, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 95: 5: 0,1. Чистые фракции обьеди. пяют и упаривают. Остаток выкристаллизовывают из бензола и сушат при 80 С, Выход 0,75 г, что соответствует 25/ от теоретического, гидрохлорид (из этанола/простого эфира) плавится при 232 С,П р и м е р 22. 2-Фурфурил-окси-а,9-диметил,7-бензоморфан.3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-ацетокси-сх,9-диметил,7 - бензоморфан - гидрохлорида растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. 1 чаОН. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлористого аммония и 50 мл хлороформа, отделяют слой хлороформа, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При дигерировании остатка с 10 мл горячего бепзола наступает кристаллизация. В течение почи массу охлаждают в холодильном шкафу, отсасывают и промывают небольшим количеством бензола, затем петролейным эфиром. После сушки па воздухе и далее при 80 С получают 2,65 г (98,5 /в) вещества, т. пл, 121 С.П р и м е р 23. 2-Фурфурил-окси-а,9-диметил,7-бензоморфан.4,02 г (0,01 моль) 2-фурфурил-бензоилокси-а,9-диметил-б,-бензоморфан - гидрохлорида, т, пл. 224 С, в смеси 100 мл метанола и 25 мл 2 н. соляной кислоты в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем массу подщелачивают аммиаком и ме. танол удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой и хлороформом, отделяют фазу хлороформа, сушат и упаривают в вакууме. Остаток, как описано в примере 1, переводят в метансульфонат, Выход 3 г, что соответствует 76,5/, от теоретического, т. пл.162 в 1 С, после перекристаллизации т. пл.163 в 1 С.П р и м е р 24. 2-Фурфурил-окси-а,9-диметил,-бензоморфан,3,8 г (0,01 моль) сложного эфира серной кислоты указанного соединения, т. пл. 204 С, омыляют описанным в примере 22 способом и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г, что соответствует 74/о от теоретического, т. пл. 163 в 1 С.П р и м е р 25. 2-Фурфурил-окси-а,9-диметил,7-бензоморфан,3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-ацетокси-а,9-диметил,7- бензоморфан - гидрохлорида экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 и. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая, при 10 С по каплям добавляют в суспензию 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Размешивание продолжают в течение 15 час при комнатной температуре, затем массу в течение 30 мип кипятят с обратным холодильником, охлаждают в ледяной ванне и прикапывают при размешивании 0,4 мл воды, 0,4 мл 15/,-ного едкого патра и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который описанным способом кристал. лизуют из бензола, выход 2,2 г, что соответствует 747 о от теоретического, т. пл. 122 С,П р и м е р 26. 2-Фурфурил-окси-я,9-диметил,7-бензоморфан.3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-метокси-а,9-диметил,7-бензоморфан-гидрохлорида нагревают с 35 г пиридин-гидрохлорида в масляной ванне (200 С) в течение 30 мин. Смесь охлаждают, смешивают с 20 г карбоната натрия и 50 мл воды и удаляют пиридин перегонкой с водным паром. Массу затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и фильтруют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (степень активности 11, нейтральная). Собирают 300 мл элюата и упаривают фракции чистых веществ. Остаток кристаллизуют из бензола и кристаллизат переводят в гидрохлорид, для чего растворяют примерно в 20 мл этанола, подкисляют 60/оной бромистоводородной кислотой и смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Кристаллизуется гидрохлорид, который после многодневного стояния в холодильном шкафу отсасывают и промывают простым эфиром, Выход 2,5 г, что соответствует 66/с от теоретического, т. пл. 189 в 1 С. Перекристаллизованное из этанола/эфира вещество плавится при 195 - 197 С.П р и м е р 27. 2-Фурфурил-окси-а,9-диметил,7-бензоморфан.3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-метокси-а 5,9 - диметил,7-бензоморфан-гидрохлорида с21 г гидроокиси калия в 140 мл диэтилецгликоля в течение 5 час нагревают в маслянойванне (200 С). Затем смесь разбавляют860 мл воды, подкисляют концентрированнойсоляной кислотой и подшелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом (3 раза,каждый раз по 140 мл), промывают объединенные экстракты хлороформа водой, сушатсульфатом натрия и упаривают в вакууме.Остаток кристаллизуют из бензола, выход2,1 г, что соответствует 70% от теоретического, т. сп. 120 - 122 С,П р и м е р 28. 2-Фурфурил-ацетокси-а,9 диметил,7-бензоморфан.Реакцией обменного разложения 2-фурфурил-окси-а,9-диметил,7 - бецзоморфана сангидридом уксусной кислоты в пиридице получают указанное соединение, гидрохлоридкоторого плавится при 134 в 1 С.П р и м е р 29. 2-Фурфурил-метокси-а,9 дим етил,7- бензо морф ан.Указанное соединение получают реакциейобменного разложения 2-фурфурил-оксиа,9- диметил,7-бензоморфана с диазометаном в тетрагидрофуране/простом эфире илиреакцией обменного разложения с фепилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде при нагревании. Продукт реакции известным образом переводят в гидрохлорид,который плавится при 210 С.П р и м е р 30. 2-Фурфурил-окси- этил 6,7-бензоморф ан.2,17 г (0,01 моль) 2-окси-этил - 6,7-бепзоморфана, 1,26 г (0,015 моль) кислого углекис,чого натрия и 1,28 г (0,011 моль) фурфурилхлорида в смеси 6 мл диметилфорчамида и10 мл тетрагидрофураца в течение 3 час кипятят с обратным холодильником, Затем реакционную массу упаривают в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом и водой путемвстряхивацил. Фазу из хлороформа отделя от,чва раза промыватот водой, сутцят сульфатомнатрия и сгушатот в вакууме. Остаток растворяют в 10 - 20 мл абсолютного этанола ислегка подшслачиватот 5 и. этаттольттотт соляной кислотой, Раствор смешивают с аосолютным простым эфиром до начала помутнения.Кристаллизуется гидрохлорид, который послестояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают этанолом/простымэфиром, затем абсолтотным эфиром и сушатсначала ца воздухе, а потом при 80 С. Выход2,7 г, что соответствует 79,5% от теопетического, т. пл. 242 С, которая не изменяется приперекристаллизяции из этанола/простогоэфира.П р и и е р 31. 2-(2 - Метилфурилметил- (3)2-окси-н-стропил,7-бецзо.,торфац,2,3 г (0,01 моль) 2-окси-и-пропил - 6,7 бензоморфана, 1,26 г (0,015 моль) гидрокарбоната натрия и 1,42 г (0,011 моль) 2-метил10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 хлорметилфурана в смеси из 6 мл диметилформамида и 10 мл тетрагидрофурана в течение 4 час, размешивал, кипятят с обратным холодильником. Затем массу упаривают в вакууме и остаток экстрагцруют хлороформом и водой путем встряхивания. Хлороформовый раствор два раза промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из 70 мл ацетона и 10 мл воды. Выход 2,4 г, что соответствует 73,5 от теоретического. т. пл. 159 - 160 С. После перекристаллизации из ацетона воды т. пл. 160 - 161 С.П р и м е р 32. 2-Фурфурил-окси-изопропил,7-беwзоморфап.Исходное соединение для данного примера получают следующим образом. Х-Метттл- скстл-изопропил-б,7-бензоморфац деметилируют фосгецом в толуоле. После отделения не прореагировавтпего 1 хт-хтеттт,чсоедицеттил изолироваццьтй разбавленной соляной кцс,чотой промежуточттьтй продукт омьтляют в цор-соединение. Выход 48/о от теоретического.2,3 г (0,01 моль) 2-окси-изопропил,7- бензоморфаца, 1,28 г (0,11 моль) фурфурилхлорида и 1,26 г (0,015 моль) гидрогенкарбоцатя натрия в 45 мл тетрагцдрофурана/диметилфорхтампда (2: 1) в течение 3 час тсппятят с обратным холодильником, Массу сгущают в ротационном испярптеле. поглощают в хлоросЬорме, экстрагттрутот несколько раз водой. После суптки и сгущеттия остаток хроматографируют ца колонке с окисью алюминия (основная, стсгтетть активности П 1) хлороформом и 1 ометанола. Чистый остаток перекристаллизовьтвают из метанола, Получают 0,5 г, что соответствует 16,/, от теоретического, основания,которое пчавптсл потт 173 176 Г.П р и м с р 33, 2-Фурфурил-окси-метил,7-бензожрфан.Аналогично мото.чу примера 30 2-окси- метил,7-бензоморфан почвергают взаимодействцто с ф рфурпл.сторпдом. Поччатот соединение в виде основания, выход 56,5 О/о, т. пл.188 С.П р и хт е р 34. 2-ГФ.ртт,чмстттл-(3)1-2-окси- метил.7-бецзоморфян.Аналогично методу, опттсянттом; в поимере 30. 2-отстт-,теттт.ч-б,7-беттзоморфан подвергают взаимодс йствцю с 3-хлорметттлфураном. По,ч тятот соединение в вттдс основания, выход 74,5 О/, т. п,ч. 179 С.П р и м ст 35. 2-ГФурттлметтт,ч-(З)1-2-окси- этил,7-беттзохторфатт.Аналогично мето.чу. описанному в примере 30, 2-окстт-этттл,7-беттзомопс 1 тян почвергатот взяттмодеттствттто с З-х,чорметттлсстурятюм. Соединение вьтделлтот в вттде гцчрохлоридя, Выход 75 ч, т. Пл, 225 С.П и и т с и 36. 2- ГФуптт;отетил- (3) 1-2-окси- н-проптт ч,7-бетчзо. топс 1 тан.Аналс гично пттттмерт 30 2-с тсси-и-ппопич,7-бензоморфан почвергают взятттодеттствттто с 3-хлорметилфураном. Получают соединение в виде основания, выход 61 %, т, пл. 182 С.П р и м е р 37. 2- (2-Метилфурилметил- (3) 1- 2-окси-метил,7-бензоморфан.Аналогично примеру 30, исходя из 2-окси-метил,7-бензоморфана и 2-метил-хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде гидрохлорида, выход 81 %, т. пл, 218 С.П р и м е р 38. 2- 2-Метилфурилметил- (3) 1- 2-окси-этил,7-бензоморфан.Аналогично примеру 30 2-окси-этил,7- бензоморфан подвергают взаимодействию с 2-метил-хлорметилфураном. Соединение выделяют в виде гидрохлорида, выход 89 О/о, т, пл.253 С.П р и м с р 39. 2- 2-Этилфурилметил- (3)-2- окси-этил,7-бензоморфан.Лналогично примеру 30 2-окси-этил,7- бензоморфан подвергают взаимодействию с 2- этил-хлорметилфураном, Соединение выделяют в виде гидрохлорида, выход 74,5%, т. пл. 265 С.П р и м е р 40. ( - ) -2-Фурфурил-окси-метил,7-бензоморфан.Лналогично примеру 30 ( - ) -2-окси-метил,7-бензоморфан подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом,П р и м е р 41, (+) -2-Фурфурил-окси-метил,7-бензоморфан,Аналогично примеру 30 (+) -2-окси-метил,7-бензоморфан подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом.П р и м е р 42. Аналогично описанному в примере 30 методу, применяя 2-ацетокси- этил,7-бензоморфан и фурфурилхлорид, выделяют гидрохлорид указанного соединения, т. пл. 222 - 223 С.П р и м е р 43. 2-Фурфурил-метокси-этил,7-бензоморфан,Аналогично описанному в примере 30 методу 2-метокси-этил,7-бензоморфан подвергают взаимодействию с фурфурилхлоридом. Гидрохлорид плавится при 202 С.П р и м е р 44. 2-Фурфурил-окси-и-пропил,7-бензоморфан.0,72 г (0,002 моль) 2- (5-карбоксифурфурил)-2-окси-н-пропил - 6,7 - бензоморфана, 0,4 г медного порошка и 4 мл хинолина в течение 15 мин нагревают в масляной ванне с температурой 225 С. Затем хинолин перегонкой с водяным паром удаляют и остаток распределяют между водой и хлороформом, Хлороформовую фазу сушат сульфатом натрия и фильтруют, затем упаривают и остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле (150 г, растворитель: хлор/метанол/ /концентрированный аммиак 90: 10: 0,5). Фракции с чистым веществом объединяют и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этанола/воды. Выход 0,3 г, что соответствует 48,5% от теоретического, т. пл. 169 - 171 С. Очищенное перекристаллизацией вещество плавится при 173 в 1 С.Исходные соединения могут быть, например, получены следующим образом. Лналогично примеру 30 алкилируют 2-окси-н.-пропил,7-бензоморфан с 5-карбометоксифурфурил 421187 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12хлоридом в 2-(5-карбомстоксифурфурил) -2 окси-н-пропил,7-бензоморфап, который выделяют в виде гидрохлорида (т. пл. 240 С).Гидрохлорид путем омыления 2 п. растворомедкого патра переводят в 2-(5-карбоксифурфурил) -2-окси-н-пропил,7-бензоморфан ипутем осаждения при значении рН 6,0 выделяют и кристаллизуют из метанола/воды,т. пл. 239 С.П р и м е р 45, 2- (5-метил фурфурил) -2-окси 5-этил,7-бензоморфан.3,0 г (0,01 моль) 2-(5-формилфурфурил)-2 окси-этил,7-бензоморфана с 5,0 г 85%-ногораствора гидразингидрата и 2,3 г мелко измельченной гидроокиси калия в 20 мл триэтиленгликоля кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не прекратится выделение азота (примерно 1,5 час). Затем массуразбавляют 400 мл воды, смешивают с хлористым аммонием и продукт реакции экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформовые экстракты промывают водой, сушатсульфатом натрия и упаривают. Остающийсяпродукт очищают путем хроматографированияна колонке с силикагелем (200 г, растворитель: хлороформ/метанол/концентрированныпаммиак 90:10:0,5), Фракции с чистым веществом вместе упаривают и остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида, выход 1,1 г,что соответствует 32/о от теоретического, т. пл.230 в 2 С.Исходные соединения получают путем алкилирования 2-окси-этил,7-бензоморфанас 5-формилфурфурилхлоридом аналогичнопримеру 1.П р и м е р 46. 2- (2-Метил фурилметил- (3) 12-метокси-к-пропил,7-бензоморфан.Аналогично методу, описанном в примере 30, из 2-метокси-н-пропил,7-бензоморфана и 2-метил-хлорметилфурана получаютуказанное соединение.П р и м е р 47. 2-Фурфурил-метокси-изопропил,7-бензоморфан,Аналогично описанному в примере 30 методу, исходя из 2-метокси-изопропил,7-бензоморфана и фурфурилхлорида, получают указанное соединение.П р и м е р 48. 2-Фурфурил-ацстокси-ипропил,7-бензоморфан.Аналогично примеру 30 из 2-ацетокси-нпропил,7-бензоморфана и фурфурилхлоридаполучают указанное соединение.П р и м е р 49, 2-Фурфурил-окси-этил,7 бензоморфан.3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-этил,7-бензоморфана растворяют в 100 мл метанола и раствор смешиваютс 25 мл 2 н, раствора едкого натра, Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл2 н. хлорида аммония и 50 мл хлороформапутем встряхивания, хлороформовый слой отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл45 50 55 60 65 абсолютного этанола и 2,0 мл 5 н, этанольной соляной кислоты и раствор смешивают с абсолютным эфиром ло помутнения, Выкристаллизовывающийся гидрохлорил после стояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают спиртом/эфиром и затем аосолютным эфиром, Выход 3,5 г, что соответствует 94,5% от теоретического, т. пл, 242 С. П р и м е р 50. 2-Фурфурил-ацетокси- этил,7-бензомор фан.2-Фурфурил-окси-этил,7 - бензомор фан подвергают взаимодействию с гилрилом уксусной кислоты в пирилине и соединение выделяют, гилрохлорид плавится при 222 - 223 С.П р и м е р 51. 2-Фурфурил-окси-этил,7- бен замор ф ан.3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил-ацетокси-этил,7-бензоморфана со смесью 100 мл метанола и 25 мл 2 н, соляной кислоты в течение 5 мип кипятят с ооратным холодильником. Затем массу полщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, хлороформовый слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде гидрохлорида. Выход 2,5 г, что соответствует 75% от теоретического, т, пл, 242 С. П р и м е р 52, 2-Фурфурил-окси-этил,7- бензомор фан.3,8 г (0,01 моль) гичрохлорила 2-фурфурил-ацетокси-этил,7-бензоморфана экстрагируют 25 мл волы, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая и охлаждая, при 10 С по каплям добавляют в суспензию 0,38 г (0,01 моль) алюмогилрида лития в 20 мл абсолютного эфира, Размешивание прочолжают в течение 15 час при комнатной температуре и затем 30 мин кипятят с обратным холодильником. Смесь охлаждают в ледяной ванне и, пазмешивая, прикапывают 0,4 мл волы, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтра остается продукт реакции, который кристаллизуют в виде гичрохлорила. Выход 2,7 г, что соответствует 80,5% от теоретического, т. пл. 242 С. П р и м е р 53. 2-Фурфурил-окси-этил,7- бензоморфан.3,5 г (0,01 моль) гилрохлорила 2-фурфурил-метокси-этил,7-бензоморфана нагревают с 35 г пирилин-ги,чрох,чорила в масляной ванне (200 Г) в течение 30 мин, охлажлают, смешивают с 20 г соды и 50 мл воды и пирилин удаляют путем перегонки с водяным паром. 5 10 15 гог 5 30 35 40 Массу затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и хроматографируют высушенный сульфатом натрия раствор на 75 г окиси алюминия (степень активности 111, нейтральная), Собирают примерно 300 мл элюата, объединяют фракции с чистым веществом и упаривают в вакууме, Остаток кристаллизуют в виде гидрохлорила, выход 1,1 г, что соответствует 32% от теоретического, т, пл. 241 С.П р и м е р 54. 2-Фурфурил-метокси-этил,7-бензоморфан,Соединение получают из 2-фурфурил-окси-этил,7-бензоморфана путем реакции обменного разложения с гилроокисью фенилтриметиламмония в лиметилформамиде при нагревании или путем реакции обменного разложеннч с лиазометаном в тетрагидрофуране/ /эфире, Продукт реакции кристаллизуют в виде гилрохлорила, который плавится при 202 С. П р и м е р 55, 2-Фурфурил-окси-этил,7- бензоморфан.3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил-метокси-этил,7-бензоморфана с 21 г гилроокиси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают в масляной ванне с температурой 200 С. Затем смесь разбавляют 900 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем подщелачивают аммиаком, Массу экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформовые экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде гилрохлорила, выход 2,0 г, что соответствует 60% от теоретического, т. пл. 242 С.П р и м е р 56. 2-2-Метилфурилметил-(3)1- 2-метокси-этил,7-бензоморфан,2- 2-Мстилфурилметил- (3) -2-окси- этил,7-бензоморфан метилируют диазометаном в тетрагилрофуране/эфире,П р и м е р 57. 2- 2-Метил фурилметил- (3) - 2-ацетокси-этил,7-бензоморфан,2- 2-Метил фурилметил- (3) 1-2-окси- этил,7-бензоморфан ацетилируют ацетилхлоридом в пирилине.П р и м е р 58. 2-Фурфурил-окси-н-бутил,7-бензоморфан,Аналогично описанному в примере 30 способу 2-окси-н-бутил,7-бензоморфан подвергают реакции обменного разложения с фурфурилхлорилом, Получают соединение в виде основания, выход 56% от теоретического, т. пл, 158 в 1 С. П р и м е р 59. 2- Фурилметил- (3)-2-окси,7-бензомор фан.Из 1,42 г 2-окси,7-бензоморфана и 3-хлорметилфураа получают указанное соединение аналогично способу примера 30, выход 67% от теоретического. Гидрохлорид плавится после перекрпсталлизации из эфира/этанола при 239 в 2 Г.Предлагаемым способом можно получать соединения, приведенные в таблице.15 16 С,НЗ 5-С,Н,Н Н СНЗ С,Н,С,НЗ СН,5-СН, 5-СН СЗНЗ снз СНз Н Н Н Н СН,СН,5-СНз 5-С,НЗ 5-СЗН, 5-С Н СНзСО СНЗ СНз 5-СН, 4-СНз 5-СНз 5-СН,СНЗ Н Н Н Н Сана и-СзН 7 СНЗ и-СзНСНЗи-СзН,С,НзС Нз 3-СН3-СН,Н Н Н Н Н 4-СНз Н Н г-СН,З-СН,Н Н Н Н Н Н Н С,Н, СНз 3-СНЗ 3-СНз 4-СНЗ З-СН,Снз С,НЗ Снз СНз СНзСО снз СНзСО Н СНзСО Н Н Н421187 17 х-сн, г0 10 етил; опил,этил,ан 2 5 может о дате Составитель 3. Латыпов Техред 3. Таранен корректор А. Дзесов Редактор О, КузнецоЗаказ 2029 11Цг 1 ИИ 11 И Изд.66 сдарствсиног по делам из Москва, Ж.35Тираж 506комитета Совета Мииист 1бргтеипй и открытийРаушская наб., д. 4 5 одписио в ССС Типография, пр. Сапунов Предмет изобретения Способ получения 2-(фурилметил) -6,7-бензоморфанов формулы где К - атом водорода, метил или ацК 1 - атом водорода, метил, этил, н-пр изопропил или бутил;К, и Кз - атом водорода, метил или или их кислотно-аддитивных солей,отличающийся тем, что бензомо формулы где Я и Йимгог указанные значения;К 1 - атом водорода, алкил, аралкил илиацил,подвергают взаимодействию с производным5 фурилметила формулы где 2 - атом водорода, метил или этил, илизаместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода,метильную или этильную группу;Х - атом галогена, алкилсульфонилоксиили арилсульфонилоксигруппа,и выделяют целевой продукт или пего в кислотно-аддитивную соль оприемами.Приоритет по признакам:08.02.71 при Р - атом водорода, метил илиацетил; Й 1 - мстил или этил; К, - метил илиэтил; Кз - атом водорода, метил или этил;25.02.71 при В, - н-пропил, изопропил илибутил; К - атом водорода.По признаку Я 1 - атом водорода,быть установлен приоритет 04,02.72 пподачи данной заявки в СССР.