I”библиотьна i. fox-:

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республикисимый от патентааявлено 17.Х 1,1970 ( 1494684/23,Кл.С риоритет 17,Х 1.1969,56086/ ВеликобританияКомитет по пенам изобретений и открыт при Совете Министро СССРОпубликовано 121973. Бюллете ДК 547.867,4.07(088.8 а опубликования описания 2.Х.197 Авторизобретения ИностранецДжозеф МсЛохлиликобритания) Бер аявите Иностранная фирма Империал Кемикал Индастриз ЛимитедПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ П способу получениялина, обладающихйствием.тонов комплекснышироко известен в звестной ре- производных и цикачения адика - атомя со- циклод или где Я - волоалкил, одинК 2 Кз К 4лы, причем нмы водорода,седними атомалифатическиалкил;Х - арил, кным; или соллотами. оторый может быть з ей указанных соединени 1 ещенс кисИзобретение относится к новых производных морфо ценным терапевтическим де Метод восстановления ке ми гидридами металлов дитер атуре,Предлагается основанный на акции способ получения новых морфолина формулыдород, алкил, алкенил ил аковые или различные зн одород или алкильные р е все радикалы К 2, Кз, К 4 или К и К вместе с дв ами углерода образуют й радикал, а К 4 - водоро Подходящим значением для Я, когда онимеет значения алкила, является, например,алкил, содержащий до 6 атомов углерода, например метил, этил, изопропил, н-пропил,Ь втор-буТил или трет-бутил.Подходящим алкенильным радикалом дляК является, например, алкенил, содержащийдо 6 атомов углерода, например аллил,Подходящим цикл оалкильным радикалом10 для К является, например, циклоалкил, содержащий до 5 атомов углерода, напримерциклопропил, циклобутил, циклопентил,Подходящим алкильным радикалом для К 2,К, К 4 является, например, алкил, содержащий15 до 3 атомов углерода, например метил, этилили н-пропил.Подходящим циклоалкильным радикалом,образованным К, К и двумя соседними атомами углерода, является, например, циклоал 20 кил, содержащий до 8 атомов углерода, например циклогексил,Подходящим значением для Х является, например, фенил или нафтил, незамещенныс илизамещенные одним или несколькими замести 25 телями, особенно одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, например атомов фтора, хлора, брома и йода;алкилов, алкокси- и алкилтиогрупп, напримералкилов, алкокси- и алкилтиогрупп, каждая50 Соединение формулы Вз ОНХ-О-С-С. - СН 2 ИНК-О-С-СОД 2 в" 65 3из которых содержит до 10 атомов углерода, например метилов, этилов, и-пропилов, изопропилов, и-бутилов, трет-бутилов, трет-амилов, метоксигрупп, этокси-, и-пропокси,- изопропокси-, и-бутокси, изобутокси-, и-гептилокси- и метилтиогрупп. Они могут быть замещены заместителями, выбранными из галоидалкилов и галоидалкоксигрупп, например галоидалкилов и галоидалкоксигрупп, каждая из которых содержит до 5 атомов углерода, например, трифторметилов и 2,2-дифтор,1- дифторэтоксигрупп; алкенилов, алкенилокси-, алкинилокси- и циклоалкоксигрупп, например алкенилов, алкенилокси-, алкинилокси- и циклоалкоксигрупп, каждая из которых содержит до б атомов углерода, например аллилов, аллилокси-, пропаргилокси- и циклопентилоксигрупп; арилов, аллилокси-, пропаргилокси- и циклопентилоксигрупп. Х может обозначать фенил или нафтил, замешенные заместителями, выбранными из арилов, арилокси-, алкиларилоксигрупп, аралкилов и аралкоксигрупп, например арилов, арилокси-, алкиларилоксигрупп, аралкилов и аралкоксигрупп, каждая из которых содержит до 10 атомов углерода, например фенилов, феноксигрупп, а-толилоксигрупп, бензилов и бензилоксигрупп; оксиалкилов или алкоксиалкилов, например алкилов, содержащих до 5 атомов углерода, замещенных оксигруппами или алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, например оксиметилов, 1-оксиэтилов, метоксиметилов, этоксиметилов, 1-метоксиэтилов и и-пропоксиметилов; ацилов, например алканоилов, содержащих до 5 атомов углерода, например ацетилов; ациламиногрупп, например алканоиламиногрупп, содержащих до б атомов углерода, например ацетамидогрупп. Х может обозначать фенил или нафтил, замещенные заместителями, выбранными из алкоксикарбонилов, например алкоксикарбонилов, содержащих до б атомов углерода, например метоксикарбонилов и этоксикарбонилов; окси-, амино-, карбокси-, метилендиокси- и нитрогрупп; и алкиленов, например алкиленов, содержащих 3 или 4 атома углерода, например триметиленов и тетраметиленов (т. е. таких радикалов, которые вместе с арильным радикалом Х ооразуют инданильный или тетрагидронафтильный радикал, например 4-инданил, 5-инданил, 5,б,7,8-тетрагидро-нафтил или 5,б,7,8- тетрагидро-нафтил)Способ заключается в том, что карбонильные соединения формулы 11где К К Р К 4 Х имеют указанные значения, восстанавливают комплексным гидридом металла Комплексным гидридом металла можетбыть, например, алюмогидрид щелочного металла, например алюмогидрид лития. Реакцию можно проводить в инертном растворите ле, например в эфире, тетрагидрофуране или1,2-диметоксиэтане, причем эту реакцию можно ускорить подводом тепла, например нагреванием до температуры кипения растворителя.Продукты выделяют в виде оснований или 10 их солей известными способами.Подходящими солями производных морфолина с кислотами являются, например, соли, образованные неорганическими или органическими кислотами, например хлоргидраты, 15 бромгидраты, фосфаты, сульфаты, оксалаты,лактаты, тартраты, ацетаты, глюконаты, салицилаты, цитраты, аскорбинаты, бензоаты, Р-нафтоаты, адипинаты или 1,1-метиленбис-(2- окси-З-нафтоаты).20 Предлагаемые соединения формулы 1 могутбыть выделены в виде отдельных оптически активных форм или в виде рацемических смесей.Наиболее предпочтительными соединениями 25 являются 2- (1-метил-феноксиэтил) -морфолин, 2-(1-феноксиэтил) -морфолин, 2-метил- феноксиметилморфолин, 2- (1-о-этоксифенокси-метилэтил) -морфолин и 2- (1-о-этоксифенокси-метилэтил) -4-изопропилморфолин, а так же их соли с кислотами.Исходный материал для вышеуказанногопроцесса можно получать взаимодействием соединения формулы 40 в которой К, К, Я, К 4, Х имеют значения,приведенные выше, с соединением формулы ХСН,СОХ, где Х, Х могут быть одинаковыми или различными атомами галогена, например атомами хлора или брома, с последующей 45 циклизацией полученного соединения фор- мулы Я ОНХ-О-С-С-СН 2 ШСОСН 2 Х1 Р/ 12 можно, в свою очередь, получать реакцией60 карбонильного соединения формулы373945 05Р - С - С - СНгК В Х-С-С - СН В" 1 д 60 65 5в которой К, К, К 4, Х имеют значения, приведенные выше, с меилидом диметилсульфоксония или реакцией фенола формулы Х - ОН, где Х имеет значения, приведенные выше, с эпигалогенгидрином формулы в которой К, К, К, Х имеют значенияприведенные выше, с последующей реакцией эпоксида формулы в которой К, К, К 4, Х имеют значения, приведенные выше.Изобретение, иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.Пример 1 Раствор 2,9 г 2-(о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил - 2 - метилморфолинонав 100 мл сухого эфира добавляют по каплям в перемешиваемую суспензию 1,1 г алюмогидрида лития в 100 мл сухого эфира с такой скоростью, чтобы происходило спокойное кипение. Г 1 осле,прекращения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, а затем при комнатной температуре в течение 18 час. Смесь охлаждают льдом,и перемеши. вают во время последовательного добавления 1,1 мл воды, 1,1 мл водного 2 н, раствора едкого натра и 3,3 мл.воды. Смесь фильтруют и эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом, Получают 2- (о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил-метилморфолин,Исходный 2- (о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил-метилморфолинонможно получать следующим образом.Раствор 25 г хлорацетона и 1,5 г йодистого калия в 25 мл сухого ацетона добавляют в течение 30 мин к тщательно псремешиваемой смеси 27,6 г о-этоксифенола, 28,5 г безводного карбоната калия и 75 мл сухого ацетона, которую нагревают с обратным холодильником. Перемешивание и нагрева ние продолжают еще 8 час, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры и перемешивание продолжают еще 20 час. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл хлороформа и хлороформенный раствор промывают дважды по 30 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия и снова 50 мл воды, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Хлороформ удаляют упариванием под вакуумом и остаток подвергают,перекристаллизации из циклогексана. Получают о-этоксифеноксиацетон, т, пл.42 С. б4,32 г 5000-ной дисперсии гидрида натрия вминеральном масле добавляют к раствору9,8 г йодисого триметилсульфоксония в 160 мл сухого диметилсульфоксида, который выдерживают в атмосфере сухого азота.Смесь перемешивают при 60 - 60 С в течение ЗО мин и получают смесь, содержащую метилид диметилсульфоксония. К этой смеси добавляют раствор 15,5 г о-этоксифеноксиацето на в 40 мл сухого диметилсульфоксида и полученную смесь перемешивают и нагревают при 50 - 60 С в течение трех часов, а затем охлаждают, Добавляют 1 л воды, водную смесь экстрагируют трижды по 250 мл этил ацетата и объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают 1,2-эпокси-З-о-этоксифенокси - 2-метилпропан.20 Раствор 20 г этого соединения в 200 мл этанола и 35 мл изопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Этанол и избыток изопропиламина удаляют упариванием под вакуумом, остаток растворяют в 100 м г эфира и эфирный раствор экстрагируют 4 раза по 50 мл 2 и. раствора соляной кислоты, Объединенные кислые экстракты подщелачивают 11 и. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды эфиром, Объединенные эфирные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния,и упаривают досуха,под вакуумом. Получают 1-о-этоксифенокси-изопропиламино-метилпропанол-(его гидроксалат имеет т. пл. 104 - 105 С после перекристаллизации из смеси метанола и эфира).К перемешиваемому и охлажденному льдомраствору 8,0 г 1.о-этоксифенокси-З.изопропиламино-метилпропанола(выделенному из 40 его гидроксалата известными способами) в200 мл сухого хлористого метилена добавляют по каплям одновременно раствор 3,39 г хлор- ангидрида хлоруксусной кислоты в 30 мл сухого хлористого метилена и 3,03 г триэтил 45 амина в 30 мл сухого хлористого метилена стакой скоростью, чтобы температура смеси была ниже 10 С. После окончания добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 час, промывают 50 2 н. раствором соляной кислоты, а затем во- н дои, высушивают и упаривают досуха под ва. куумом. В остатке получают 1-(о-этоксифенокси-Х - изопропилхлорацетамидо) - 2 - метил,пропанол. Раствор этого продукта в 50 мл сухого метанола добавляют к раствору 0,69 г натрия в 100 мл сухого метанола и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, а затем упаривают досуха под вакуумом, Остаток распределяют между 100 мл воды и 100 мл этилацетата и водный слой экстрагируют дважды по 50 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные растворы промывают 2 н. раствором соляной кислоты, а затем водой, высушивают и упарнвают досуха под вакуумом. Получают 2-(о373 й 45 этоксифеноксиметил) -2- метил - 4 - изопропилморфолинон, который применяюг без последующей очистки,П р и м е р 2, Методику способа, изложенного в первом абзаце примера 1, повторяют за исключением того, что вместо 2-(о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил - 2 - метилморфолинонаприменяют подходящее производное морфолинона. Получают соединения, приведенные в табл. 1. Таблица 1 Растворитель для перекристаллизацииТ. пл. соли, "С Заместитель в кольце У Пикрат 19 82Масло Метанол - вода Гидроксалат 107 - 109 Гидроксал ат 145 - 147 Гидроксалат 112 - 114 ЭтилацетатМетанол - эфирЭтилацетат в .эфир Метил Метил Масло Метил П р н м е ч а н и е, Й 1 - везде изопропил,Таблица 2- В хХО-С-С 03а" Т, кип С (давление,лм ра. ст.)Метил о-Этоксигруппа Примеч ание. Р - везде метил,о-Этоксигруппао-Этоксигруппао-Хлоро-Хлоро-Этоксигруппао-Метило-Этоксигруппао-Этоксигруппалг-Метоксигру ппа Этилн-ПропилМетилАллилМетил Промежуточные продукты для вышеуказан.ного процесса можно получать повторением методики, описанной во 2-ом, 3-ем и 4-ом абзацах примера 1, с применением вместо 5 о-этоксифенола подходящего фенола и/иливместо хлорацетона подходящего карбонильного соединения. Промежуточные карбонильные соединения и аминоспирты с характерными свойствами приведены в табл. 2 и 3.10 Другие карбонильпые соединения получаютпо методикам, описанным в примерах 3 и 4.Заместитель в кольце У Растворитель дляперскристаллизацнн юг Т, нл, соли, "С Изонронил о-Этокснгрупнао-Этоксигрупнао-Хлоро-Хлор Гидроокс злат, 128 - 130То жеГидроокс а лат, 145 - 147Гндрооксалат, 146 - 143Оксалат, 174 - 175Гидроокс злат, 130 - 132 Этил н-Пронял МетилН То же Н Метанол - эфир Аллил Н То же Метил То же Метил о-Метило-Этоксягруннао-Этоксигрунна.и-Метоксигрупна То же Гидрооксалат, 93 - 95 Этилацетат - эфирМетанол - эфир Метил То же Гидрооксалат, 134 - 136 Гндроокс злат, 100 - 102 о-Этокснгрупна Изонронил П р и м е р 3. Промежуточный 1-о-этоксифеноксибутанонможно получать следующимобразом,Смесь 27,6 г о-этоксифенола, 15,1 г хлорацетонитрила, 27,6 г безводного карбонатакалия и 200 лл сухого ацетона тщательно перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждаюти фильтруют, фильтрат упаривают досуха подвакуумом. Остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор промывают дважды по 4025 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, а затем 50 мл воды, Промытый растворвысушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом, Остаток перекристаллизовывают при 0 С из,петролейного эфира (т. кип, 30 - 40 С) и получаюто-этоксифеноксиацетонитрил, т, пл. 38 - 45 С.Раствор 8,85 г этого соединения в 50 мл су- .хого эфира добавляют по каплям к хорошоперемешиваемому раствору йодистого этилмагния, полученного известным способом из11,7 г йодистого этила и 1,8 г магния в 80 млсухого эфира.После завершения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение часа, а затем охлаждают до0 С и по каплям добавляют 50 мл охлажденного льдом 1 н. раствора соляной кислоты.Эфирный слой отделяют, промывают 50 млводы, высушивают и упаривают досуха под 60вакуумом. Остаток отгоняют и получают 1-оэтоксифеноксибутанон, т. кип. 138 в 1 С(2 мм рт. ст),Аналогично, но применяя вместо йодистогоэтилмагния йодистый н-пропилмагний, полу чают 1-о-этоксифеноксипентан, т. кип, 152 - 156 С (2 ллг рт. ст,),П р и м е р 4. Исходный 2-о-этоксифенокси-метилгпропионовый альдегид можно получать следующим образом.Тщательно перемешиваемую смесь 21,4 г о-этоксифенола, 127 мл ацетона и 36 г таблетированной гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником, а затем добавляют по каплям 16 мл хлороформа с такой скоростью, чтобы смесь продолжала кипеть без подвода тепла. После завершения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником еще 5 час, Ацетон удаляют перегонкой под вакуумом и остаток растворяют в 500 мл 2 н. раствора соляной кислоты Кислый раствор экстрагируют трижды по 200 лл хлороформа и соединенные экстракты,перемешивают при добавлении 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, Перемешивание продолжают еще час, водный слой отделяют, а хлороформенный слой экстрагируют дважды по 200 мл раствора бикарбоната натрия. Соединенные бикарбонатные экстракты осторожно подкисляют 2 н, раствором соляной кислоты и смесь фильтруют. Остаток высушивают и подвергают перекристаллизации из циклогексана. Получают 2- (о-этоксифенокси) -2-мегилпропионовую кислоту, т. пл.64 С.Раствор 18 г полученного продукта в 100,ил сухого эфира добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 5 г алюмогидрида лития в 200 мл сухого эфира с такой скоростью, чтобы смесь спокойно кипела, а затем перемешивают и нагревают с обратным холодильником45 50 55 60 11в течение 18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают последовательным добавлением 5 мл воды, 5 мл 2 н водного раствора гидроокиси натрия и 15 мл воды, Смесь фильтруют, эфир удаляют из фильтрата перегонкой под вакуумом и остаток отгоняют. Получают 2-о-этоксифенокси-метилпропанол, т. кип. 117 С (3 мм рт. ст,),Смесь 14 г этого соединения, 57 г дициклогексилкарбодиимида и 270 мл сухого диметилсульфоксида перемешивают и нагревают при 90 - 95 С в течение часа, при этом происходит полное растворение. Добавляют 2,7 мл 85%-пого водного раствора фосфорной кислоты и смесь перемешивают и нагревают при 90 - 95 С в течение часа. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают еще 16 час.Затем смесь нагревают при 90 - 95 С и перемешивают еще час. Добавляют 18 мл воды и смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют и остаток промывают 500 мл воды, а затем 500 мл эфира. Соединенные фильтрат и промывные жидкости взбалтывают вместе и слои отделяют. Водный слой экстрагируют дважды по 200 мл эфира, а соединенные эфирные растворы промывают трижды по 200 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток отгоняют и получают 2-о-этоксифенокси-метилпропионовый альдегид с т. кип. 108 - 110 С (3,5 мм рт. ст.).П р и м е р 5. Раствор 5,3 г цис-о-этоксифенокси - 4 - изопропилциклогексанспиро - 2- морфолинонав 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по;каплям к,перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидрида лития в 150 мл сухого эфира. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают последовательным добавлением при перемешивании 1 мл воды, 1 мл водного 2 н, раствора гидроокиси натрия и 3 мл воды, Смесь перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, а фильтрат упаривают досуха под вакуумом, В остатке получают цис-о-этоксифенокси- изопропилциклогексанспиро-морфолин, который превращают обычными способами в гидроксалат, имеющий т. пл. 146 в 1 С после перекристаллизации из 1 % (объемного) раствора метанола в этилацетате.Исходный цис-о-этоксифенокси- изопропнлциклогексанспиро-морфолинонможно получать следующим образом.13,25 г 2-хлорциклогексанона добавляют к перемешиваемой смеси 13,8 г о-этоксифенола.13,8 г безводного карбоната калия, 100 мл сухого ацетона и полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл этнлацетата и этилацетатный раствор промывают 5 10 15 20 25 30 35 40 последовательно 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой, а затем высушивают. Растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток отгоняют. Получают 2-оэтоксифеноксициклогексанон, т, пл. 84 - 86 С (13 - 14 мм рт, ст.).2,3 г 50%-ной дисперсии гидрата натрия в минеральном масле добавляют к перемешиваемой суспензии 10,56 г йодистого триметилсульфоксония в 60 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 50 - 60 С в среде азота до выделения водорода, при этом образуется прозрачный раствор. Добавляют раствор 9,36 г 2-о-этоксифеноксициклогексанона в 10 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 50 - 60 С в среде азота еще 4 час. Смесь охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (ЗК 60 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в смеси 1: 1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т, кип. 60 - 80 С) и раствор вводят в хроматографическую колонну, заполненную силикагелем, Колонну элюируют 300 мл смеси 1: 1 (по ооъему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60 - 80 С) для удаления минерального масла, затем элюируют только бензолом и собирают фракции по 150 мл. Первые восемь фракций соединяют и упаривают досуха и в остатке получают цис-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран. Последующие шесть фракций отбрасывают, а затем продолжают элюирование смесью 9: 1 (по объему) бензола и этилацетата. Следующие десять фракций соединяют и упаривают под вакуумом и получают транс-о - этоксифеноксициклогексанспирооксиран.Раствор 2,7 г цис-о-этоксифеноксициклогексанспирооксирана в смеси 60 мл этанола и 15 мл изопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь упаривают досуха под вакуумом, остаток растворяют в 2 н, растворе соляной кислоты и раствор экстрагируют эфиром (дважды по 50 мл), экстракты отбрасывают. Кислый раствор подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром (трижды по 50 мл), Соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают и эфир удаляют упариванием под вакуумом. Получают цис-о-этоксифенокси-изопропиламинометилциклогексанол - 1, характеризующийся образованием оксалата с т, пл, 162 - 164 С после перекристаллизации из изопропанола.1,74 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 7,0 г цис-изопропиламинометил- о-этоксифенилциклогексанолаи 3,22 мл триэтиламина в 50 мл сухого хлористого метилена, который выдерживают при 0 С, и смесь перемешивают при температуре окружающей13 среды в течение 18 час. Смесь промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают и растворитель удаляют упариванием под вакуумом, Получают цис-о- этоксифенокси - 1 - 1 Х 1 - изопропилхлорацетамидоциклогексанол. Это соединение добавляют к раствору 0,54 г натрия в 120 мл сухого метанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час.Метанол удаляют упариванием под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор промывают последовательно 2 н, раствором соляной кислоты и водой, а затем высушивают. Эфир удаляют упариванием под вакуумом и в остатке получают цис-оэтоксифенокси - 4 - изопропилциклогексанспиро"-морфолинон.В дацпом описании приставка ццс-, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что два атома кислорода присоединены к циклогексацовому кольцу, например, олин атом кислорода арилоксигруппы, например о-этоксифеноксигруппы, а второй атом кислорода оксиранового кольца или оксигруппы или морфолинового кольца имеет экваториальное и аксиальное расположение относительно циклогексанового кольца.Приставка транс-, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что два атома кислороданапример, групп, приведенных выше, находятся либо оба в экваториальном расположении, либо в аксиальном расположении относительно циклогексанового кольца.П р и м е р 6. Методику способа, описанного в примере 5, повторяют за исключением того, что применяют 5,6 г транс-о-этоксифенокси"-изопропилциклогексанспиро - 2-морфолинонавместо соответствующего цис-изомера. Получают транс-о-этоксифенокси-изопропилциклогексанспиро - 2" - морфолин, который характеризуется превращением известными способами в моногидрат его гидроксалата, т. пл. которого составляет 131 в 1 С.Исходный транс-о-этоксифенокси - 4-изопропилциклогексанспиро - 2 - морфолинон - 5 можно получать способом, описанным в двух предпоследних абзацах примера 5 за исключением того, что в качестве исходного продукта вместо цис-изомера применяют транс-оэтоксифенилциклогексанопирооксиран. Получают, соответственно, транс-о-этоксифенокси 5 10 15 го 25 ЗО 35 40 45 50 141-изопропиламинометилциклогексанол - 1 (характеризующийся по его гидроксалату, т, пл, которого составляет 150 в 1 С после пере- кристаллизации из изопропанола), транс-оэтоксифепокси- К-изопропилхлорацетамидоциклогексаполи транс-о-этоксифенокси- изопропилциклогексанспиро-морфолинон.Транс-о - этоксифеноксициклогексапспирооксиран можно получать по методике, описанной в примере 5, Его можно также получать по следующей методике, подтверждающей его идентичность как транс-изомера.0,5 г 50/о-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к 8 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 70 - 75 С в среде азота до прекращения выделения водорода. Смесь охлаждают до температх рь Окр; жающеи среды и добавляют 10 мл сухого тетрагидрофураца. Смесь перемешивают и охлаждают до температуры от - 10 до - 5 С и добавляют в течение 3 мин раствор 2,14 г йодистого триметилсульфоция в 20 м,г сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают еще 2 мин, а затем добавляют раствор 2,34 г 2-о-этоксифеноксициклогексанопа в 10 мл сухого тетрагидрофураца, Смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре от - 10 до - 5 С, а затем в .течение часа при температуре окружающей среды, Смесь разбавляют 100 лы воды и экстрагируют этцлацетатом (ЗК )(50 мл).Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Получают в остатке транс-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран, почти не загрязненный цис-изомером.П р и м е р 7. Методику способа, описанного в первом абзаце примера 1, повторяют за исключением того, что вместо 2-(о-этоксифеноксиметил) 4-изопропил - 2 - метилморфолиноцаприменяют подходящее производное морфолинона. Получают соединения, приведенные в табл. 4.П р и м е р 8. Повторяют методику способа, описанного в первом абзаце примера 1, за исключением того, что вместо 2-(о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил - 2 - метилморфолинонаприменяют эквивалентное весовое количество подходящего производного морфолинона. Получают соединения, приведенные в табл. 5.Т, пл. солиС Ацетон - метанол Эта нол - эфиР Метил Метил Н Метил Метил о-Этоксигруппа Этилацетдт Н и-Пропил о-Этоксигруппа о-Этоксигруппа Метил Метанол - эфир Метил Метил Метил Метил м-Метоксигруппао-Этоксигруппао-Этоксигруппа Трансбутилен Цис- бутилен Таблица 5 Т, пл, соли, С Метанол - эфир Метил То же Эта пол - эфир МетанолМетилТо жеН МетилТо жеН ННМетил м-Метокси группа о-Хлоро-Этоксигруппао-Метило-Этоксигруппао-Этоксигруппам-Метоксигруппа Заместитель в кольце У П р и и е ч а н и е. К - везде бензил. ОксалатХлоргидрат, 129,5 - 130,5 Полугидрат гидрооксалата,68 - 70Этилацетат - эфир Этанол - эфир Метанол - эфирЭтилацетат - метанолМетанол - этилацетат Растворитель для перекристаллизацииЗаказ 2567/8 Изд.1399 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения производных морфолина формулы где К - водород, алкил, алкенил или циклоалкил, одинаковые или различные значения Р, К, К 4 - водород или алкильные радикалы, причем не все значения К, К, К 4 - водород, или К и Кз вместе с двумя соседними атомами углерода образуют циклоалкильный радикал, а К 4 - водород или алкил, Х - арил, который может быть замещенным,или их солей, отличающийся тем, что соединения формулы 2где К, К, К, К 4, Х имеют значения, приведенные выше, восстанавливают комплексным гидридом металла, с последующим выделе нием продуктов в виде основания или в видесолей известным способом.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, чтопроцесс проводят,в среде растворителянапример в эфире, тетрагидрофуране или 1,2-ди метоксиэтане.