Способ получения арилоксипропаноламинов или их фармакологически приемлемых солей (его варианты)

и метиленхлорид - триэтиламин-метанол (20:2:1).Выход 5,2 г (6 17), масло.Из этилацетата при добавлении эквивалентного количества щавелевой кислоты выпадает оксалат, его перекристаллизовывают из этанола при добавлении активцрованного угля и получают бесцветные кристаллы, т.пл.141 - 142 С (разл.) . 10Применяемый в качестве исходного соединения 3-(2-аминоэтиламино)-1,2, 4-триметил-пиразолон может быть получен следующим образом.Диэтиловый эфир метилмалоновой 15 кислоты и И,И -диметилгидразин кипятят в присутствии метилата натрия в метаноле в течение 170 ч в атмосфере азота с обратным холодильником, Получают З-окси,2,4-триметил-пира золон в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 87-89 С (из этилацетата),Из названного соединения в результате взаимодействия с хлорокисью фосфора (3,5 ч кипячения) получают соль 3,5-дихлор,2,4-триметилпиразола, обработка которого водным раствором едкого натра и экстракция метиленхлоридом дает З-хлор,2,4-триметил-пиразолон, т.пл. 37-8 С.30 Его подвергают взаимодействию с избыточным количеством этилендиамина (22 ч при температуре кипения), за; тем упаривают, остаток для удаления солей из метанольного раствора пропускают через ионообменник 1 Р А(ОН-форма) и очищают на силикагеле смесью метиленхлорид - метанол 8;2, Получают 3-(2-аминоэтил амино)-1,2,4-триметил-пиразолон в виде желтоватого масла (выход 813).П р и м е р 2, 1-фенокси-З-,( 2-(1, 3,5-триметилпиразол-иламино)этиламино 1 пропан-ол фумарат.Смесь 3,8 г фенилглицидилового эфира и 8,4 г 4-(2-амино-этиламино)- -1,3.,5-триметилпиразола выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворяют в метиленхлориде, 50 встряхивают с водой сушат и чистят на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида - аммиака - метанола 92:8. Получают 4,7 г (597) маслаЕго растворяют в этилацетате, добавляют 1,7 г фумаровой кислоты, выпавший осадок растирают с изопропанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают целевой продукт в виде бесцветныхкристаплов с т,пл. 124" С (разл.),Исходный 4-(2-аминоэтиламино)-1,3,5-триметилпиразол получают взаимодействием 4-амино,3,5-триметилпиразола с М - 2-бромметилфталимидом вприсутствии карбоната калия в ацетонитриле 1 б ч при температуре кипения и получают 4-(2-фталимидоэтиламино) - 1,3,5-пиразол, желтоватыекристаллы, т,пл, 122-123"С (из этанола), гидразинолиз дает 4-(2-аминоэтиламино)-1,3,5-триметилпиразолв виде масла.П р и м е р 3. 1-Фенокси- 2-(2,4,5-триметилпиримидин-б-иламино)этиламино 1 пропан-ол3,0 г фенилглицидилового эфира и7,2 г 4-(2-аминоэтиламино)-2,5,6-триметилпиримидина перемешивают в 5 млизойропанола в течение 20 ч при60-70 С, после чего смесь разделяютна колонке с силикагелем элюирующейсмесью метиленхлорид - метанол - триэтиламин (30:2: 1) . В результате пе-рекристаллизации из этилацетата с использованием отбеливающей глины и активированного угля получают 2,9 г(447) бесцветных кристаллов, т.пл,119-121 С.Применяемый в качестве исходногосоединения 4-(2-аминоэтиламино)-2,5,б-триметияпиримидин, бесцветные кристаллы, тпл . 109- 111"С (из этилацетата), можно получить в результатевзаимодействия 4-хлор,5,6-триметилпиримидина с избыточным количествомэтилендиамина при комнатной температуре (48 ч),П р и м е р 4. 1-(4-Бензилоксифенокси)-3-2-(2,6-диметилфениламино)этиламино пропан-ол,5, 12 г 4-бенэилоксифенилглицидилового эфира и 6,56 г И-(2,6-диметилфенил)этилендиамина нагревают при 70 С при перемешивании в течение 20 ч.Очистку осуществляют с помощью ионообменной хроматографии (амберлит ССпракт.(Серва). Выход 6,8 г (817), вязкое светлое масло).П р и м е р 4, 1-(4-Пропоксифенокси)3- 2-(2,6-диметилфениламино)этиламино пропан-ол.4, 15 г 4-пропоксифенилглицидилового эфира и 6,6 г (2,6-диметилфенил)этилендиамина оставляют стоять в течение трех дней при комнатной температуре и разделяют смесь при по(1 Н,ЗН)-диона в 5 мл диметилформамида перемешивают в течение 48 чпри комнатной температуре, Затемрастворяют в метиленхлориде, триждывстряхивают с водой, экстрагируюторганическую фазу 1 н. раствором уксусной кислоты, водную фазу добавлением разбавленного раствора едкогопатра подщелачивают и экстрагируютраствор метиленхлоридом. После высушивания метиленхлоридный экстрактхроматографируют на силикагеле элюирующей смесью метиленхлорид - метанол - аммиачный метанол (насыщенный)20:1:1,Полученный после упаривания чистой фракции остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 2,0 г(247), бесцветные кристаллы, т.пл,30103-104 С.П р и м ер б, Нейтральный фумарат 1-Фенокси- 3-(1,3,5-триметилпиримидин,4-дион-б-иламино)пропиламино 1 пропан-ола,3,8 г фенилглицидилового эфираоставляют стоять с 10 г 4-(3-аминопропиламино)-1,3,5-триметилпиримидин,6 (1 Н,ЗН)-диода при комнатнойтемпературе в течение 20 ч, послечего хроматографируют на силикагелеэлюирующей смесью метиленхлорид -аммиачный метанол 9:1. Масло (5,5 г),полученное из чистых Фракций послеупаривания, в этилацетате смешивают 45с 1,7 г Фумаровой кислоты и полученную соль перекристаллизовываютиз этанола. Выход 2,5 г (237), бесцветные кристаллы, т.пл. 132-133 С.Применяемый в качестве исходного продукта 4-(З-амино-пропиламино)-1, 3,5-триметилпиримидин,6-(1 Н,ЗН), бесцветное масло, может быть получен в результате взаимодействия 4- 4-хлор 1,3,5-триметилпиримидин,6 (1 Н,ЗН)-диона с избыточным количест- вом 1,3-диаминопропана при 10-15 С. П р и м е р 7. Бензоат 1-Фенокси- Г 2-(4-индазолиламино)этиламино пропан-ола.3,0 г фенилглицидилового эфираи 7,0 г 4-(2-аминоэтиламино)индазола растворяют в 7 мл диметилформамида при нагревании, после чего оставляют в течение 20 ч при комнатнойтемпературе. Растворяют в метиленхлориде, дважды встряхивают с водой,высушивают сульфатом натрия, обрабатывают раствор отбеливающей глиной, упаривают, растворяют в этилацетате и добавляют 3,0 г бензойнойкислоты. Полученную соль перекристаллизовывают из изопропанола придобавлении отбеливающей глины и активированного угля.Выход 3,9 г (437), бесцветныекристаллы, т.пл 155-156" СПрименяемый в качестве исходногосоединения 4-(2-аминоэтиламино)индазол можно получить из 4-оксииндазолаи избыточного количества (10 х) сульфата этилендиамина с выходом 437. (вводном растворе при кипячении в течение часа): светло-бежевые кристаллы, т.пл, 138-140 С (из метиленхлори.да),П р и м е р 8, 1-(4-Фторфенокси)-3-2-(2,6-диметилфениламино) - этиламино 1 пропан-ол.3,36 г 4-Фторфенилглицидилового эфира оставляют стоять с б,б г И-(2, 6-диметилфенил)этилендиамина в течение двух дней при комнатной температуре. Смесь разделяют хроматографированием на силикагеле элюирующей смесью этилацетат - метанол - триэтиламин 100:10:1, и после испарения чистых фракций получают 5,0 г целевого соединения в виде вязкого масла.После растворения в эфире при добавлении 2,5 г бензойной кислоты выпадает бензоат, который перекристаллизовывают из изопропанола, Выход 5,2 г (577), бесцветные кристаллы, т.пл. 405-106 С.П р и м е р 9, Оксалат 1-фенокси- -3-2-(2-метил-ч-оксиметил-тиофен- -иламино)этиламино 1 пропан-ола.0,27 г фенилглицидилового эфира, 0,5 г 3-(2-аминоэтиламино)-2-метил- -оксиметилтиофена и 2.мл ацетонитрила перемешивают в течение 24 ч при 40 С. Реакционный раствор упаривают, остаток растворяют в этаноле и смешивают с этанольным раствором щаве 7 12877левой кислоты. После осаждения кристаллов их дважды перекристаллизовывают из этанола.Выход 0,23 г (307), бесцветныекристаллы, т.пл. 117- 120 С,5Применяемое в качестве исходногосоединения производное тиофена можнополучить в результате следующих стадий.13-Амино-метил-оксиметилтиофен, т.пл, 70 - 71 С, в результатевосстановления метилового эфира 2-метил-аминотиофен-карбоновой кислоты литийалюминийгидридом в эфире.2, 3-(2-Фталимидоэтиламино)-2-метил-оксиметилтиофен, желтоватыекристаллы, т,пл. 96-97 С (эфир), врезультате взаимодействия названного соединения с И-(2-бромметил)фталимидом в присутствии карбоната калия 20(7 ч, 100 С, расплав),3. 3-(2-Аминоэтиламино)-2-метил-оксиметилтиофен, бесцветное масло, в результате гидразинолиза производного 3-(2-фталимидоэтиламино)тиофена,П р и м е р 10, 1-Фенокси-12-(2-аминохиназолин-иламино)этиламино 1 пропан-ол.3,32 г фенилглицидилового эфира 30и 9,0 г 2-амино-(2-аминоэтиламино)хиназолина в 100 мл изопропанолаперемешивают 24 ч при 50 С, Реакционную смесь упаривают и очищают хроматографированием, получают 2,0 г (267) 35бесцветного масла. Растворяют его всмеси этилацетата и этанола (3:1),добавляют фумаровую кислоту, кристаллизуется фумарат, бесцветные кристаллы, т,пл, 204-206 С. 40Применяемое в качестве исходногосоединения производное хиназолина можно получить в результате следующихвзаимодействий:2-Хлор -4-(2-аминоэтиламино)хиназолин:получают при взаимодействии,2,4-дихлорхиназолина и избыточногоколичества этилендиамина при 8-10 С.Из него путем взаимодействия с уксусным ангидридом в метаноле получают 5 ц2-хлор-(ацетамидоэтиламино)хиназолин, бесцветные кристаллы, т.пл.202-204 С, Из этого соединения получают при взаимодействии с жидким аммиаком в этаноле (1:2) в автоклаве у(48 ч, 110 С) и удалении солей сионообменной смолой (ОН-форма).22-амино-(2-ацетамидоэтиламино)хиназолин, из которого гидролизом в 48 82 и, НС 1 в течение 4 ч при температуре кипения, удалением солей с ионообменной смолой (ОН-форма) и хроматографированием на силикагеле получают 2-амино-(2-аминоэтиламино)хиназолин, бесцветные кристаллы, т.пл.152-156"С.П р и м е р 11. 1-Фенокси-12-(3-метилхиноксалин-иламино)этиламино пропан-ол,5,6 г фенилглицидилового эфираи 15 г 2-(2-аминоэтиламино)-3-метилхиноксалина растворяют в небольшом3количестве диметилформамида и нагревают 32 ч при 40 С, Затем реакционный раствор выливают в воду, экстрагируют метиленхлоридом, высушиваюти очищают хроматографированием на си-ликагеле,Выход 4,2 г (337), вязкое масло,Из этилацетата при добавлениифумаровой кислоты выпадает соль, которую перекристаллизовывают из этанола, получают бесцветные кристаллы,т,пл. 152-153"С (нейтральный гидратфумарата),Применяемый в качестве исходногосоединения 2-(2-аминоэтиламино)-3-метилхиноксалин получают в результате взаимодействия 2-хлор-метилхиноксалина с избыточным количествомэтилендиамина и удаления солей с помощью ионообменной смолы (ОН-форма),бесцветные кристаллы, т,пл, 60-61"Сон-б-иламино)этиламино 1 пропан-ола,т,пл. 78-8 ОС (разл.);Кислый Фумарат 1-фенокси-2-(1,З-диметил-фенилпиримидин,4-дион-иламино)этиламино пропан-ола,т,пл. 181-183 С;Гидрохлорид 1-Фенокси- 2-(1,3-диметил-цианпиримидин,4-дион-б-иламино)этиламино пропан-ола,т,пл. 202-204 ОС; 101-Фенокси- 3-(1,3,5-триметилпиримидин,4-дион-б-иламино)-2,2-диметилпропиламино пропан-ол, т.пл,111-112 С;Кислый фумарат 1-Фенокси- 2-(1, 153,5-триметилпиримидин-он-дион-б-иламино)этиламино 1 пропан-ола,т.пл. 15 1-153 С (разл;) .П р и м е р 13. Кислый Фумарат1-фенокси-2-(1,3-диметил-п-бутилпиримидин,4-дион-б-иламино)этиламино пропан - 2-ола.5,5 г 4-хлор,3-диметил-п-бутилпиримидин,6-( 1 Н,ЗН) -диона и5,0 г 1-фенокси-(2-аминоэтиламино)пропан - 2-ола перемешивают в 20 млдиметилформамида четыре дня при 80 С,Раствор упаривают, остаток растворяют в метиленхлориде, встряхивают сводой, высушивают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем сиспользованием элюета метиленхлоридметанол (9:1). В результате упаривания чистых фракций получают 4,4 гжелтоватого масла. Его растворяют в 35этилацетате и смешивают с раствором1,3 г фумаровой кислоты в этилацетате. После кристаллизации осадок отФильтровывают и промывают этилацетатом. Выход 2,4 г (17%), бесцветные 40кристаллы, т.пл, 78-80 С (раэл.) .П р и м е р 14, Кислый фумарат1-фенокси-2-(1,3-диметил-фенилпиримидин,4-дион-б-иламино)этиламино пропан-ола. 455,0 г 4-хлор,3-диметил-фенилпиримидин,6(1 Н,ЗН)-диона, 4,2 г1-фенокси-(2-аминоэтиламино)пропан-ола и 3,5 мл И-этилдиизопропиламина кипятят в 20 мл ацетонитрила 50в течение 48 ч с обратным холодильником. Смесь упаривают в вакууме,переносят остаток в метиленхлорид,встряхивают раствор с 2 н. растворомедкого натра, высушивают и разделяют 55хроматографически на колонке с силикагелеА элюирующей смесью метиленхлорид - метанол - насыщенный аммиакомметанол 40:1:1,Полученное в результате упаривания чистых фракций масло (5,3 г) растворяют в 10 мл этилацетата, после чего смешивают с раствором 2 г Фумаровой кислоты в 20 мл этанола, Послекристаллизации осадок отсасывают и промывают этилацетатом.Выход 6,7 (62%), бесцветные кристаллы, т.пл. 181-183 ОС.П р и м е р 15. Гидрохлорид 1-Фенокси- 2-(1,3-диметил-цианпиримидин,4-дион-б-иламино)этиламино 1 пропан-ола.При охлаждении 5 г 4-хлор-циан- -1,3-диметилпиримидин,6-(1 Н,ЗН) - -диона маленькими порциями вносят в раствор 5,26 г 1-Фенокси-(2-аминоэтиламино)пропан-ола в 20 мл диметялформамида, Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, смешивают с 60 мл изопропанола, отсасывают и промывают изопропанолом.Выход 8,7 г (85%), бесцветные кристаллы, т,пл. 202-204"С.П р и м е р 16, 1-Фенокси-3- -(1,3,5-триметилпиримидин,4-дион-б-иламино)-2,2-диметилпропиламино 1 пропан-ол.4,5 г 4-хлор,3,5-триметилпиримидин,6 в (1 Н ЗН)-диона и 6,1 г 1-фенокси-З-(З-амино,2-диметилпропиламино)пропан-ола (т,кип. 159- 161 С (0,01 мм рт,ст,) из фенилглицидилового эфира и 2,2-диметил,3- -диаминопропана 1 в 8 мл пиридина перемешивают 50 ч при 80 С, Затем вносят в метиленхлорид, встряхивают с водой, высушивают, упаривают и хроматографируют на силикагеле.Выход 2,3 г (24% от теории), бесцветные кристаллы, т,пл, 111 в 112 (из этилацетата),П р и м е р 17. Кислый фумарат 1-фенокси-12-(1,3,5-триметилпиримидин-он-тион-иламино)этиламино 1 пропан-ола,5,0 г 1-Фенокси-(2-аминоэтиламино)пропан-ола и 5,2 г 4-метилмеркапто,3,5-триметилпиримидин- -2(ЗН)-он-б(1 Н)-тиона кипятят в 150 мл изопропанола в течение 22 ч с обратным холодильником, Реакционную смесь хроматографируют. Полученное желтоватое масло (7,5 г) растворяют в этилацетате. Добавляют раствор 2,3 г фумаровой кислоты в смеси этилацетата и этанола, отсасы 1287748 12вают выпавшие кристаллы и перекристаллизовывают из этанола,Выход 5,8 г (493), желтые кристаллы, т,пл. 151-153 ОС (разл,),Применяемый в качестве исходного соединения 4-метилмеркапто,3,5 - триметилпиримидин - 2(ЗН)-он(1 Н)-тион, желтые кристаллы, т.пл. 93-94 С(разл.);1-Фенокси-З-(2,4,5-триметилпиримидин-иламино)этиламино 1 пропан-ол, т,пл, 119-121 С;1-(4-Бензилоксифенокси)-3-2-(2, 206-диметилфениламино)этиламино пропан-ол, вязкое светлое масло;1-(4-Пропоксифенокси)-3-2-(2,6-диметилфениламино)этиламино 1 про.пан - 2-ол, т.пл, 51-54 С;251-(3,4-Диметоксифенокси)-3-2-(1,3,5-триметилпиримидин,4-дион-иламино)этиламино пропан-ол, т,пл,103-104 С;Нейтральный фумарат 1-фенокси-3-(1,3,5-триметилпиримидин,4-дион-иламино)пропиламино 1 пропан-ола, т,пл, 132-133 ОС;Бензоат-фенокси- 2-(4-индазолиламино) этиламино пропан-ола, 35т.пл, 155-156 С;Нейтральный фумарат 1-(4-оксифенокси)-3- Г 2-(2,6-диметилфениламино)1 пропан-ола, т.пл. 193-195 фС;1-(4-Фторфенокси)-3- 2-(2,6-диметилфениламино)этиламино 1 пропан-ол, т.пл. 105-106 С; Оксалат 1-фенокси-2-(2-метил- -4-оксиметилтиофен-иламино)этил амино 1 пропан-ола, т.пл. 117-120 С;1-Фенекси-2-(6-хлорпиридазин- -иламино)этиламино"1 пропан-ол, т,пл, 147-149 ОС;1-Фенокси-2-(2-аминохиназолин-иламино)этиламино 1 пропан-ол, т.пл. фумарата 204-206 ОС;1-Фенокси-2-(3-метилхиноксалин-иламино)этиламино 1 пропан-ол, т.пл. 152-153 ОС (нейтральный гидрат 55 фумарата);1-фенокси-З-(1,2,3,4-тетрагидроакридин"иламино)этиламино пропан-ол, т,пл. 99-100 ОС. Испытание кардиотонической актив,ности,Для определения кардиотоническойактивности соединений, получаемых попредлагаемому способу, брались беспородные собаки обоих полов, которым предварительно быпи имплантированы катетеры в артерию и вену бедра ичерез миокард в левый желудочек. Животные были пригодны. лишь в клинически здоровом состоянии, т.е. не ранеечем через 10 дней после имплантации,Во время опыта, в котором животные были в состоянии бодрствования,непрерывно регистрировалось артериальное кровяное давление через катетер и электромеханический преобразователь давления. Кроме того, при помощи импульсного манометра, которыйвводился в катетер желудочка и выдвигался до сердца, непрерывно измерялось давление в левом желудочкеи отсюда определялась дифференциацияпо времени с 1 р/ЙС. Частота сердца (Г ) вычислялась подсчетом сердечной деятельности при быстром дви"женин ленты в определенных точкахизмерения. Вещества вводились в дозе0,25 мг/мг мин через 60 мин после чего следовало 30-минутное дополнительное наблюдение. Для некоторых веществ дозы повышались в 10 раз или дозы увеличивали замедленно в логарифмической дозировке, чтобы можно былоохватывать по возможности большой интервал доз.Из логарифма, применяемой дозы и времени измерения Йр/ЙСмакс, или частоту (Г , ) вычислялась линейная регрессия. Отсю,а могли калькулироваться дозы ВЕ+и ПЕ+ 7 ( р г/кг),/окоторые вызывали повышение исходныхвеличин др/йт ,или 6 сог на 30 или 507. В табл. 1 приведены испыта" ния кардиотонического действия соединений, получаемых по предлагаемому способу.Результаты сравнительных испытаний известных соединений и веществ, полученных по предлагаемому способу, приведены в табл, 2.Известное соединение А - (1-фенокси- 2-(2,6-диметилфениламино)этиламино"1 пропан-ол), хотя и имеет хорошее кардиотоническое действие(повышение Йр/с 1 С, ), но в этой же дозе повышает также частоту, что,не. Вещество еряемаяина Время (мин) после начала инф авнение грессин 30 45 60 оза испытуемого вещества, и г/к25 2,5 3,75 7,5 11,25 15,0 96 97 99 98 98 105 105123 141 )40 т,с 10,9 95,2,90 38 86,фумарат 1-)4- в ,оксифенокси)- -3- Гг-(1,3,5- "триметилпнримидин,4-дион-иламино)этил" амино) пропав- -ола 106 10 105 106 102 Ро мм Рт.ст, асс 7 77 63 65 85 108 удары/ми 857 х+ 9 брИс,мм рт,ст./с 3,20 3,30 3,40 3,80 4,40 4,80 1 у - 81 Тох + 114,4 Примечал алцное давлен ови,среднее а.ст сердечная частота,скорость повышениядоза, которая выэыв ары/мин.аления в левом хе дочке, мм рт.ст,/с 0 и 502 ф аоЧо т повышение исход еличин желательно, так как ведет к перегрузке сердца.Для оценки кардиотонического действия веществ прежде всего искали дозы, которые повьппают на 30 или 507. 5 сердечную деятельность (дрй 1 ,) и сердечную частоту (Гсог ),Далее вычисляли частное от деления РЕО/ 1 на ПЕ, . /ой . Особенс 4ф сот80/, /но ценны вещества, которые имеют вы О сокую величину частного, так как эти вещества в пересчете на дозу дают повышение сердечной деятельности сильэ Удары/мнн 92 93 1 15 10 дрйс, мм рт.ст./с 2,15 2,05 2,4 нее, чем повышение частоты. Следовательно, чем выше частное, тем лучшевещество, Напротив, низкие дозы немогут считаться критерием особенноблагоприятного действия, оно определяется отношением действия на сердечную деятельность и сердечную частоту,Другое сравнительное вещество В - (1-фенокси-(2-(1,3-диметилпиримидин,4-дион-б-иламино)этиламино )пропан-ол) - не имеет кардиотонического действия.Корректор Н. Король Редактор М. Петрова Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 22,6 150 45,4 311 236 2734 72,7 60 27,7 82,5 Заказ 7732/61 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5