Способ получения 1-3-окси-4-метоксибензоил-3-окси-2 пирролидинона

СОНИ СОВЕТСКИХОСЮАПЮЮЕСНипРЕСПУБЛИК А ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ Е ИЗОБРЕ ОПИС К ПАТЕНТ(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 14-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-3-ОКСИНОНА формулы И 1 3-ОКСИн и Эмилио Рош унд Ко, АГ.8)патент В 5143,опублик. 1979,сон Д, ОрганичесМир", 1973, ч. 1,СНЗО в виде рацемата ных иэомеров, о с я тем, что уд из производного формулы (П) С=О ЗО0 2защн род илиащитная гр ную или из ра,адргруппаавляетную групющим вв виденых изо адикаловугоГ;причсобойпу 1ыделенрацеимеров де один- во групптнаяредскиль ацил ием целевогоата или оптичепр ду ски-ак Г г.,(56) .1, Европейскиикл. С 07 0 207/26,2. Бюлер К., Пиркие синтезы. М.,с. 307. нли оптически активт л и ч а ю щ и йаляют защитные группы пирролидинона общей1 1143315 2Изобретение относится к способу В указанную формулу (П) входят соеполучения производного пирролидинона, динения общей Формулыа именно к 1-(3-окси"метоксибенэоил)-3-оксипирролидиноиа формулы щЗ(1 0 МООИ СОО где Кз означает защитную группу,соединения формулы ОН ОВ где Кф сзначает защитную группу, н соединения формулы ов О 35 и Кф означает защит 55 ОНДанное соединение новое, не описано в литературе и обладает ценными фармакодинамическими свойствами.Известен 1-(ь-метоксибензоил)-2- пирролидинон, проявляющий аналогичные фармакодинамические свойства 111. 0Однако 1-(3-окси-метоксибензоил)-3-окси-пирролидинон проявляет более значительную активность.Изобретение относится как к оптически однородным энантбиомерным фор" мулам этого соединения, так и к его смесям (рацематам).Производное пирролидинона формулы 1(1) получают из производного пирролидинона общей Формулы 30 где один иэ радикалов К и К - защитная группа, а другой - водород или защитная группа, причем защитная груп па представляет собой. ацильную или аралкильную группу, путем удаления защитной группы с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически-активных изомеров.Известен способ удаления защитных групп иэ производного пирролидинона общей формулы (П). например снятие бензильной защиты путем гидрирования на паладиевом катализаторе или никеле Ренея 23.Избирательному отщеплению подлеаит только защитная группа, в то. время как другие имеющиеся в молекуле струк турные Фрагмейты не затрагиваются. ную группу.Защитными группами в качестве К являются, например, легко отщепляемые алкилы и аралкилы, легко отщепляемые ацилы, такие как ацетил, хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензилоксикарбонил, трихлор этоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бенэоилформил и т,п. и т.д.Известны способы, применяемые для удаления остатков, указанных ля защитных групп К, Так, например, ацетильную группу удаляют эстеразными энзимами, хлорацетильную группу - тиомочевиной/пиридином, трифтарацетильную группу - метанолом, метоксиацетильную и феноксиацетильную группы - метанолическим аммиаком, бензилокси-.3 11433 карбонильную группу - каталитическим гидрированием (например, на Рд/С), трнхлор- и трибромэтоксикарбонильные группу - цинком и медью в ледяной уксусной кислоте при комнатной темпера 5 туре и бензоилформильную группу - водным пиридином при комнатной температуре.Пригодными в качестве Кф защитными группами являются, например, легко отщепляемые алкилы, такие как трет. бутил и т.п легко отщепляемые арал- килы, такие как бензил и т.п., легко Ьтщейляемые ацилы, такие как фторен= карбонил, бензилкарбонил, трихлорэток. сикарбонил, трибромэтоксикарбонил иПримерами соединения формулы (П) могут служ)"ть:1-(3-окси-метоксибензоил)-2-оксо-пирролидинил-ацетат (4);1-(3-,бензилокси-метоксибензоил)- 3-окси-пирролидинон ( Ь);3-(бензилоксикарбонилокси)-1-(3- бензнлокси-метоксибензоил)-2-пирролидинон (С);1-(3-бензилокси-метоксибензоил)- 2-оксо-пирролидинилтрифторацетат О);1-(3-бензилокси-метоксибензоил)- 2-оксо-пирролидинилацетат (б).Соединение А представляет собой соединение формулы (Па), где Кз означает ацетил. Это соединение с помощью эстераз-энзимов можно перевести в соединение формулы (. 35Соединение В представляет собой соединение формулы (П), где К означает бензил, Это соединение каталитическим гидрированием (например, на Рй/С) можно перевести в соедине ние формулы .Соединение С представляет собой соединение формулы (Пс), где Кз бензилоксикарбонил и К ф - бензил, а соединение В -соединение формулы 45 (Пс), где Кэ-трифторацетил и К 4 - бензил, а соединение Е - соединение формулы (Пс), где Кз - ацетил и К - бензил . Соединение С является примером соединения формулы (Пс), кото рое одной операцией с отщеплением обеих защитных групп может быть переведено в соединение формулы (1) Это осуществляется каталитическим гФД- рированием, например, на Рд/С.1 Сое- . 55 динение 3 является примером соединения формулы (Пс), которое двумя операциями может быть переведено в соеди15 4 пение Формулы . Так, например, отщеплением трифтарацетильной группы посредством метанола из соединения 9 сначала получают соединение В, ко- торое в свою очередь, каталитическим гидрираванием (например, на Рд/С) переводится в соединение формулы (,Соединение 1 является другим примерам соединения (Пс), которое двумя операциями переводится в соединение формулы (, Так, например, отщеплением бензила каталитическим гидрированием (например, на РЙ/С) сначала получают соединение А, которое, в сваю очередь, с помощью эстеразных энзимов переводится в соединение (1).Исходные соединения формулы (П) являются новыми.Соединения формулы (П), где К и )Ч каждый означают защитную группу, тм. соединения общей формулы (Пс), можно, например, получить тем, что пирралидин-производное общей формулыО где К имеет указанное значение, ацилируют соответствующим образом в положении 1, е. атом водорода в положении 1 соединения формулы (Ш) заменяют замещенным соответствующим образом бензоильным остатком. При этом можно пользоваться известными методами ацилирования. В качестве ацилирующего средства можно применить достаточно реакционноспособное производное кислоты формулыСООН СНЗОф где Кф имеет укаэанное значение, в частности реакционноспособный имидазолид или галогенангидрид такой кислоты (например, 3-бензилокси- метоксибензоилхлорид),.При подобном ацилировании целесообразно сначала обрабатывать соединение формулы (П 1) основанием, спо-, собным отщеплять атом водорода у ато" ма азота в положении 1, например, бутиллитием, а затем подвергать его реакции с реакционноспособным производным кислоты (1 Ч), Однако возможно1143315 и применение соединения (Н) в виде реакционноспособного производного, в коФором атом азота в положении 1 имеет легко отщепляемую группу, в частности триалкилсилильную группу, 5 например 1-триметилсилил. В таком слу чае можно применить в качестве защитных групп (К) только такие ос" татки, которые в условиях ацилирования не затрагиваются. 10Соединения (1 И) получают, например, из 3-окси-пирролидинона введением желаемой защитной группы. Способы для. введения защитных групп следует подбирать в зависимости от природы 15 последних. Так, например, бензилоксикарбонильную группу можно ввести с. помощью бензилового эфира хлормуравьиной кислоты.Некоторые соединения общей формулыщ (Ш) можно также получить из 4-амино-оксимасляной кислоты эа счет способов, обеспечивающих в одной операции циклиэацию и введение желаемой защитной группы. Так, например, 25 можно получить 3-(триметилсилиокси)- 2-пирролидинон реакцией 4-амино- оксимасляной кислоты в присутствии незначительных количеств триметилхлорсилана с гексаметилдисилаэаном или бис(триметилсилил)мочевиной или бис(триметилсилил)ацетамидомС другой стороны, возможно полу.чить соединения формулы (Пс) из соединений об щеи формуль ОБ35 СО-ЦН- СН-СН-СВ-СООН40 где К имеет указанное значение, которые, в свою очередь, доступны в результате ацилирования 4-амино- оксимасляной кислоты с реакционно- "5 способным производным кислоты формулы (Ч ), например 3-бензилокси-метоксибенэоилхлоридом, Так, например, обработка 4 (3-бенэилокси-метоксибензоил)-амино 1-2-оксимасляной кис О лоты гидридом уксусной кислоты в одной операции одновременно обеспечи- вает и циклизацию и введение защитной группы, т.е. получение соединения (Пс), где Кф - бензил и 1 Р - ацетил. Примерами других реагентов, с помощью которых в одной операции 4-1(3- бензилокси-метоксибензоил)амино,12-оксимасляную кислоту или другое соединение формулы (7) можно перевести в соединение Вс), являются ангидриды хлор-, метокси-, трифторуксусной кислоты, гексаметилдисилазан и др. В соответствии с применяемым реагентом в получаемом соединении формулы (Пс) К означает хлорацетил, или метоксиацетил, или трифторацетил, или триметилсилил, или т.п.Возможна циклизация производных соединения (Ч), гидроксильная группа которых защищена, в соответствующее соединение (11 с). В целях получения производных соединения (Ч) исходят иэ производных 4-амино-оксимасляной кислоты, гидроксильная группа которых уже защищена защитной группой и которые легко можно получить известными методами, и ацилируют их аминогруппу достаточно реакционноспособ" ным производным соединения (1 ч ),Соединения (11 а) и (ПЬ) получают отщеплением одной из защитных групп от соответствующего соединения (Пс). Так, соединение Е формулы (Пс), где К в , ацетил и Кф -бензил, гидрированием в присутствии Рд/С можно перевести в соединение Я, т.е. в соединение (Иа), где К - ацетил. Далее соединение 2 формулы (Пс), где К трифторацетил .и К - бензил, с помощью метанола можно перевести в соединение б, т.е. в соединение формулы (П), где Кф - бензил.Соединения общей формулы (1) в положении 3 пятичленного гетероцикла имеют асимметрический атом С. Стерео- химическими отношениями в этом гетероцикле определяются стереохимические отношения в соединении Формулы 1, т.е. в 1-(3-окси-метоксибензоил) З-окси-пирролидиноне,получаемом из соединения (П).Стереохимические отношения в положении 5-членного гетероцикла соединения (11),в свою очередь, определяются продуктами-пред-.,. шественниками и/или методами, применяемыми в получении соединений формулы 01) еОптически активный или рацемический 1-(3-окси-метоксибензоил)-3- окси-пирролидинон можно получить следующим способом.114331 переводом полученной (К)-4- 1(3-бензилокси-метоксибензоил)амино 3-2-оксимасляной кислоты в (К)-1-(3-бензилокси-метоксибензоил)-2-окси- пирролидинил-трифторацетат с помощью 5 ангидрида трифторуксусной кислоты, отщеплением от указанной кислоты три,фторацетила с последующим отщеплением бензила из полученного (Р)-1-(3-бензилокси-метоксибензоил)-3-окси- 10 пирролидинона.Аналогично получают (Б)-1-(3-окси- А-метоксибензоил)-3-окси-пирролидинон исходя из (Б)-4-амино-окси- ., масляной кислоты и (К,Б)-1-(З-окси 4-метоксибензоил)-3-окси-пирролидинное исходя из (К,Б)-4-амико-. оксимасляной кислоты.Пирролидин-производное Формулы(1) представляет собой новое соединение 20 с весьма ценными Фармакологическими свойствами, которое обладает лишь незначительной токсичностью. В опыте с животными установлено, что оно способно противодействовать искусствен но вызванной мозговой недостаточности.Экспериментальная аппаратура пред" ставляет собой ящик с электрифицируемым решетчатым дном (30 х 40 см) и серой пластмассовой платформой 30 (15 х 15 х 0,8 см) в правом переднем углу. Крысы-самцы (100-120 г) отдельно помещаются на платформу. Как только они опускаются на решетчатое дно, на их лапы воздействует електрическим током (0,8 мА). Обычно крысы прыгают обратно на платформу, однако пытаются еще несколько раз спускаться на решетку, Необходимо повторять воздействие электрического тока еще 3-5 раз 40 Лишь после 3-5-кратного повторения крысы научатся давать так называе.мый "пассивньй избегающий ответ", т,е. они больше не пытаются спуститься на решетку. 4Непосредственно после этого образуют три группы, состоящие из 30 животных каждая. Первой группывпрыскивают внутрибрюшинно 0,3 мг/кг скополамина и вводят дистиллированную воду (2 мл/кг перорально). Второй группе впрыскивают 0,3 мг/кг скополами 6 а и орально вводят испытуемое вещество. Третьей группе дают толька. дистиллированную воду.Через 2 ч каждую крысу один раз по- мещают на платформу ящика. Критерием оценки этого опыта, служащего для определения действия препаратаных результатов контрольных животных, получивших скополамин и только дистиллированную воду.В таблице указаны дозы, при которых рацемат и обе оптически однородные энантиомерные формы соединения формулы (1) проявляют значительную активность в описанном опыте. В таблице также приведены данные об острой токсичности (ДЛ, при разовом оральном введении мышам). 000 К,Б 10 5 0 0 на кратковременную память, является то, что пробудет ли животное в течение 60 с на платформе или нет (результатом для каждого животного может быть лишь "да" или "нет"). Статистически характерная разница между полученными результатами первой и второй групп определяется с помощью опыта 1(хи-квадрат).0-5% животных, получивших только дистиллированную воду, через 2- 4 ч после обучения реакции еще знают, что они должны остаться на платформе. У 85-92% животных, получивших скополамин и дистиллированную воду, в течение 3-4 ч наблюдается ретроградный эффект на кратковременную память, т.е. животные забывают, что они должны оставаться на платформе. Вещество, противодействующее мозговой недос-. таточности, способно снимать блокировку кратковременной памяти, вызванную впрыскиванием 0,3 мг/кг скополамина. Доза препарата считается активной относительно скополамина в том случае, если количество положительных результатов ("да") значительно отличается от количества положитель.1143315ЯПродолжение таблицы токсибензоилхлорида и 2 мл тетрагидрофурана (ТГФ), потом полученную смесь 2 н, раствором едкого натра доводят до значения рН 10,5 и вы держивают при этом значении рН180 мин добавлением соответствующего количества 2 н. раствора едкого.натра. Потом фильтруют взвесь, послечего к фильтрату добавляют лед. Зна 1 О чение рН фтфльтрата 257.-ной солянойкислотой доводят до 1, Выпавшее твердое вещество фильтруют, промывают водой, высушивают и размалывают, послечего добавляют 800 мл метиленхлори да и нагревают 1 ч при температуредефлегмации. Нерастворимую долю -(К,Б)-4- (3-бензилокси-метоксибензоил)амино 3-2-оксимасляную кислоту - фильтруют и промывают мети- М ленхлоридом. Концентрированием фильтрата получают определенное количество (К,Б)-4-(З-бензилокси-метоксибензоил)амино -2-оксимасляной кислоты, т.пл. 140-141 С. Выход 84%, И Б. 4,0 г (К,Я)-4- (З-бензилоксиметоксибензоил)амино 3-2-оксимаслянойкислоты и 0,55 г трифторацетата натрия в 24 мл ангидрида трифторуксусной кислоты двое суток с перемешива нием нагревают при температуре дефлегмации. После выпаривания реакционной массы остаток 4 раза встряхивают с толуслом, после чего толуолупаривают в вакууме. Остаток, содержащий (К,Б)-1-(З-бензилокси-метоксибензоил)-2-окси-пирролидинилтрифторацетат, 30 мин нагревают вабс. метаноле при температуре дефлегмации. После упаривания метанола 4 р. к остатку добавляют этиловый эфируксусной кислоты и воду. Нерастворимое твердое вещество фильтруют, в.результате чего получают (К,Я)-1-(3 бензилокси-метоксибензоил)-3-окси 2-пирролидинон с т.пл. 182-183 С. Изорганической фазы фильтрата выделяютдругую порцию этого продукта с тойже точкой плавления. Выход 707. 50 100(аналог) 50 15000 100 Соединение формулыможет применяться как лекарство. Его можно вводить орально, например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсии или суспензии, или же ректально, например в виде суппозиториев, или парентерально, например в виде растворов для инъекций.Б-энантиомер соединения Формулыпроявляет при более низких дозах более значительную активность, чем аналог, и что К-энантиомер и рацемат соединения Формулыпроявляют значительную активность не только при более низких дозах, но в более широких пределах дозировки, чем аналог.Предлагаемое соединение формулыможно применить для предупреждения мозговой недостаточности и борьбы с ней, а также для улучшения интеллектуальной трудоспособности, например, в случае мозговых инсультов, в гериатрии, при алкоголизме и т.д. Дозировка препаратов может колебаться в широких пределах и в каждом случае определяется цндивидуальным состоянием пациента. При пероральном введении можно применять суточную дозу 10-2500 мг соединения формулы (1), причем в случае необходимости верхний предел дозировки может. быть превышен.Пример,3.А. К 4,3 г (К,Я)-4-амико-оксимасляной кислоты в 80 мл деионизиро-. ванной воды, хорошо перемешивая, добавляют 20,0 г 3-бензилокси-меВ, 1,8 г (К,Я) -1-(3-бензилокси- метоксибензоил)-3-окси-пирролидинона растворяют в 70 мл ТГФ и гидрируют на .1,5 г 57.-ного Рс/С водородом при атмосферном давлении. После фильт. рации катализатора и концентрирования фильтрата остаток перемешивают в диэтиловом эфире при комнатной температуре, Фильтруют твердое вещество и получают таким образом (К,Я)-1(З-.окси-метоксибензоил)-З-оксипирролидинон с т.пл. 131-132 С. Выход 917.Пример 2.А. 4,6 г (К,Б)-4- 1(3-бензилокси4"метоксибензонл)амино)-2-оксимасляной кислоты 15 мин нагревают в 12 млангидрида уксусной кислоты при температуре дефлегмации. После выпаривания реакционной смеси остаток 6 развстряхивают с толуолом, а затем упаривают толуол под вакуумом. Получают(К,Б)-1-(З-бензилокси-метоксибензоил)-2-окси-пирролидинилацетат ст.пл. 140-141 С. Выход 947. 15Б. 4,60 г (К,Б)-1-(З-бензилокси 4-метоксибензоил)-2-окси-пирролидинилацетата в 100 мл уксусной кислоты гидрируют на 2,0 г 57-ного Рд/Сводородом при атмосферном давлении, 20После фильтрации катализатора и упаривания уксусной кислоты под вакуумомнеремешиванием с диэтиловым эфиромполучают (К,Б)-1-(З-окси-метоксибензоил)-2-окси-пирролидинилацетат 25с т.пл, 141-142 С. Выход 757,В. К 0,50 г размолотого (К,Б)1-(3-окси-метоксибензоил)-2-окси 3-пирролидинилацетата в 20 мл 0,05 молярного буфера, состоящего из фос- ЗОфата калия и натрия, со значениемрН 6,61 добавляют 1710 ел. эстеразного энзима (гидролиза эфира карбоновой кислоты), после чего перемешивают 195 мин при комнатной темпе 5ратуре и фильтруют нерастворимую долю. Фильтрат перемешивают еще 135 минпри комнатной температуре и потомэкстрагируют уксусным эфиром. Уксусноэфирную фазу промывают водой. ОВодные фазы дополнительно экстрагИруют уксусным эфиром. Собранные уксусноэфирные экстракты высушиваютсульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Двухмерная ТСХ остатка показывает наличие (К,Б)-1-(З-окси-метоксибензоил)-3-окси-пирролидинона, Выход 20-357.Пример 3.А. 6,0 г (К,Б)-З-окси-пирролиди нона растворяют в 120 мл пиридина,после чего при 0-5 добавляют 24 млбенэилового эфира хлормуравьинойкислоты и перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Геакционную массу выпаривают, после чего остатокперемешивают с толуолом.и вновь выпаривают. Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и воде. Органическую фазу промывают водой и водные фазы дополнительнО экстрагнруют этиловым эфиром уксусной кислоты, Собранные уксусноэтилэфирные фазы высушивают сульфатом натрия и упаривают. Кристаллический остаток растворяют в 700 мл диоксана при температуре дефлегмации и выдерживают при +5 . Получают (К,Б)-3-(бензилоксикарбонилокси)-2-пирролидннон с . т,пл. 81-82 С. Выход 797.Б. 5,0 г (К,Б)-3-(бенэилоксикарбонилокси)-2-пирролидинона силилируют в ТГФ триметилхлорсиланом и триэтиЛ- амином. Получают (К,Б)-3-(бензилоксикарбонилокси)-1-.триметилсилил-пирролидинон с т.пл. 56-58 С. Выход 863.В. 3,30 г (К,Б)-3-(бензилоксикарбонилокси)-1-триметилсилил-пирролидинона перемешивают с 2,97 г 3- бензилокси-метоксибензоилхлорида, после чего перемешивают при комнатной температуре. Потом образовавшийся триметнлдихлорсилан отгоняют под пониженным давлением в масляной бане (100 С). Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и воде. Органическую фазу обрабатывают активным углем, высушивают сульфатом натрия и выпаривают. После и",ремешивания остатка в диэтиловом эфире получают (К,Б)-3-(бензилоксикарбонилокси)-1-(3-бензилокси-метоксибензоил)- 2-пирролидинон с т.пл. 125-126 С. .Выход 687.Г, 3,0 г (К,Б)-3-(бензилоксикарбонилокси)-1-(3-бензилокси-метоксибензоил)-2-пирролидинона гидрируют в 60 мл ТГФ на 1,5 г 57.-ногоРд/С во. дородом при атмосферном давлении. После фильтрации катализатора иконцентрирования фильтрата почучают (К,Б)-1-(З-окси-метоксибензоил)- З-окси-пирролидинон,который после перемешивания с диэтиловым эфиром плавится при 125-126 С. Выход 923. Пример 4.А. К 4,3 г (К)-4-амико-оксимасляной кислоты в 80 мл деиониэйрованной воды с интенсивным перемешиванием добавляют 20,0 г 3-бензилокси-метоксибензоилхлорида и 20 мл ТГФ. Затем 2 н. раствором едкого натра доводят значение рН смеси до 10,5 и в течение 200 мин добавлением 2 н. раствора едкого натра выдерживаютЗаказ 755/46 Тирах 384Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5