Способ получения 5 -2 -бутил-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами

(72) Рудольф Карл Андреас Гигер (СН(56) КцвсЬпапп Л. ег аИ НапйЬцсЬдег ехрег 1 шегеИеп РЬагп)о 1 о 1 о 8 е,1978, Во 8. 49, 8. 37,Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:Химия, 1968, с. 450-454.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 б- (2 К-БУТИЛ)-ПЕПТИДЭРГОТАЛКАЛОИДА ИЛИ ЕГОАДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ,(57) Способ получения 5 5-(2 К-бутил)-пептидэрготалкалоида формулыНЗС СИЬО ф кислото сое НЗС СИ ОН СН О00 СН С-МН СН 3ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬ и его адцитивных солейми, заключающийся в томнение формулы конденсируют с реакционноспособны ми кислотными производными формул в виде смешанного ангидрида с трифторуксусной кислотой и полученный целевой продукт выделяют или в сво бодном виде, или в виде аддитивной соли с кислотами, причем выделяют в форме, не содержащей 25-бутил-эпимера.Изобретение относится к способу получения нового алкалоида спорыньи- амида (5 К, 8 К, О К)-Я- (2 К, 5 ор 115, 126, 13 К)-5-(2-бутил)-октагидро-окси-изопропил,6-диоксоН"оксазолоЗр 2-а 1-пирроло 3 р 1-с 1 пиРазинил 1-6-метил-эРголин-карбоновой кислоты Из . СИЗООНо-эа 10 Цель изобретения - полу нового производного 5 5-(2 -пептидэрготалкалоида обла повышенной фармакологическ ностью. ение-(1-метилэтил)-5 - (К)-1-.метилпропил-эрготамон"3 ,6 ,18-трион.К смеси 5,36 г (20 ммоль) безводной (5 К,8 К,10 К)-дигидролизергиновой кислоты, 40 мл абсолютного диметилформамида и 20 мл абсолютного ацетонитрила прибавляют 1,8 мл (22,5 моль) трифторуксусной кислоты, 0 непосредственно после этого к смесио прибавляют по каплям при -10 С 2,8 мл (20 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и 20 мл пириди.на. Реакционный раствор перемеши 0 вают в течение 5 мин при -10 С, пос ле чего раствор смешивают с 3,62 г (10 ммоль) моногидрохлорида (2 К, 55 р 116, 128, 13 К)-2-амино-(2-бутил) -октагидро-окси-изопропил,6- -диоксоН-оксазоло 3,2-а 1 пирроло 2, 1-с 1 пиразина и реакционной смеси дают воэможность нагреться при перемешивании в течение 2 ч до 22 С. После распределения смесиомежду хлористым метиленом и водой органическую фазу сушат над серно- кислым натрием, отфильтровывают и 45 50 55орид (2 К, ино-(2- -2-изопро оло З,-а учают слеИсходный моногидрохл 58, 116, 126 р 1 ЗК)-2-а тил)-октагидроЬ-окс пил,6-диоксоН-окса Роло ар-с 1 пиРазина по дующим образом.а) (Зб, 8 Ъ р 9 К)- сагидропирроло 1,24 3-(2-бутил)-гекапиперазиндион 30 г (229 ммоль) (25, ЗК)-1,-алло-изолейцина ю = 45 1 2 С (с = 5 в 6 М НСО) растворяют в 300 мл 6,8 И раствора хлористого водорода в метиловом спирте и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого растворитель отгоняют, а остаток экстрагируют с применением 300 мл насыщен ного раствора углекислого калия и 600 мл диэтилового эфира. Непосред" ственно после этого водную фазу три раза экстрагируют 600 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над сернокислым натри ем, фильтруют и упаривают, после чего полученный остаток сушат в высоком вакууме до постоянного веса.эПолучают 24,27 г прозрачного маслообраэного вещества, которое слабо окрашено в желтый цвет. упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфирауксусной кислоты и диэтилового эфира.Т,пл. 190-191 С;оа = -43,5 С (с = 0,5 в пиридине),ЯМР"спектр 360 МГц (СРСО ), 8,0,98 млн. : (6 Н, триплет), 1,081, 17 (6 Н, квартет), 1,3 (1 Н, мультиплет, С-Н),13 С-ЯМР-спектр 360 МГц (30 мг)1,5 мл, рР = 3,4 (отсутствуют сигналы со смещением 16,4 и,28,6 млнкоторые указывали бы на присутствие 13 б-эпимера. Следовательно, реакционная смесь не содержит илисодержит менее 1 Е 13 б-эпимера.1 ммоль полученного основаниярастворяют в ацетоне, смешивают с1 ммоль метансульфоновой кислоты ивыкристаллизовывают добавлениемуксусного эфира. Получают метансульфонат целевого соединения.Т.пл. 227-228 С;Ы в = -38 С (с = 0,6 в пиридине).11189351 45 50 55 зВ результате дополнительноготрехразового экстрагирования воднойфазы хлористым метиленом получаютеще 2,68 г метилового эфира.го .,иО.п = +45 С (с = 3 в хлористом метилене),ЯМР-спектр 100 МГц (СРС 85), й0,81 - 1,01 млн. : (6 Н, 4 пика,СН -С-З, СН СНг-С-З), 3,46 (1 Н,).Конденсация с КБО-Ь-пролином.Раствор полученного указаннымспособом метилового эфира. (20, ЗК)-Ь-алло-изолейцина (22,95 г -158,3 ммоль) в 155 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к заранееприготовленной следующим образомсмеси,40,35 г (161,5 ммоль) 28-карбобензокси-Ь-пролина растворяют в ф600 мл тетрагидрофурана, после чегок полученному раствору прибавляютпри перемешивании в твердом виде26,15 г (161,5 ммоль) М,й-карбонилдиимидаэола. Через 5 мин выделениедвуокиси углерода прекращается,смесь окрашена в слабо-желтый цвет,причем ее дополнительно перемешивают при комнатной температуре втечение 1 ч. После прибавления метилового эфира алло-изолейцина смесьперемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В делительнойворонке реакционную смесь обрабатывают 1 л диэтилового эфира, промывают два раза 1 л воды, после чегопроизводят экстрагирование 1 л ди"этилового эфира.После сушки над сернокислым натрием объединенные органические растворы фильтруют, упаривают, а остаток сушат в высоком вакууме при30 С. Получают 54,4 г прозрачногоомаслообразного вещества, слегкаокрашенного в желтоватый цвет. Отщепление КБО-защитной группы.Раствор 64 г (170 ммоль) полученного продукта в 800 мл метилового спирта прибавляют к предварительно гидрированной смеси, состоящей из 12,0 г 103-ного палладия на угле в 500 мл метилового спирта, В процессе гидрирования поглощено 2,9 л водорода (комнатная температура, 757 мм рт.ст., время реакции 2,5 ч). После этого реакционную смесь отфильтровывают на гифло, про 5 .О 5 20 25 30 35 40 мывают. 1 л смеси хлористого метилена и метилового спирта (1:1) и сушат.Получают 55 г окрашенного в желтыйцвет вязкого, маслообразного вещест"ва,Циклизация с образованием дикетопиперазина.Непосредственно после этого полученньп неочищенный продукт нагреваютв высоком вакууме в течение 1,5 чопри 120 С. Образовавшуюся смесьмаслообразного и кристаллическоговещества сначала перемешивают сдиэтиловым эфиром и после прибавления гексана посредством фильтрования смесь разделяют на кристаллический (8,66 г) и маслообразныйкомпоненты (27,4 г).Маслообразный компонент вновьнагревают с целью циклизации. Врезультате дополнительно получают17,47 г бесцветного кристаллического вещества (суммарно 21,29 г).После перекристаллизации из смесидиэтилового эфира и гексана получают 17,87 г бесцветного продуктас игольчатыми кристаллами.Т.пл. 132-135 С,го оюц, = -156 С (с = 1 в хлористом метилене).ЯИР -спектр 360 МГц (СРС 8), 80,80 млн. : (ЗН, , .1 = 6,5 Гц,СН -С), 0,98 (ЗН, С, Ю7 Гц,СН 7-СНг-С). 1,42 (2 Нв), 1,92 (1 Н,в), 2,45 (2 Н,в), 2,38 (2 Н,в),3,52-3,59 (2 Н,в), 4,08 (2 Н,в).Ь). Этиловый эфир (2 К, 5 б, 118,12 б, 13 К)-5-(2-бутил)-октагидро-окси-изопропил.,6-диоксоН-оксазоло 3, 2-а 1 пирроло 2, 1-с пиразин-карбоновой кислоты. 2 г (100 ммоль) (35, 85, 9 К)- -3-(3-бутил)-гексагидропирроло" - 1,2-а пиперазиндиона,4 смешивают в атмосфере азота с 200 мл абсолютного диоксана, 57,3 мл (334 ммоль) Я-этилдиизопропиламина и 53,32 г (178,6 ммоль) этилового эфира 6-(+)-2-бенэилокси-хлорформил-метилмасляной кислоты, после чего смесь в течение 3 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь дважды распределяют между 1 л эфира и охлажденной 1 н. соляной кислотой, затем два раза производят промывку насыщенным раствором кислого углекислого калия, 1189351после чего водную фазу экстрагируют 1 л диэтилового эфира. Объединенные органические растворы сушатзатем над сернокислым натрием,фильтруют и упаривают. Получают61,2 г маслообразного вещества, окрашенного в желтый цвет, Полученный.продукт прибавляют к предварительногидрированной смеси 10 г 107-ногопалладия на угле в 2,6.л абсолютного этилового спирта и в течение18 ч производят гидрирование приатмосферном давлении. После фильтрования на гифло, упаривания фильтратаи сушки в высоком вакууме получаютмутноватое маслообразное веществожелтого цвета (49,6 г), из которогопосле перекристаллизации иэ смесидиэтилового и петролейного эфировполучают 29,76 г кристаллическоговещества,Т.пл. 95-96 С,Я= +9 С (с = 1 в этиловомспирте).с). (2 К, 55, 115, 125, 13 К)-5-(2-бутил)-октагидро-окси-изопропил,6-диоксоН-оксазоло 3, 2-а пирроло 2, 1-спиразин-карбоновая кислота.Ф28,64 г продукта, полученногов соответствии с пунктом Ъ, суспендируют в 20 мл метилового спирта.К приготовленной суспензии прибавляют 172 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия, после чего бесцветныйраствор перемешивают в течение 18 чпри комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесьдважды промывают 50 мл диэтиловогоэфира и объединенные органическиерастворы экстрагируют водой,.Воднуюофазу подкисляют при 0 С прибавлением 103,2 мл 2 н. раствора солянойкислоты. При этом в осадок выделяется кислота в виде маслообразноговещества, В результате перемешивания в ультразвуковой бане получаюткристаллическое вещество, котороесушат в течение 24 ч в высоком вакууме при 50 С. В результате получают 24,24 г бесцветного веществас игольчатыми кристалламиТ.пл. 114-115 С, вторая кристаллическая форма имеет т.пл, 172173 С,Мц = -11,7 С (с = 1,5 в пири.дине).й). Гидразид (2 К, 59, 115,125, 13 К)-5-(2-бутил)-октагидро-окси-изопропил,б-диоксоН-оксазоло,б-диоксоН-оксазоло 3, 2-а 1 пирроло 2, 1-с 1 пира зин-карбоновой кислоты.23,36 г (65,8 ммоль) кислоты,полученной в соответствии с пунктомС, в твердом виде вводят в смесь,заранее приготовленную следующимобразом,Приготавливают раствор 9,04 млдиметилформамида в 132 мл хлорис 15 того метилена. При -10 С прибавляютораствор 8,37 мл оксалилхлорида в33 мл хлористого метилена.При этом образуется суспензиябелого цвета, которую дополнитель 20 но перемешивают в течение 15 минпри -10 С,оПосле прибавления кислоты .проис 0ходит повышение температуры до -б С.Окрашенный в светло-желтый цветпрозрачный раствор еще перемешиваютв течение 30 мин при -10 С. Послеэтого к приготовленному растворуприливают в течение 4 мин раствор42,9 г азида натрия в 204 мл воды.30 При этом температура повьппается до5 С, а реакционный раствор окрашиОвается в красноватый цвет. После,перемешивания в течение последующих15 мин при -10 С реакционную смесьоЗ 5 разбавляют в делительной воронке900 мл хлористого метилена, послечего производят экстрагированиеохлажденным льдом насыщенным раствором кислого углекислого калия.40 Затем водную фазу экстрагируютдважды 800 мл хлористого метилена.Объединенные органические растворысушат над сернокислым натрием, фильтруют, упаривают, а остаток сушат в45 высоком вакууме.Попученный остаток перекристаллизовывают из смеси диэтиловогоэфира и хлористого метилена. Врезультате получают 16,62 г бес 50 цветного кристаллического вещества.Т.пл. 175 С (с разложением).е). Бенэиловый эфир (2 К, 55,11 ээ, 125, 13 К) -5-(2-бутил)-октагидро-окси-изопропил,б-диоксоН-оксазоло 3,2-а пирроло 2, 1-с -1189351 гокрином. Этот препарат представляетсобой смесь мезилата дегидроэргокорнина (К - изопропил), дегидроэргокрастина, (К - бенэил), дигидро-эргокриптина (К - изобутил) идигидроэргокриптин (К - втор.бутил) в соотношении 3:3:2:1 соответствии с пунктом д, в 110 мл прибавляют 13,52 мл (130,8 ммоль) абсолютного бензилового спирта, после чего реакционную смесь в течение 35 мин нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Легколетучие компоненты отгоняют от образовавшегося прозрачного раствора, окрашенного 10 в желтоватый цвет, а избыточное количество бензилового спирта удаляют в высоком вакууме при 120 С. Крисоталлический остаток желтого цвета подвергают очистке посредством расти рания в диэтиловом эфире и последующей перекристаллизации из смеси НЗС СИЗсН Н СОЯН О хло исто метилен7-199 Со=+ 0 эфира. Р НХТ.пл. 19 Описываемое соединение в дозахо 4 С (с = 0,6 в метило 0,1-10 мг/кг обладает тормозящим2 ов пирте) . секрецию пролактина действием, вМоногидрохлорид (2 Кф 5-, 11 е 6 раэ превышающим действие кодерго 128, 13 К)-2-амико-(2-бутил)-тет- крина в опытах на крысах (ЕР. р гидро-окси-изопропилН-ок,85 мг/кг. Б.С.).сазоло 3,2-апирроло ,"1-спиразин-25 Описываемое соединение оказывает-3,6-(2 Н, 5 Н)-диона. влияние на цикл сон/бодрствование16 г (34,8 ммоль) производного у хронически имплантированных кошеккарбаминовой кислоты, полученного при дозах 0,2-10 мг/кгр. или вв соответствии с пунктом е 8 г дозах 1-10 мг/кг р.о. вызываюткатализатора, представляющего собой ЗО уменьшение времени парадоксального107. палладия на угле, смешивают ,сна и увеличение продолжительности .с 1,12 л метилового спирта и состояния бодрствования. Кроме112 ммоль соляной кислоты, после того, оно проявляет серотонинерчего при 19 С и атмосферном давлеогическую активность.В указанныхопынии производят гидрироование. Фильт тах описываемое соединение в 2-5.рарат упаривают при 30 С до начала более активно, чем кодергокрин,кристаллизации, непосредственно Описываемое соединение проявляпосле этого остаток растирают с ет также симпатолитический (альфа 500 мл диэтилового эфира. После от- блокирующий) эффект, который в опыделения кристаллического продукта тах на кошках обнаруживается при до.фильтрованием его промывают эфиром зах 0,01-1 мг/кг 1.ч., а на собакахи сушат в высоком вакууме до при дозах 0,001-10 мг/кг, в 2-3 рапостоянного веса. за превышающий активность кодергоТ.пл . 145 С (с разложением),крина.11 = +55 С (с = 0,15 Описываемое соединение в опытахтилформамиде). на изолированных головах крыс приИзучение биологической актив- дозировке 0,2-0,4 мкг/мин в шейнуюности описываемого соединения прово-, артерию вызывает послеишемическоедили в сравнении с препаратом кодер- улучшение.Составитель Т. ГусароваРедактор И. Рыбченко Техред Л,Микещ Кор ом с к)а в димеректор В. Гирняк Тираж 383 ВНИИПИ Государственн по делам изобретен 113035, Москва, Ж, РЗаказ 6763/62 Подписноего комитета СССРй и открытий ушская наб., д Патент филиал Ужгород, ул. Проектная