Способ получения 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6, 7 диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов

ЕН АТЕНТУ иннамилонил,ы С 00 Ж БИ ОСУДАРСТБЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ ОПИСАНИЕ(72) Симон Фрейсер Кемпбелли Джон Дэвид Хардстоун (СВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(4-ЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРАЗИН 0-4-АМИКО,7-ДИМЕТОКСИ)ХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности2-(4-замешенных пиперазино-амино - 6,7-диметокси)хинолинов общей форгде У-а) тиазолил; б) шестичленный двухазотный гетероцикл, монозамещенный С -С -алкилом С -С -алУ 1 фкоксилом, хлором или диалкиламином; в) триазин,дизамещенный С,-С- -алкоксилом или С,-С-алкиламином; г) бензоксазолил; д) бензимидазо" лил, замещенный в положении 1 С-С,-алкилом; д) С(О)К, при К С,-С 4-алкил, циклопентил, не- или 4-галогенфенил, фурил, цнафтил, хинолил, пиперхромил, бензодиоксанил;е) С(О)ОК при К= С,-С-алкил, 2-метилаллил, 4-Г-фенил, бензил, или их гидрохлоридов, которые обладают физиологической антигипертенсивной активностью и которые могут найти применение в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение соединений 1 ведут из 4-амино,7-диметокси- -(пиперазин-ил)хинолина и соединения формулы У-С 1, где У указаны вышее. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде гидрохлорида. Испытания соединений 1 показывают снижение кровяного давления. 4 табл.1340589 2смесью хлороформа и метанола (100:0 т- -+ 97:8), Раствор очищенного продукта в хлороформе обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода,супаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают на изопропаноле,выделяя 4-амино- 4-(1,4-бенэодиоксан-карбонил)пипераэин-ил -6,7-диметоксихинолин в виде гидратагидрохлорида (0,26 г), т,пл, 201 С.Найдено,5: С 56,7; Н 5,4; М 11,0.Вычислено,l: С 57,1; Н 5,8; И 11,1.15 П р и м е р ы 2-11. Следующие 50 Изобретение относится к химиигетероциклических соединений, в часности к способу получения новых 2-(4-эамещенных пиперазино-амино,7-диметокси)хинолинов общей формулыСЖ,.СНО ."Н, (1где У - тиазолил; шестичленныйгетероцикл, содержащий два атомаазота и однозамещенный С 1-С-алкилом, С -С -алкоксилом, хлором илидиалкиламином; триазин, дизамещенный С -С -алкоксилом или С -С -алФ 4киламином; бензоксаэолилилибензимидазолил, замещенный в положении 1 С-С -алкилом, или 7 - радикал СОК 19 где К 1- С 1- СФ-алкилциклопентил, неэамещенный или 4-галогензамещенный фенил, фурил, циннамил, нафтил, хинолил, пиперонил или хромил, бенэодиоксанил,или У - радикал СООК, где КС,-С -алкил, 2-метилаллил, 4-фторфенил или бензил, или их гидрохлоридов, которые обладают антигипертенсивной активностью и могут найтиприменение в медицине.Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами,П р и м е р 1. Раствор 1,4-бензодиокси-карбонилхлорида (0,75 г)в хлороформе (10 мл) добавляют покаплям к перемешиваемому раствору4-амино,7-диметокси-(пиперазин-ил)хинолина (1,0 г) в хлороформе(50 мл) с триэтиламином (1,06 г)при 5-10 С, Реакционную смесь переомешивают при 5-10 С в течение одного часа, затем доводят до комнатнойтемпературы и перемешивают в течение ночи. Смесь затем упаривают ввакууме, остаток обрабатывают хлороформом (50 мл) и раствором карбонатанатрия (107.-ный, 50 мл). Хлороформный слой отделяют, водную фазу экстрагируют хлороформом (2 х 50 мл),экстракты объединяют, промывают солевым раствором, сушат (сульфатомнатрия) и упаривают в вакуумеОстаток затем растворяют в хлороформеи хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк 9385,60 г) с элюированием соединения приготавливают аналогично примеру 1, исходя из того же хинолина и соответствующего хлорангидрида кислоты. После хроматографии продукт 20 кристаллиэуют из растворителя, показанного в каждом случае. Результаты исследований приведены в табл,1. П р и м е р 12. 4-амино-б,7-диметокси-(пиперазин-ил)хинолин(1,26 г) и 2-хлор-диметиламинопиримидин (0,76 г) в н - бутаноле (60 мл)нагревают при кипячении с обратнымхолодильником в течение 16 ч, Смесь 30 затем упаривают в вакууме, остатокобрабатывают хлороформом и растворомкарбоната натрия (107-ным), а воднуюфазу экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой,сушат (БаВО), упаривают в вакуумеи остаток хроматографируют на силикагеле (Мерк 9385). Элюирование смесью хлороформа и метанола (100:095:5) с последующей обработкой про дукта эфирным раствором хлористоговодорода и перекристаллизацией иэметанола дает 4-амино,7-диметокси-4-(4-диметиламинопиримидин-ил)пиперазин-ил 1 хинолин в виде 45 дигидрата дигидрохлорида (0,19 г),т.пл, 260-263 С. Найдено,Е: С 48,4; Н 5,8; И 18,9.С Н 1 И 01 2 НС 1 2 НОВычислено,7.: С 48,7; Н 6,4; И 18,9.П р и м е р ы 13-21. Следующиесоединения получакт аналогично примеру 12 с использованием соответствующего галоидированного гетероцикли 55 ческого соединения, а продукт кристаллиэуют иэ растворителя, показанного в каждом случае. В примере 15хроматография не была необходимой,Данные приведены в табл,2,СН,ОСН О Ж ОСЕВф, + снс юи,1- о3 СН Сиз 3 1П р и м е р 22, Раствор изобутил хлорформата (0,11 г) в хлороформе (5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 4-амино-б,7- -диметокси-(пиперазин-ил)хинолина (0,21 г) в хлороформе (15 мл) с триэтиламином (0,22 г) при 10 С. Раствор затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют раствор карбоната натрия (107.-ный, 10 мл), Органическую фазу отделяют, водный раствор экстрагируют хлороформом (2 х 15 мл), а общие объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Мерк 9385, 25 г) при элюировании смесью метиленхлорида и метанола. (100:0 93,7) с последующей обработкой продукта эфирным раствором хлористого водорода и перекристаллизацией из изопропанола, получая полуторагидрат гидрохлорида 4-амино,73405894-диметокси-(4-)изобутоксикарбонил(пиперазин-ил)хинолина, т.кип,254-256 С (0,065 г),Найдено,7: С 52,8; Н 6,9; И 12,2.СН, ИО НС 1 1,5 Н 0Вычислено,7: С 53,2; Н 7,1; Я 12,4П р и м е р ы 23-26, Следующиесоединения получают аналогично примеру 22 с использованием соответствующего хлорформата формулы С 1 СООК, про- .дукт кристаллизуют из растворителя,показанного в каждом случае, Соединение примера 38 получается в качестве побочного продукта примера 37,при этом этилхлорформат образуетсявследствие присутствия следов этанола и хлороформном растворителе дляреакции. Данные для соединений общейформулы приведены в табл.3. Следующие методы приготовленияиллюстрируют получение исходных веществ формулы (1 А)25 Приготовление 1затем упаривают в вакууме, а неочищенный остаток этил-И-(2-циано,5- -диметоксифенил)ацетимидата (27,95 г) используют непосредственноА Приготовление 2 вакууме. Остаток очищают с помощьюхроматографии на колонке (Мерк9385, кремнезем, 400 г) при элюировании смесью метиленхлорид/метанол(11,68 г) растворяют в смеси этилацетат-метанол и высаживают эфирнымраствором хлористого водорода, Твердое вещество промывают эфиром и сушат, получая М-(4-бензилпиперазин-ил)этилиден-циано,5-диметоксианилин в виде гидрата дигидрохлорида, т.пл. 181-182 С. 2-Циано,5-диметоксианилин (20 г), следы соответствующей хлористоводородной соли (200 мг) и триэтилортоацетат (40 мл) перемешивают при 150 С в течение 1 ч с удалением35 этанола с помощью перегонки, СмесьОС НСИ,О0 сн +ннъснгсбиьНеочищенный продукт.(26,7 г) от предыдущего приготовления И в бензилпиперазин (21 г) и п-толуолсульфокислоту (100 мг) перемешивают вместе при 150 С в течение 2 ч при нео 45 большом понижении давления, После охлаждения остаток обрабатывают метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (2 норм., 2 х 200 мл) . Кислый слой доводят до рН 4 (5 норм. БаОН), экстрагируют метиленхлоридом (2 х 200 мл) и объединенные экстракты отбрасывают. Водную фазу затем подщелачивают до рН 9, экстрагируют метиленхлори 55дом (Зх 200 мл), объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат сульфат натрия и упаривают в СНЗМСН СВН 5СНСНь СЖ Найдено,7: С 56,6; Н 6,7; М 11,9.СНИО 2 НС 1 НО Вычислено,7: С 56,3; Н 6,4; И 11,9.Приготовление 31340589 нсн,н, дсно ж ъснснЖй 6 5сн, г о оС 1 Я2 И-(4-бензилпиперазин-ил)этилиден 2-циано,5-диметоксианалин (13,5 г) и хлористый цинк (4,86 г) в диметилацетамиде (90 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем соответственно через 0,5 ч и 1,5 ч добавляют дополнительно хлористый цинк (0,5; 0,2 г)Смесь охлаждают, обрабатывают простым эфиром (700 мл, 2 х 100 мл), поверхностный слой каждый раэ отбрасывают. Остаточный деготь затем обрабатывают раствором гидроокиси натрия (2 норм.,100 мл) и метиленхлоридом (100 мл),а смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, Органический слой отделяют, водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, общие органические экстракты промывают водой. 25 сн 10 ня снгсБн 5 сн О е ъ, зн МН РД/с СН 30 4-Амино,7-диметокси-(4-бензилпиперазин-ил)хинолин (6,2 г)в этаноле (300 мл) с катализаторомпалладий на угле (РЙ/С) перемешивают при 50 С в атмосфере водорода/кв.см) в течение 20 ч. Смесь охлаждают,добавляют хлороформ (100 мл)раствор отфильтровывают через иСолкафлок", твердое вещество промывают смесью хлороформа и метанола(1:1, 4 х 100 мл), а объединенные фильтраты упаривают в вакууме, Остатокраспределяют между хлороФорм-натрий-карбонатным раствором (107-ный),органический слой удаляют, воднуюфазу насыщают солью и далее экстрагируют хлороформом, Объединенныеорганические экстракты промываютсолевым раствором, сушат сульфатомнатрия и упаривают, получая 4-амино,7-диметокси-(пиперазин-ил)хинолин (2,42 г),танной гипертонией, с систолическимкровяным давлением более 00 мм рт.ст. (по сравнению с 130 мм рт.ст. унормальных крыс). Кровяное. давлениеизмеряют посредством манжеты для накачивания, надеваемой на хвост животного, и преобразователя перемен, 4 р ной емкости для определения пульсасистолического давления. Животныхпомещают в нагретый ящик при 33 С втечение 20-30 мин перед измерениемкровяного давления с целью облегче ния точного определения пульса. После контрольной регистрации кровяного давления и сердечного ритма животным дают орально испытуемые соединения в дозах 3 мг/кг и опреде О ляют кровяное давление через 1,5 и4 ч после приема испытуемого соединения.Испытания на противогипертоническую активность проводят на группах из пяти крыс самцов 01 авоо со спонВысушенные сульфатом натрия экстракты упаривают в вакууме,а коричневыйостаток (примерно 13 г) очищают с 10помощью хроматографии на силикагеле(6,95 г) растворяют, в этаноле, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и упаривают в вакууме,Остаток перекристаллизовывают из метанола, давая сесквигидрат дигидрохлорида-амино,7-диметокси- 20в (4-бензил-пиперазин-ил)-хинолина, т.пл. 260-263 С. Найдено,7.: С 54,9; Н 5,9; Н 11,5.СН,Р,О, гНС 1 1,5 Н,ОВычислено,Ж: С 55,2; Н 6,5; Н 11,7, Приготовление 4 Результаты выражены в виде максимального зарегистрированного падения кровяного давления в 7. от среднего кровяного давления у пяти крыс до приема испытуемого соединения и сведены в табл.4,1 ЗСоединения общей формулы (1) иих соли могут назначаться сами посебе, но обычно они назначаются всмеси с фармацевтическим носителем,выбранным в зависимости от предназначаемого способа применения истандартной фармацевтической практики. Например, они могут назначатьсяорально в виде таблеток, содержащихтакие эксципиенты, как крахмал илилактоза, или в виде капсул или по одному, или в смеси с эксципиентами,,или в форме эликсиров или суспензий,содержащих ароматизирующие или вкусовые, или красящие агенты. Они могутинъецироваться парантерально, например внутримьппечно, внутривенно илиподкожно. Для парантерального назначения они наилучшим образом используются в виде стерильного водногораствора, который может содержатьдругие растворенные вещества, например достаточное количество соли илиглюкозы для того, чтобы сделать раствор изотоническим,Соединения формулы (1) и их соли могут назначаться людям для лечения гипертонии или оральным путем,или парентеральным путем, обычноони назначаются орально в дозах винтервале 1-50 мг/день для среднеговзрослого пациента (70 кг весом), идаются в виде одиночной дозы до трехраздельных доз, Внутривенные дозировочные уровни составляют 1/5-1/10 суточной оральной дозы. Для среднеговзрослого пациента индивидуальныеоральные дозы в виде таблеток иликапсул находятся приблизительно винтервале 1 - 25 мг активного соединения. Однако обязательно имеют место отклонения или варьирование взависимости от веса и состояния субьекта,подвергаемого лечению,а также отконкретного выбранного метода назначения.Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения об 40589 8 щей формулы 1, обладающие ценными фармакологическими свойствами,Формула и э обретения5 Способ получения 2-(4-замещенныхпиперазино -4-амино,7-диметокси )хинолинов общей формулы10Нзс - 0ЫНЗС - 0 25 35 Н Г ) 15 где У- - тиазолил; шестичленныйгетероцикл, содержащий дваатома азота и однозамещенный С, - С -алкилом, С- С- -алкоксилом, хлором или ди алкиламином, триазин, дизамещенный С, - С-алкоксиломили С, - С-алкиламином, бензоксазолилили бензимида.золил, замещенный в положении 1 С, -С-алкилом, илиУ - радикал СОК где К, -С-С -алкил, циклопентил,незамещенный или 4-галогенэамещенный фенил, фурил, 30 циннамил, нафтил, хинолил, пиперонил или хромил, бензодиоксанил,или У - радикал СООК, гдеК - С -С -алкил 2-метил 9аллил, 4-фторфенил или бенили их гидрохлоридов, о т л и ч а ющ и й с я тем, что осуществляютвзаимодействие соединения формулысн,о . хйнСЖ( а) 45 с соединением общей формулыУ-С 1, (и)где У имеют указанные значения,с выделением целевого продукта в свободном виде или в, виде гидрохлоридов,1340589 1 О Таблица 1 Пример Соединении иалиэ (в скобках теоретический),7. Выделеннал Форма Получено иэ ии т пл Саперекристаллиэовано иэ2-Фуроилхлорид 56Ме ОН /Ес 10,4 ществляют я этаноле при комнатной температуре в присутствии триэтил М -ОС-(О м1-Ос гНС 1 3 Н О 245-252 (разл.) олученная из перекристаллизованная из 2-ХЛор-метилпиримидин,МеОН 6-Хлор,4-диметокситриазин,МеОН 6-Хлор,4-бис(этиламнно)триазин,МеОН 3,6-Дихлор-пнпидаэин (неперекристаллизоваи) 2-Хлор-метилбензимидаэол,Медн 2,4-Дихлор-пирнмидин,не перекрнстаплизован 51,713 1340589 Т а б л и ц а 3 и мюсшж1Н О Полученная из Анализ (в скобках теоретический),3 К) Вьщелеиная форма н т,пл., С о(57,1 12) 12,1) 5,2 5,2 НС 1 285 25 26 Бенэил хлорформиат,МеОН 57,2 56,8 12,011,5) Ь 2 Продолжение табл,4 Соединение примера Снижение кровяного давления,7 30 4 23 Не испытывалось 24 50 13 Доксазозин Празозин 24 СН,23 СН 2 С%ь, НС 1 Н О СН 2 244-245