Способ получения кортикоид -21сульфопропионатов или их солей

(71) Заявите ПОСОБ ПОЛУСУЛЬФОПРО ЧЕНИЯ ЮРРИКОИД 23,- ОВАЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕ Изобретение относится к спосоолучения новых кортикоид-сулропионатов обшей формулы простая или двоатом водорода,атом фтора илигруппа;атом водорода,или атом хлораоксогруппа илирода в о-полоаегруппа в Ь-полоппировки - СНСН-СН-,ная связь, том хлора, метильнаях оСНг ОЕОЕа, ЕоН ато о атом водонии и оксженин-6 "Вяс в Известно, что соединеве строения которых леанвая структура, напримерпреднизолон, прогестеронпбйьзуются в фармакологитике для лечения ряда инзаболеваний и нарущенийобмена 11.Известна такиествия ангидрида 3 сигрупот 1 ода метиль о о 4 ато-.льная 30 соле атом водорода, опа или содераащадо 8 атомов углеацилоксигруппа,- атом водорода илная группа;- содериааая от 1мов углерода алкгруппа ия в оснпрегнаноортизон,аироко исеской пракфекционных калиевого реакция взаимодей сульфопропноновойкислоты с соединениями, содержащими оксигруппу 2.Цель изобретения - расширение ассортимента средств воздействия на живой организм, являющихся гормональными препаратами.Указанная цель достигается тем, что соединения общей формулы СЕОНСф 01 О 15 где , А, В, О, Ч, х, у, г имеютвышеуказанные значения,вводят во взаимодействие с ангидридом 3-сульфопропионовой кислоты формулы 0= С - СН0 СН, и полученные кортикоид-сульфопропионаты переводят в их соли.Процесс обычно проводят в среде органического растворителя, Подходящими для проведения процесса растворителями являются, например, такие углеводороды, как бензол или толуол, такие галогенированные углеводороды, как метнленхлорид, хлороформ, четы реххлористый углерод, этиленхлорид или тетрахлорэтан, такие эфиры, как диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан или такие кетоны, как ацетон или метил изобутилкетон.Процесс проводят преимущественно при температуре от 0 до ЗООС. На 1 моль кортикоида используют преимущественно 1,1-10 моль ангидрида 3- щ -сульфопропионовой кислоты.Полученные кортикоид-сульфопропионаты могут быть переведены в,их соли, например соли щелочных металлов (преимущественно литиевые, натриевые ,или калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (преимущественно магниевые или кальциевые соли) или соли аминов. Подходящими аминами являются, например, алифатические, циклоалифатические или аралифатические,амины 60 с 1-8 атомами углерода и гетероциклические амины, например моно-, ди- и триэтиламин, моно-, ди- и триметиламин, моно-, ди- и триизопропиламин, этилдиметиламин, бензилднэтнламин 65 циклогексиламин, дибензиламин, й,й- -дибензилэтилендиамин, бис-(о-метоксифенил)изопропиламнн, метоксифенилизопропиламин, пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперазин и низшие их производные, такие как 1-метилпиперидин, 4-этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 1,4-диметилпиперазин, 1-н-бутилпиперидин, 2-метилпиперидин, 1-метил- -метилпиперидин, далее такие. амины с водорастворимыми или гидрофильными группами, как моно-, ди- и триэтаноламин, этилдиэтаноламин, й-бутилмоноэтаноламин, 2-амино-бутанол, 2- -амико-этил,3-пропандиол, 2-амино -2-метил-пропандиол, фенилмоноэтаноламин, п-трет-амилфенилдиэтаноламин, галактамин, й-метилглюкозамин, эФедрин, фенилэфедрин, эпинефоин прокаин, 2-(4 -трет-бутил,6-диметилфенил-метил)-имидазолин.Новые кортикоид-сульфопропионаты и, в особенности, их соли отличаются от незамещенных 21-оксикортикоидов тем, что они являются хорошо растворимыми в воде соединениями. Их водные растворы настолько стабильны, что их можно подвергать горячей стерилизации и, вместе с тем, данные соединения очень быстро расщепляются до активнодейетвующих кортикоидов после внутривенного введения.П р и м е р 1. А. К раствору 4,5 г ангидрида 3-сульфопропионовой кислоты в 150 мл метиленхлорида добавляют 4,5 г 66 фтор,21-диокси- -166-метил,4-прегнадиен,20-диона и 2 ч перемешивают в ледяной бане. Образовавшийся осадок после декантации метиленхлоридной фазы растворяют в 100 мл воды. Водный раствор последовательно экстрагируют встряхиванием соответственно со 100 мл смеси из метиленхлорида и изопропилового спирта. в соотношении (9 г 1), (8:2), (7:3) и (б:4).Из экстракта, который получают со смесью (7:3), после упарки в вакууме получают 4,2 г ба-фторф-оксио -метил-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен,20-диона.В. 513 мг бд-фторф-оксиЖ"метил"(3 -сульфопропионилокси) - -1,4-прегнадиен,20-диона растворяют в 10 мл дистиллированной воды и титруют с контролем значения рН при помощи стеклянного электрода 0,1 н раствором едкого натра до значения рН 7,0. Растэор соли три раза экстрагируют встряхиванием с 50 мл диэтилового эфира каждый раз.и затем сушат вююраживанием в вакууме при 0,1 мбар. Получают 496 мг натриевой соли ба"фторЬ-оксиА-метил- -(3 -сульфопропионилокси)-14-прегнадиен,20-диона в виде рыхлого белого порошка. Т.пл. 190-200 С.Х 1+94 о(метанол), Уф: Ед15700 (метанол).= + 104 о(вода), Уф: Еде = 16000 (ме-танол).П р и м е р 9. 531 мг бои,9-дкфтор-окск"метил-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен,20-диона при укаэанных в примере 1-Вусловиях водным 0,04 н. растворомгидроокиси кальция перевод в кальциевую соль. Выход 456 мг. Щ вД,в примере 1-В условиях переводят внатриевую соль. Выход 2 470 мг.Т. пл. 206-224 С, ГЫр = +87 (вода), Уф: 824 = 13100 (метанол),П р и м е р 12. А. 3,0 г 9-фторЬ,21-диоксиЫ,17-изопропилкден-диокси,4-прегнадиен,20-диона приописанных в примере 1-А условиях переводят в 9-фторф-окскЫ,17-изо,пропклидендиокси-(3 -сульфопронионилокси)-1,4-прегнадиен,20-дион, Выход 2 1 г.В. 742 мг 9"фторф"оксиС 6,17-иэопропилидендиокси-(3 -сульфопропконилокси)-1,4-прегнадиен,20-диона при описанных в примере 1-Вусловиях переводят в натриевую соль.Выход 704 мг, Т,пл. 238-243 оС.1 оЯ =+ 93 о (вода), Уф: Я В= 14100 (метанол),П р и м е р 13. А. 2,5 г 9-фтор,17,21-триоксиФ-метил,4-прегнадиен,20-диона при описанныхв примере 1-А условиях переводят в9-фтор,17-дкоксиМ"метил-(3 -сульфопропконилокси)-1,4-прегнадиен,20-дион. Выход 992 мг.В. 350 мг 9-фторф,17-диоксибй-метил"(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен,20-диона приуказанных в примере 1-В условиях переводят в на;гриевую соль. Выход690 мг, й:ф +81 (вода). Уф62 М = 14200 (метанол). 242 П р н м е р 6. 796 мг 6 Ф 9-дифторфокси Ф-метил-(3 -суль-,Фопропионилокси)-1,4-прегнадиен,20.-сульфопропконилокси)"1,4-прегнадиен,20-диона при указанных в примере1-В условиях водным 0,1 ц раствором .55 гидроокиси лития переводят в литиевую 55соль Выход 498 мг. Т.пл. 210-220 С.1 Ь +98 о (вода). Уф: ЕЯ 3815400 (метанол).П р и м е р 8. 638 мг 6 Ы 9-дифторгоксиба-метил-(3 -сульфопропионилокск)-1,4-прегнадиеи,20-диона при указанных в примере 1-Вусловиях воднык 1 н. раствором гидрокиси аммония переводят в аммониевую соль. Т.пл. 168-184 С,Гс 0 Я 65 П р к м е р 2. 802 мг бй-фтор. -11 ф оксиФ-метил-(3 -сульфопропконилокси)-1,4-прегнадиен,20-диона водным 0,1 н. раствором едкого кали в условиях примера 1-В переводят в калиевую соль. Выход 698 мг. 5Т,пл. 190-200 ОС. Фкцб = +94 (вода).Уф: 24 = 14200 (метанол).П р и м е р 3. 461 мгбсср-Фторф-окси-метил-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен,20 диона водным 0,1 н. раствором гкдро-.окиси лития при указанных в примере1=В условиях переводят в литиевуюсоль Выход 370 мг. Т.пл. 200-210 С.ЙД щ +99 (Вода) . Уф 624= 13500 (метанол). 15П р и м е р 4. 513 мг,бй-фторф-оксиФ.метил-(3 в .сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-,3,20 диона водным 0,1 н. раствором гидроокиси аммония при указанных в примере 1-В условиях переводят в аммониевур соль. Выход 440 мг. Т.пл. 169176 Я,а щ +100 о(вода).= 14900 (метанол). 25П р и м е р 5. А. 4,5 г 6 Ф, 9-дифторь 21-диоксиЫ метил,4"прегнадиен,20-диона при указанныхв примере 1-А условиях переводят в6 Ф 9-дифтор 11 ф-оксибс:-метилФЗО-1,4-прегнадиен,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль, бВыход 437 мг.Т.пл, 189-200 С. ГЫЯ = +103 д (вода). Уф: Я 9 = 14300 (метанол),П р и м е р 16. А. 2,0 г 9-Фтор,17,21-триокси-метил,4-прегнадиен,20-диона при описанныхв примере 1-А условиях переводят в9-фтор,17-диокси-метилв (М -сульфопропионилокси)-1 4-прегнаР35диен,20-дион. Выход 970 мг.В. 970 мг 9-фтор,17-диокси-метил-(3 -сульфопропионил 1окси)-1,4-прегнадиен,20-диона приуказанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 40+81 О (вода) . Уф: Яд 39 = 14600 (метанол),П р и ч е р 20. 1 4 г 9-Фтор-окси-метил-(3-сульфопропионилокси)-17-валерилокси,4-прегнадиен,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят водным0,1 н. раствором едкого кали в калиевую соль. Выход 960 мг. Т.пл. 196200 оС ГАЗ : +78 (вода). Уф:Я раб = 14900 (метанол) .П р и м е р 21. А. 1,9 г 17-бутирилокси,21-диокси-прегнен,20-диона при описанных в примере1-А условиях переводят в 17-бутирилоксиР-окси-(3" -сульфопропионилокси)-4-прегнен,20-дион. Выход600 мг.В. 500 мг 17-бутирилокси-окси- 3 "сульфопропионилокси)-4-прегРнен-диона при описанных в примере 1"В условиях переводят в натриевую соль. Выход 300 мг. Т пл. 230253 ОС (с раэлокением).сф = +68 ф(вода). Уфй 89 = 15800 метанол),П р и м е р 22. А. 1,0 г бс-фтор"11,17;21-триокси,4-прегнадиен,20 диона в указанных в примере1-А условиях переводят в бсср-йтор,17-диокси-(З-сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен,20-дион.Выход 590 мг.В. 500 мг 6 Ф-фтор,17-диокси-(3 -сульфопропионилокси)-1,4 прегнадиен,20-диона при указанныхв примере 1"В условиях переводят внатриевую соль, Выход 450 мг,Т.пл 230-27 ЗоС (с разложением),ФД = +91 о (вода), Уф;-13800 (метанол).40П р и м е р 23. А, 490 мг 11,17 а,21-триокси,О-гомо,4-прегнадиен,20-диона при укаэанных в примере 1-А условиях переводят в 116,17 адиокси-(М -сульфопропионилокси)-О-гомо"1,4-прегнадиен,20-дион.Выход 290 мг.В. 290 мг 113,17 а-диокси-(3-сульфопропионилокси)-0-гомо,4-прегнадиен,20-диона при указанныхв примере 1-В условиях переводят внатриевую соль. Выход 250 мг.Т,пд, 220-274 ОС (с разложением).10 818489,Др 6 ф = +92 о (метанол). УФ: будд10700 (метанол)П р и м е р 24. А. 495 мг 9-Фтор.15,17 а,21-триокси-О-гомо,4-прегнадиен,20-диона при указанныхв примере 1-А условиях переводят в9-фтор,17 а-диокси-(3 -сульфопропионилокси)-О-гомо,4-прегнадиен,20-дион. Выход 440 мг.В. 440 мг 9-фторф,17 а-диокси-(3 -сульфопропионилокси)-О-гомо,4-прегнадиен,20-диона при укаэанных в примере 1-В условиях пере"водят в натриевую соль. Выход 370 мг.-1,46-прегнатриен,20-дион. Выхбд380 мг,В. 380 мг б-хлор,17-диокси-(3 -сульфопропионилокси)-1,4,6-прегнатриен,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводятв натриевую соль. Выход 350,мг.Т,п 190-2400 С (с разложением).Сс = +48 (метанол). У):Яду- аГ 00, Яд 9 В = 8000 (метанол). 30П р и м е р 26. А, К раствору10 г б-хлор-оксиФ, 2 й-метилен"4,б-прегнадиен,20-диона в 75 млметанола и 75 мл тетрагидрофуранадобавляется 15 г окиси кальция и500 мг азоизобутиронитрила. По кап"лям добавляют несколько мл раствора10 г йода в 50 мл тетрагидрофуранаи 30 мл метанола. Оставшийся растворйода приливают по каплям в течение8 ч. Реакционную смесь разбавляют500 мл дихлорметана, отфильтровываютокись кальция и Фильтрат промываютраствором тносульфата натрия и водой,сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 35 оС. Получают 4513 г б-хйор-окей-йодЫ,2 Ы-метилен,6-прегнадиен,20-диона.Его растворяют в 130 мл ацетона и45 мл уксусной кислоты, добавляют69.мл тризтиламина и 90 мин нагревают с возвратом Флегмы. Раствор приразмешивании выливают в ледяную .воду,полученный осадок отделяют и хроматографируют на силикагеле. Получают6,1 г 21-ацетокси-б-хлор-оксиФ,2 сб-метилен-д,б-прегнадиен,20-дионас т.пл, 224 оС. В. В 2-литровую колбу Эрленмейерапомещают 500 мл стерилизованного при120 оС в течение 30 мин в автоклаве 60питательного раствора из 1 ликеракорнстеепа, 1 соевой пудры и 0,005соевого масла, доведенного до рН 6,2затем вносят лиофильную культуру Сцгчв-.1 ага 1 цпаса (М 11 й 2380) и 72 ч пРи 65 30 дС встряхивают на ротационной встря" хивающей установке.Эту Форкультуру затем вносят в 20 л Ферментер, содержащий 15 л стерилизованной при 121 оС и 1,1 ати среды из 1 ликера корнстеепа, 0,4 крахмального сахара и 0,005 соевого масла, доведенного до рН 6,2, добавляют в качестве антивспенивателя Силикона 5 Н и выдерживают при 29 фС с продувкой воздухом (10 л/мин), давлении 0,7 Ьти и перемешивании. (220 об/мин) в течение 24 ч, 1 л культуральной жидкости переносят при стерильных условиях в 14 л стерилизованной, как указано вьааесреды из 1 ликера Корнстеепа, 1,25 соевой пудры и 0,005 соевого масла и культивируются при таких же условиях, Спустя 12 ч добавляют раствор 15 г 21-ацетокси-б-хлор-окси-Ы,2 Ф-.метилен,б-прегнадиен"3,20-диона в 150 мл диметилформамида и дальше размешивают и продувают воздухом.Спустя 26 ч содержимое Ферментатора вымывают двумя порциями по 10 л метнлизобутилкетона и объединенные экстракты упаривают в вакууме при температуре водяной бани 50 С. ОстаО ток обрабатывают метанолом, нерастворившееся силиконовое масло отделяют, раствор обрабатывают активированным углем и упаривают до начала кристаллизации, Выделившийся кристаллический продукт для дальнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием градиента метиленхлорид-ацетон и после этого перекристаллизовывают из смеси ацетона с метанолом. Чистый б-хлор, ,17,21-триоксиФ,2 Ю-метилен"4,6- -прегнадиен,20-дион (8 1 г) плавится при 271-272 аС, ГФ 6 = +273 (метанол), Уф: Ядр 3 = 17300(метанол)С. 1,09 г б-хлор,17,21-триоксиФ,2 с-метилен,б-прегнадиен- -3,20-диона при указанных в примере 1-А условиях переводят в б-хлор17-диоксис 6,2 Ф-метилен-(31 -сульфопропионилокси)-4,б-прегнадиен- -3,20-дион, Выход 620 мг. О. 620 мг б-хлор,17-диоксис 6,3 Ф-метилен-(3 -сульфопропионилокси)-4,6-прегнадиен,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 260 мг. .пх 238 281 С (с разложением).,1 об) = +194 б(метанол). УФ: ЯЯ 8 З = 14000 (метанол). Изучение фармакологического действия полученных кортикоид-сульфопропионатов проводится следующим образом,еДля испытания эндотоксиновым шо" ком 10 крыс с весом 100-120 г подвергают удалению .надпочечников и на будущие сутки получают под легким эфир818439 ся количество животных, проживших после этого лечения в течение 24 ч.Результаты испытания эндоксиновым щоком приведены в таблице. 0,03-0,3 0-1 0,03-0,3 2-8 0,03-0,3 10 О, 1-1,0 3-9 0,1-1,0 0-4 0,1-1,0 5-9 0,03"0,3 0-10 0-10 0,03-0,3 О. Производные триамцинолонацетонида (-9 Ф-фтор,21-диокси,17 Ю- -иэопропилидендиокси,4-прегнадиен,20-диона) 0,03-0,3 0,03-0,3 0-7 6-9 0,03-0,3 6-10 формула изобретения 40 ным наркозом 5 мг эндотоксина на 100 г живого веса внутривенно. Непосредственно после этой инъекции вводят раствор кортикоида. Определяет% А, Производные дексаметазона(-9 Ю-фторф,17 сК,21-триокси-метил,4-прегнадиен,20-диона) Дексаметазон-гемисульфат натрияДексаметазон-(о-сульфобензоат)натрияДексаметазон-(3 -сульфопропионат)натрия В. Производные метилпредниэолона/натрияДифлукортолон-(3 -сульфопропионат)калия Триамцинолонацетонид-фосфат натрия Триамцинолонацетонид-гемисукцинат1 Триамцинолонацетонид-(3-сульфопропионат) натрия Способ получения кортикоид-суль уфопропионатов общей формулы/1где- простая или двойная связь,х - атом водорода, атом хлора,атом фтора или метильнаягруппау - атом водорода, атом фтораили атом хлора,"г оксогруппа, или атом водорода в-положении и оксигруппа в -положении,