Способ получения кортикоидныхсоединений

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Своз Сайекыыа Сттеюнчетт Райеубйыы(23) Приоритет - (32) 09. 10. 74 С 07 ) 5/00// А 61 К 31/57 Государственный комнтет СССР по делам взобретенай а открытой.07(088.8) Дата опубликования опысаимя 300381(72) Аеторм Иностранцыизобретения Хенри Лаурент, Рудольф Вихерт, Петер Клаус Иенгельн Карл-Хайнц Кольб(5 ПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТ СОЕДИНЕНИЙ рмулы (1), облад твами.изобретения - р та физиологнчес ий, в частности вленная цель до инения общей фо ценны ф способу ых соеди Изобреполученинений общ ие относитсвых кортыкоформулыСЕ,ОЕ ми свойс Цель 5 сортимен соединен Поста что соедасшнрение аски активных кортикондов. стигается тем, рмулы 0 Ргде Х н й имеют вышеначения,подвергают реакции дегния, и при необходимост25 имеющувся слоаиоэфирнуюрифицирувт свободнув пе. группу и окисляют 11-окОтщеплениебромистоосуществляют путем кипя30:иый общей формулы (11) нные зн све ений где Х - -оксиметиленовая иликар- .бонильная группа;й - атом водорода или алканоилокснгруппа с числом атомовуглерода от 1 до б,обладаккцнх фармакологической активностью,Известны способы получения стероидов, в том числе эстрадионов и прегнадионов с помощью реакции дегидробромировання 1, а такые путем выделения из природных объектов 2Однако отсутствуют какие-либодення о способах получения соедын ндробромирова и овал явт группу, эте рвичную окси си-группу. го водорода чения соедин с обратнымхолодильником в третичном амине, коллидине, при 120-180 ОС (предпочтительно 170 фС),Окисление 11-окси-стероидов общейФормулы (1) до соответствующих 11-кетонов проводят известными способами, например с помощью хромовой кис 5лоты. Омыление 21-сложного эфира осуществляется также известными способами, например в воде или водныхспиртах в присутствии кислых катализаторов, таких как соляная, сернаякислота, п-толуолсульфокислотй; илиосновных катализаторов, таких какгидрокарбонат калия, карбонат калия,гидроокись натрия или калия.Этерификацию свободных гидроксиль ных групп в 21-положении также осуществляют с помощью известных способов. Так, например, можно этерифицировать окси-стероиды с помощью ацилхлоридов или ацилангидридов в при- Щсутствни кислот таких как хлористыйводород, п-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота, или в присутствии оснований, таких как карбонаткалия, пиридин, коллидин или и-диметиламинопиридин.П р и м е р 1. 15,0 г 6 Ы-фтор"9.с.бром-окси-гексаноилокси 1 бсб-метил,4-прегнадиен,20-дионарастворяют в 25 мл коллидина и перемешивают 15 мин при 170 оС. После охлаждения гидробромид коллидина отфильтровывают и фильтрат смешиваютс эфиром до прекращения образованияосадка, Осадок отфильтровывают ифильтрат экстрагируют соляной кислотой и гидрокарбонатом натрия, затем промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Вязкий сыройпродукт весом 17,7 г очищают хроматографически в колонне с силикагелем, 40перекристаллиэовывают иэ смеси ацетон-гексан и получают бс фторфокси-гексаноилокси-метил,4,8-прегнатриен,20-дион ст,пл. 1550 С.4П р и м е р 23.85 6 Ф-Фтор-окси-гексаноилоксибс 6-метил,4,8-прегнатриен,20-диона растворяют в 38,5 мп хлористого метилена. Раствор смешивают с 58 мл метанольного раствора гидроокиси калияи в токе азота (под азотом) перемешивают 15 мин при комнатной температуре.Затем реакционный раствор смешивают с водой до образования двухпрозрачных слоев. Экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридныефазы объединяют, промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают.Сырой продукт весом 3,09 г очищают0хроматографически, перекристаллиэовы.вают иэ смеси ацетон-гексан и получают Ы Фтор,21-диоксинбй-метил,4,8-прегнатриен,20-дион ст.пл. 1730 С. 65 П р и м е р 3. 1,6 г 6 Ф-фтор- -11 ,21-диокси бсб-метил,4,8- -прегнатриен,20-диона растворяют в 8 мл пиридина, Раствор смешивают с 4 мл уксусного ангидрида и перемешивают 1 ч при комнатной температуреЗатем реакционный раствор вносят в воду и перемешивают 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Сырой продукт весом 1,5 г очищают хроматографически, перекристаллизовывают иэ смеси ацетон-гексан и получают 6 Ю-Фтор- -113-окси-ацетоксиЫ-метил,4 8-прегнатриен,20-дион с т.пл. 176 С.Н р и м е р 4. 2,15 г бФ-фторф, 21-диоксибй-метил,4,8- -прегнатриен,20-диона растворяют в 4,3 мл пиридина. Раствор смешиваютс 2,15 мл ангидрида масляной кислотыи перемешивают при комнатной температуре. Спустя 1 ч реакционный раствор выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Иетиленхлоридную азу промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Сырой продукт весом 2,6 г очищают хромато-. графически, перекристаллиэовывают иэ смеси хлористый метилен-дииэопропиловый эфир и получают б -фторф-окси-бутирилоксиМ-метил,4,8- -прегнатриен,20-дион с т,пл, 112 С.П р и м е р 5. 2,15 г бй-фтор- -11 ,21-диоксибй-метил,4,8-,прег; натриен,26-диона растворяют в 4,3 мл пиридина. Раствор смешивают с 2,15 мл ангидрида валериановой кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 1 ч реакционный раствор выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Сырой продукт очищают хроматографически, перекристаллизовывают иэ смеси хлористый метилен-дииэопропиловый эфир и получают бФ-Фторф-окси-валерилоксибй-метил,4,8-прегнатриен,20-дион с т.пл. 151 фС.1П р и м е р б., 300 мг бсср-ФторР-окси-гексаноилокси-метил- -1,4,8-прегиатриен,20-диона растворяют в 75 мл ацетона, смешивают с 0,36 мя раствора окиси хрома (Ч и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор примешивают в ледяную воду, выпавший осадок отсасывают и растворяют в хлористом метилене. Иетиленхлоридный раствор промывают до нейтральнсй реакции, сушат и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографически, перекристаллиэовывают из смеси ацетон-гексан и получают бф-Фтор818488 а,фвСОбй,где Х и й имеют вышеуказанные значе 15 ф"подвергают реакции дегидробромирования в коллидине при 12(РС - 180 оСи. целевой продукт выделяют или, принеобходимости, омыляют имеющуюсясложнозфирную группу при помощи основаиия, свободную окси-группу этерифи,цируют путем взаимодействия с ацилангидридами в присутствии пиридина и11-окси-группу окисляют хромовым ангидридом.25 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент ФРГ Р 2226552,, кл. С 07 С, опублик. 04,01,73.2. 5 уосЬев 1 в оГ согс 1 совсего 1 дв 130 лагоа ааг 1 пе воигсев, Э .Е, 6 цгвс,И,У. 5 Ье 1 МЬ, С. Оегавв 1 3 . Аа,СЬеа.5 ос., 95 628 1973 рмула изобретения Способ получения кортикоидндинений общей формулыфи 20со Р 2 Уф-оксиметиленовая или карбонильная группа;атом водорода или алканоилоксигруппа с числом угЛеродных атомов от 1 до 6,Составитель А. АнисимовРедактор С. Шевченко Техред ЭМ,Голинка Корректор Н. Бабине Эаказ 1491/82 Тираж 397 ВНИИПИ Государственного по делам изобретений и 113035, Москва, Ж, Раушс-гексаноилоксиМ-метил,4,8-прегнатриен,11,20-трион с т.пл. 159 С.П р и м е р 7. При условнях, описанных в примере б, 500 мг 6 Ф-фтор- -11-окси-валерилокси-метил- -1,4,8-прегнатриен,20-диона окисляют с помощью раствора окиси хрома (Й). Сырой продукт очищают хроматографически и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, Получают Мтор-валерилоксий-метил,4,8 -прегнатриен,11,20-трион с т.пл. 161 ОС. о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединения общей формулы