Способ получения производных 9-хлорпреднизолона

ОПИСАНИЕ ИЗОВРЕтЕНИЯ Сфюз Сееетскки Соцкадкстичеккнк РеспубликГосударственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УДК 547.689.6.07(088,8) Дата опубликования описания 2307,80(72) Авторы изобретения ИностранцыКлаус Аннен, Хенри Лаурент, Хельмут Хофмайстер,Рудольф Вихерт, Ханс Вендт и Иоахим-Фридрих Капп(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 9-ХЛОРПРЕДНИЗОЛОНАснгО Оег- О "э снгхс=о--- ов 11 па С 1 С 4 алкильна ли ениль де й 1 беноедиующих е новыоб- ивносью. Предлагается способ получения новых производных 9-хлорпреднизолона общей формулы где й - алканоильная группа с 4атомами углерода илизольная группа;Х - атом фтора, атом хлора,гидроксильная группа,обладающих ценными Фармакологическими .свойствами,Использование известного в химиистероидов метода расщепления ортоэфиров гидролитическим путем или спомощью триметилсилилгалогенида илитрифенилметилгалогенида 1 позволяет получать новые производные 9-хлорпреднизолона общей Формулы 1.Цель изобретения - полученипроизводных 9-хлорпреднизолоналадающих фармакологической акт Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что ортоэфир общей формулы г г - алкильная групКЗ - атом водорода,ягруппа СЭ-Ст и ф ная15группа,расщепляют гидролитически или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида, после чего по-лученные целевые продукты выделяютЗ 1 известными методами.Фармакологические свойства снений были проверены путем следэкспериментов.А. Противовоспалительные свойствапри местном применении в уши крыс.Проверяемое вещество растворяют враздражающем средств, состоящем из4 ч. пиридина, 1 ч. дистиллированнойводы, 5 ч. эфира и 10 ч. 4-ногораствора кротонового масла в эфире751327 9 о-хлорЬ,17 о,21-тригидрокси,4-прегнадиен,20-дион 1,4 6,3 21-ацетоксиК-хлорф,17 м-дигидрокси,4-прегнадиен,20-дион 1,5 6,0 О,б 9 ос-хлор-гидроксиб 13-метилсб,21-дипропионилокси,4-прегнадиен,20-дион 1,4 30 2,0 17 а-ацетоксиос-хлор,21-гидрокси,4-прегнадиен,20-дион 9,5 Ою 16 30 9 Ю- хлор, 21-ди гидрок сисс-пропионилокси,4-прегнадиен,20-дион 4,8 0,45 30 21-ацетоксиж-хлор-гидроксиК,-пропионилокси,4-прегнадиен,20 дион 0,026 254,8 21-ацетокси-бензоилоксио 1,-хлор-гидрокси,4-прегнадиен,20-дион 1,5 30 17 ж-бензоилоксисс-хлор)-гидрокси-пропионилокси,4-прегнадиен,20-дион 1,5 30 Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживаются пинцетом, а затем при легком нажиме выдерживают в течение 15 с на правом ухе самца крысы, массой 100-160 г. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергается. Через 3 ч после применения животных умерщвляют и из ушей вырезают кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружков кз правого и левого ушей является показателем образовавшегося отека, Определяется доза проверяемого веще.,тва, при которой через 3 ч наблюдается 50-ное торможение образования отекаеБ. Противовоспалительные свойства 15 при субкутанном применении в лапу крысы. Крысам 5 РГ массой 130-150 г для создания очага воспаления в заднюю правую лапку инъецируют 0,1 мл 5-ного раствора суспензии МусоЬасйе О г 1 ив Ьцсуг 1 сиа (получена от американс.кой фирмы "О 111 о"). Перед инъекцией измеряют объем лапы крысы. Через 24 ч после инъекции объем лапы для определения размера стека измеряют вторично. Затем крысам инъекцируют субкутанно различные количества проверяемых веществ, растворенных в сме- си из 20 бензилбензоата и 71 кас- рового масла. Через следующиеч объем лапы измеряют снова.ЗОКонтрольные животные подвергаются аналогичной обработке, но им инъецируется смесь бензилбензоата с касторовым маслом без проверяемого вещества. Из полученных объемов лап обычным путем определяется количествопроверяемого вещества, которое необходимо для 50-ного заживления отеков лап,В. Тимолитическое действие послеорального применения. У крыс ДАРГмассой 70-110 г под действием наркоза нарушается работа адреналиновогоаппарата. б животных в каждом случаеобразуют экспериментальную группу,которой через 3 дня перорально вводится проверяемое вещество, На четвертый день животных умерщвляют иопределяется масса тимуса. Контрольные животные обрабатываются такимже способом, но получают толькосмесь бензилбензоата и касторовогомасла без проверяемого вещества. Изполученных данных о массе тимусаобычным путем определяются количества проверяемого вещества, при котором наблюдается 50-ный тимолиз. Для сравнения в этих экспериментах используется структурный аналог9-хлорпреднизолона и его 21-ацетат,а также беклометазон,21-дипропионат (9 сс-хлорф-гидрокси-метилсь,21-дипропионилокси,4-прегнадиен,20-дион),Полученные в этих экспериментахданные приведены в таблице.К аналогичным результатам приходят, если выясняют фармакологическоедействие производных 9-хлорпреднизолона с помощью ваэоконстрикционных экспериментов и экспериментов судерживанием в организме натрия и 5калия,Эти, новые соединения пригодны вкомбинации с используемыми в фармакологии носителями для местной обработки контрольных дерматитов,экземы различных видов, невродерматозов, эритродермии, ожогов,П р и м е о1. 7 5,0 г 9 сс-хлорф,17 сс 21-тригидрокси,4-прегнадиен,20-диона смешивают с 500 млбензола, 40 мл диметилформамида и500 мл абсолютного пиридинтозилата.Полученную смесь нагревают, дистиллиру;от при температуре бани 130 С50 мл раствора,. добавляют к дистилляту 60 мл о-обензокислого триэтилэфира и дистиллируют снова в течение 2,5 ч оставшийся бенэол. Остатоксмешивают с 2,4 мл пиридина, .концентрируют под вакуумом и получают17 сс,21-(1-этоксибекэилидендиокси) - 25-9 ю-хлорф-гидрокси,4-прегнадиен,20-дион в виде маслянистогопродукта.Б, Полученный сырой продукт смешивают с 150 мл метанола, 54 мл 300,1 н водной уксусной кислоты иб мл 0,1 н. водного раствора ацетата натрия и нагревают в течение90 мин с обратным оттоком. Послеэтого сгущают реакционную смесь годвакуумом, смешивают остаток с водойи экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сгущают нод вакуумом, остаток псдвергаюточистке на хроматографической колонке с силикагелем, перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном,после чего получают,7 г 17 сс,-бекзоилоксих-хлорД,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона, т.пл. 216 С(разложение). 45П р и м е р 2. 0,5 г 17 сс-бензоилоксисг-хлорР,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона перемешиваютс 10 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение 24 ч. 50Затем выливают реакционную смесь вледяную воду, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, сушат ее над сульфатомнатрия, сгущают в вакууме и получают 55400 мг 17 с-бензоилоксис-хлор-формилокси-гидрокси,4-прегнадиен,20-диона в виде застывшейстеклообраэной массы,сс +56 О(хлороформ),. 60П р и м е р 3. 1,5 г 17 А-бензоилоксиА-хлор,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона смешиваютс 17 мл пиридина и 8,0 мл ацетангидрида и перемешивают в течение 1 ч 65 при ООС. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, отфильтровывают выделившийся продукт, растворяютего в дихлорметане, промывают органическую фазу, высушивают ее с помощьюсульфата натрия и сгущают :под вакуумом, Остаток пропускают черезхроматографическую колонку с силикагелем вместе с метиленхлоридом ацетоном, перекристаллизовывают из сме"си ацетона и гексана, после :его получают 1,2 г 21-ацетоксисс-бенэоилоксисс,-хлорф-гидрокси,4-прегнадиен -3,20-диона, т.пл. 221 С(разложение),П р и м е р 4, 1,5 г 17 сс;бенэоилоксик-хлор,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона смешиваютс 17 мл пиридина и 8,0 мл ангидридапропионовой кислоты и в течение 1 чперемешивают при 0 С. Обрабатываютреакционную смесь, как в примере 3,и получают 960 мг 17 сс-бензоилоксисс-хлор-гидрокси-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона,т.пл. 226 С(разложение).П р и м е р 5. 2,3 г 17 сС-бекэоилокси,-хлорф,21-дигидрокси - 1,4-прегнадиен,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида масляной кислоты и перемешиваютв течение 16 ч при комнатной температуре, Обрабатывают реакционнуюсмесь по методике, описанной в примере 3, и получают 2,0 г 17 ос-бенэоилокси-бутирилоксим,-хлорЪ-гидрокси,4-прегнадиен,20-диона, т,пл. 226 С (разложение).П р и м е р б. 2,3 г 17 с-бензоилоксиос-хлорф,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида валериановой кислоты и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуреОбрабатывают реакционнуюсмесь по методике примера 3, и получают 1,63 г 17 сс-бензоилоксис- -хлорф-гидрокси-валерилокси- -1,4-прегнадиен-диона, т.пл.208 С,П р и м е р 7. 2,3 г 17 с-бензоилоксисс-хлорф,21-дигидрокси,4- -прегнадиен,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл триметилацетангидрида и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3, и получают 1,72 г 17 о-бензоилоксиос-хлор-гидрокси- -21-триметилацетокси,4-прегнадиен,20-диона, т.пл. 236 С.П р и м е р 8. 2,3 г 17 сс-бензоилоксисс,-хлорф,21-дигидрокси,.4- -прегнадиен,20-диона смешивают с 60 мл пиридина и 25 мл ангидрида иэобутиловой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике гримера 4 и получают2,1 г 176-бензоилоксию-хлор-гидрокси-изобутирилокси,4"прегнадиен,20-диона в виде стеклообразной массы,м +68 хлороФорм.П р и м е р 9. 2,3 г 17 ж-бензоилоксих-хлор(,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона смешивают с50 мл пиридина и 20 мл хлорида изовалериановой кислоты и перемешивают втечение 2 ч при 0 С. Реакционнуюсмесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 2,1 г 17 о-бензоилоксио-хлор-гидрокси-изовалерилокси,4-прегнадиен,20-диона,т.пл, 197 ОС.П р и м е р 10. 2,3 г 17 Ф,-бензоилоксисс-хлор(,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона смешиваютс 50 мл пиридина и 30 мл ангидридаэнантовой кислоты и перемешивают прикомнатной температуре в течение 16 ч.Реакционную смесь выливают в ледяную воду, нагревают и удаляют избытокэнантовой кислоты посредством дистилляции с водяным паром, Затемэкстрагируют с ди,.лорметаном, обрабатывают органическую Фазу по методике примера 3 и получают 2,03 г17 ж-бензоилоксиос-хлор-гептаноилокси-гидрокси,4-прегнадиен,20-диона в виде маслянистого продукта ж +64 (хлороФорм),П р и м е р 11. 2,3 г 17 о-бензоилоксио-хлор/5,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и 1 мл бензоилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре,Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 4,5 г 17 а,21-дибензоилоксий;хлор- -11-гидроксиф,4-прегнадиен,20- -диона, т.пл. 221 С.оП р и м е р 12. 7,5 г 9 с-хлор- -11(,21-тригидрокси,4-прегнадиен- -3,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и 1 мл бензоилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре.Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 4,5 г 17 с,21-дибензоилоксисс-хлор- -11(-гидрокси,4-прегнадиен,20 о-диона, т.пл. 221 С.П р и м е р 13. А. 7,5 г 9 сс-хлор,21-тригидрокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают триэтиловым эФиром ортоуксусной кислоты по методике примера 1. Таким образом получают 17 ж,21-(1-этоксиэтилидендиокси)-9 сс-хлорф-гидрокси,4-прегнадиен,20-дион в виде маслянистого сырого продукта.Б, Полученный сырой продукт оорабатывают по методике примера 1 Б и таким образом получают 5,2 г 17 а 6- -ацетоксио-хлорф,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона, т.пл. 205 С (разложение).П р и м е р 14, 1,0 г 17 х-ацетоксис-хлорЪ,21-дигидрокси,4- -прегнадиен,20-диона смешивают с 20 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, отсасывают отделившийся продукт, растворяют его в дихлорметане, промывают органическую Фазу и конденсируют ез под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из ацетона гексана и получают 860 мл 17 о-диацетоксис 6-хлорД-гидрокси- -1,4-прегнадиен,20-диона, т.пл, 222 С (разложение). П р и м е р 15. В условиях примера 4 обрабатывают 1,0 г 17 сс-ацетоксиж-хлор(,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона ангидридомпропионовой кислоты, при этом получают 940 мг 17 ж-ацетокси-хлор(-гидрокси-пропионилокси,4 о-3,20-диона обрабатывают ангидридомвалериановой кислоты, при этом получают 660 мг 17 ы,-ацетоксисс-хлор-гидрокси-валерилокси,4-прегнадиен,20-диона, т.пл. 220 С (разложение).П р и м е р 17, А. В условияхпримера 1 А 7 г 9 с-хлор(,17 с,21-тригидрокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, послечего получают 17 со,21-(1-этоксипропилрдендиокси)-9 ж-хлорф-гидрокси,4-прегнадиен,20-дион в виде сырого продукта.Б, Полученный неочищенный сыройпродукт обрабатывают в условиях примера 1 Б, после чего получают 2,9 г9 ю-хлор(,21-дигидроксио-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона,т.пл. 181 С (разложение),П р и м е р 18. В условиях, описанных в примере 2, 1,2 г 9 сс-хлор- -11-21-дигидроксиос-пропионилокси- -1,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают муравьиной кислотой, после чего получают 400 мг маслообразного 9 к-хлор-формилокси-гидроксио- -пропионилокси,4-прегнадиен,20- диона ,.24-67 О(хлороФорм)П р и м е р 19. 700 мл 9 сс-хлор- -11,21-дигидроксисс-пропионилокси- -1,4-прегнадиен,20-диона по методи-: ке примера 3 обрабатывают уксусным ангидридом, после чего получают 320 мл 21-ацетоксиос-хлорф-гидроксию-пропионилокси4-прегнадизн,20-диона, т,пл, 210 С.П р и м е р 20, 700 мл 9 ск.-хлорф,21-дигидрокси.-пропионилокси - 1,4-прегнадиен,20-диона по методике примера 4 обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты, после чегополучают 420 мг 9 к-хлорД-гидроксис,21-дипропионилокси,4-прегнадиен,20-диона, т.пл. 215 С (разлоожение).П р и м е р 21. 650 мг 9 к-хлор( 21-дигидроксиы;пропионилокР10си,4-прегнадиен,20-диона в условиях примера 5 обрабатывают ангидридом масляной кислоты, после чегополучают 360 мг 21-бутирилоксиФ;-хлор-гидроксисс-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона, т.пл,208 ОС (разложение).П р и м е р 22. В условиях примера 6 700 мг 9 к-хлор/5,21-дигидроксис-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают ангидридом валериановой кислоты, после чего получают 520 мг 9 ос-хлорф-гидроксий,-пропионилокси-валерилокси,4-прегнадиен,20-диона,т.пл. 210 С (разложение). 25П р и м е р 23. 3,0 г 96-хлор(,21-дигидроксик-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона смешивают с 30 мл пиридина и 15 млангидрида капроновой кислоты, перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционнуюсмесь обрабатывают по методике примера 3, после чего получают 2,6 г 9 о- -хлор-гексаноил-гидроксисс-пропионилокси,4-прегнадиен,20- -диона.П р и м е р 24. В условиях примера 10 2,1 г 9 с-хлорф,21-дигидроксисб-пропионилокси4-прегнади 40 ен,20-диона обрабатывают ангидридом энантовой кислоты, в результате чего получают 1,02 г 9 о-хлор-гептаноилокси(3-гидроксисс-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона.45П р и м е р 25. В условиях примера 7 1,4 г 9 к-хлорД,21-дигидроксис-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают триметилуксусным ангидридом, получают 670 мг 9 е-хлорф-гидроксиФ, - -пропионилокси-триметилацетокси- -1,4-прегнадиен,20-диона.П р и м е р 26. А. В условиях примера 20 25 г 11(,17 ю 21-тригидрокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают ангидридом масляной кислоты, после чего получают 23,1 г 21-бутирилоксиф,17 с-дигидрокси- -1,4-прегнадиен,20-диона.Б. В суспензию 24 г хлорида меди 60 (11 в 480 мл абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при ООС по каплям добавляют 100 мл 5-ного раствора метиллития в эфире. Затем охлаждают смесь до минус 30 С и обМ рабатывают ее раствором 22,3 г 21- -бутирилоксиД,17 сс-дигидрокси,4- -прегнадиен,20-диона. Смесь перемешивают в течение 4 ч до тех пор, пока не перегруппируется первоначально образовавшийся 116-гидроксиж,21- (1-гидроксибутилидендиокси) - 1,4-прегнадиен,20-дион. Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония, экстрагируют метиленхлоридом, промывают органическую Фазу, концентрируют ее под вакуумом и получают 20,3 г 17 ы-бутирилоксиф,21-дигидрокси,4- -прегнадиен,20-диона в виде сырого продукта.В. В условиях примера 3 20 г полученного сырого продукта обрабатывают уксусным ангидридом, .после чего получают 14,2 г 21-ацетоксио- -бутирилокси(-гидрокси,4-прегнадиен,20-диона.Г. 5,4 г хлорида метансульфоновой кислоты добавляют по каплям в раствор 10 г 21-ацетоксиа;-бутирилокси(-гидрокси,4-прегнадиен,20- -диона в 50 мл диметилфармамида и 11 мл пиридина при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 85 С, затем после охлаждения выливают ее в ледяную воду, обрабатывают, как указано в примере 3, и получают 6,5 г 21- -ацетоксию-бутирилокси,4-9 (11) - -прегнатриен,20-диона в виде сырого продукта.Д. 6 г полученного таким образом сырого продукта суспендируют в 80 мл диоксана и обрабатывают 5,6 г М -хлорсукцинимида. Затем в течение 10 мин при 20 ОС по каплям добавляют 42 мл 10-ного водного раствора перхлоратной кислоты в смесь, перемешивают ее в течение 3 ч при 20 С и выливают ее в раствор 2,5 г гидросульфита натрия в 40 мл воды. Выпавший. в осадок продукт отсасывают, как описано в примере 3, обрабатывают и получают 3,1 г 21-ацетоксих-бутирилоксик-хлор)-гидрокси- -1,4-прегнадиен,20-диона, т.пл.215 С.П р и м е р 27. 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты обрабатывают при ОС 1,3 мл тионилхлорида и перемешивают в течение 30 мин. Затем к .смеси добавляют 800 мл 17 сс-ацетоксисс-хлор)5,21-дигидрокси- -1,4-прегнадиен,20-диона и продолжают перемешивание в течение 5,5 ч при 0 С.Обрабатывают смесь, как описано в примере 3, и получают 540 мг 17 й-ацетоксим,21-дихлор(-гидрокси- -1,4-прегнадиен,20-диона, т.пл222 С (разложение).П р и м е р 28. В условиях примера 26 1,2 г 9 о-хлорД,21-гидроксик-пропионилокси,4-прегнадиен- -3,20-диона обрабатывают тионилхлоридом и получают 860.мг 9 а.,21-дихлор- -11-гидроксик-пропионилокси,4- -прегнадиен,20-диона, т.пл, 232 С.П р и м е р 29. В условиях примера 26 обрабатывают 8,5 г 17 к-бензоилоксию-хлорФ,21-дигидрокси- -1,4-прегнадиен,20-диона и получают 4,:1 г 17-бензоилоксиж,21-дихлор- -116-гидрокси4-прегнадиен20- У 10 -диона, т.пл. 220 С.П р и и е р ЗС. А, 5,0 г 9 Ф-хлор- -11(,17 ю,21-тригидрокси,4-прегнадиен,20 дион смешивают с 500 мл ензела, 40 мл диметилформамида и 500 мл абсолютного пиридинтозилата, Полученную смесь нагревают, дистиллируют при температуре бани 130 С 50 мл раствора, добавляют к дистилляту б 0 мл о-бензокислого трнэтилэфира и дистиллируют снова в течение 2,5 ч 20 оставшийся бензол. Остаток смешивают с 2,4 мл пиридина, концентрируют под вакуумом и получают 17 ж,21-(1- -этоксибензилидендиокси) -9-хлор- -11(-гидрокси,4-прегнадиен,20- 25 -дион в виде маслянистого продукта.Б, Полученный сырой продукт сме:;:.:вают с 150 мл метанола, 54 мл 0,1 н. водной уксусной кислоты и б мп 0,1 н, водного раствора ацетата .;.:.рия и нагревают в течение 90 мин с обратным оттоком. После этого сгущают реакционную смесь под вакуумом, смешивают остаток с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сгущают под вакуумом, остаток подвергают очистке на хромав:.ографической колонке с силикагеем, перекристаллизовывают из смесина с гексаном, после чего полу-.ют 3,7 г 17 ж-бензоилоксиж-хлор 11(ф,21-дигидрвкси,4-прегнадиен- -3,20-диона, т,пл. 21 б Цразложение),П р и м е р 31. А. 7,5 г 9-хлорф,21-тригидрокси,4-прегнадиен- -3,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортоуксусной кислоты по методике примера 29 А. Таким образом получают 17 Ф 21-(1-этоксиэтилидендиокси)-9-хлор(-гидрокси,4-прегнадиен,20-дион в виде маслянистого 50 сырого продукта. Б, Полученный сырой продукт обрабатывают по методике примера 29 Б и таким образом получают 5,2 г 17- - ащзтоксисс-хлор,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона, т,пл. 205 С (разложение).П р и м е р 32. А. В условиях примера 29 А 7 г 9 ж-хлорф,17 ж,21- -тригидрокси,4-прегнадиен,20- диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получают 17 ж,21- (1-этоксипропилидендиокси)-9 к-хлорф-гидрокси 1,4-прегнадиен,20-дион в виде сырого продукта.Б. Полученный неочищенный сырой продукт обрабатывают в условиях примера 29 Б, после чего получают 2,9 г 9 ю-хлор,21-дигидроксиж-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона, т.пл. 181 С (разложение).П р и м е р 33. 1 г полученного аналогично примеру 29 А 17 ск,21-(1-этоксибензилидендиокси) -9 сс-хлорф-гидрокси,4-прегнадиен,20-диона перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с 40 мл диметилФормамида и 4 мл триметилсилилфторида. После выливания в ледяную воду и обычной обработки выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на силикагеле со смесью метиленхлорида ацетона (0-10 ацетона) . Получают 240 мл 17-бензоилокснк-хлор- -фтор(-гидрокси,4-прегнадиен- -3,20-диона,т.пл.218 С (разложение).П р и м е р 34. 5 г сырого полученного аналогично примеру 29 А из 9 о 6-хлорпреднизолона и триэтилэфира. ортоуксусной кислоты 17 с,21-(1-этоксиэтилидендиокси)-9 к-хлор(Ъ- -гидрокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают в атмосфере азота в течение 1 ч 30 мл метиленхлорида и 3 г трифенилметилхлорида. Раствори- тель отгоняют, а остаток очищают на 350 г силикателя со смесью метиленхлорида ацетона (0-15 ацетона) . Получают 1,3 г 17 а,-ацетоксио,21- -дихлор-гидрокси,4-прегнадиен- -3,20-диона, т.пл. 2220 С (разложение), с, +124 (пиридин). УФ: сзсу 15200 (метанол).П р и м е р 35. 2 г сырого полученного аналогично примеру 29 А из 9 ы,-хлорпреднизолона и триэтилового эфира ортопропионовой кислоты 17 ж, 21-(1-этоксипропилидендиокси)-9 с-хлор-гидрокси,4-прегнадиен - 3,20-диона перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с 5 мл триметилсилилхлорида в 50 мл диметилформамида. После выливания в ледяную воду и обычной обработки выделяют 1,4 г 9 ж,21-дихлор(-гидроксиа- -пропионилокси,4-прегнадиен,20- -диона, который очищают перекристаллизацией из ацетона/гексана, т.пл.2320 С,аъ +78 (хлороформ). УФ: 2 з =. 15200 (метанол).Формула изобретенияСпособ получения производных 9- -хлорпреднизолона общей формулыНХС=О14 751327. Составитель И.ФедосееваТехред, М.Кузьма Корректор Г.Решетник Редактор О.Кузнецова Заказ 4686/49 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, -35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где К - алканоильная группа с 1-4 атомами углерода или бензоильная группа, Х - атом фтора, атом хлора,гидроксильная группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что ортоэфир общей формулыОЗ- 0М);где к - алкильная группа С-С,К - атом водорода, алкильйаягруппа С-С или фенильнаягруппа,расщепляют гидролитическн или с помощью триметилсилилгалогенида илитрифенилметилгалогенида, после чегополученные целевые продук:ы выделяют.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СМА 9 3152154,кл, 260-397.45, опублик. 1964.Приоритеты по признакам:04.10.76 при Х - атом хлора,21.09,77 при Х - атом фтора,