Способ получения производных9-фторпреднизолона

О П И С А Н И Е ц 828969ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических(43) Опубликовано 07.05.81. Бюллетень е 17 (45) Дата опубликования описания 22.05.81 ло делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Клаус Аннен, Хенри Лаурент, Хельмут Хофмайстер," Рудольф Вихерт, Ханс Вендт и Йоахим-Фридрих Капп .(ФРГ) Иностранная фирма Шеринг АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 9-ФТОРПРЕДНИЗОЛОНА 1 20 Из эфиро ся в действ лотыИсволяет активн на форЦел водныхПро ение произрмулы 1.золона фор Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных 9-фторпреднизолона общей форму- лы- алканоил с 1 - 8 атомами углерода или бензоил,15- хлор или алканоил с 3 - 8 атомами углерода, обладающих фармакологической активностью,естен способ, получения сложныхкарбоновых кислот, заключающийтом, что спирт подвергают взаимоию с ангидридом карбоновой кисользование известной реакции позполучать новые фармакологическиые производные 9-фторпреднизоломулы 1,ь изобретения - получ9-фторпреднизолона фоизводные 9-фторпредни мулы 1 получают взаимодействием соединения общей формулы С 11,0 Н0=0-ОВ 10 глс Я имеет вышеуказанные значения, с ангидридом карбоновой кислоты лля получения соединений формулы 1, где Х - алканоил с 3 - 8 атомами углерода или бензоил, цлп с хлористым тпонилом для получения соединений формулы 1, где Х - хлор.Аццлцровацие можно проводить в присутствии кислоты, такой, как хлористый водо рол, л-толуолсульфокцслота, илц в присутствии основания, такого, как карбонат калия, пцрцлцн, коллцдцц цлц 4-димстцламццопцрилцн,Производные 9-фторпрелнцзолона формулы 1 обладают сильным противовоспалительным действием.лиона; т. пл. 222 С; аЦ = +82 (пцрцдцн)УФ-спектр: взз 9 = 15500 (метанол).Г 1 р и м е р 5. 3 г 17 а-ацетокспа-фтор 11 р, 21-днокси,4-пре надиен,20-дионаперемешивают с 15 лл ангидрида триметилуксусной кислоты в среде 30 пл пирпдина 48 ч при комнатной температуре,Продукт выделяют, как в примере 2. ихроматографируют на 700 г геля кремнекислоты при метиленхлоридацетоновомградиенте (О - 12,Ь ацетона). Выход 17 иацстоксиа-фторр- окси-три метил ацетокси,4-прегнадиен,20-диона 2,06 г; т.пл. 227 С аз = + 79 (пирцдин), УФспектр: г:з, = 15500 (метанол),П р и м е р б. 5 г 9 а-фторр, 21-дцокспи -пропцонилокси - 1,4- прегнадцен 3,20-диона, полученного из 9 а-фторпреднизолона с применением трпэтцлового эфираортопропионовой кислоты, синтезированного по примерам 1 а и 1 б, перемешивают с25 цл ангидрида пропионовой кислоты всреде 50 ял пиридина 2 ч прц комнатнойтсмпературе. Обрабатывают, как в примере 2. 4,8 г продукта очищают на 450 г гелякремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О - 5 од ацетона). Выход9 а-фторр-оксиа, 21-дипропионилокси 1,4-прегнадпен,20-диона 4,62 г; т. пл.191 С, а)-", = - , 51" (хлороформ). УФспектр: взз, = 15700 (метанол).Г р и м е р 7. 5 г 9 а-фтор, 21-диоксиа-пропиопилоксц - 1,4 - прегнадцен 3,20-диона обрабатывают ангидридом масляной кислоты аналогично примеру 2, продукт хроматографируют на 450 г гелякремнекислоты при метиленхлорпдацстоновом градиенте (О - 12 о ацетона). Выделяют 4,93 г 21-бу тир оксци-фтор-13-оксп 17 а-пропионилокси,4 - прегнадиен - 3,20 диона, т, пл. 179" С; и-" = +51 С (хлороформ) . Уф-спектр: ез 9 = 1500 (метанол) .П р и м е р 8. Аналогично примеру 2 проо водят реакцию 5 г 9 а-фторр, 21-диоксн 17 а-пропионилокси,4-прегнадиен,20- диона с ангидридом валериановой кислоты ипоследующую обработку продукта реакции. Полученный продукт очищают на5 750 г геля кремнекцслоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О - 15,о ацетона). Выход 9 а-фтор-оксиа-пропионилокси-валерилокси - 1,4- прегнадиен 3,20-, иона 5,03 г; т. пл. 190 С; и 1" =+54" пературе банц 130 С отгоняют 50 пл растворителя и к реакционной смеси добавляют б цл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты, В течение 2,5 ч отгоняют остаточное количество бензола н после добавления 2,4 ял пиридина упаривают в вакууме. Выделяют 17 а, 21- (1-этокспэтцлпдендиокси) -9 а- фтор- окси,4- прегнадиен 3,20-дион в виде желтой, маслообразной эпимерной смеси.1 Об) Раствор полученного масла в среде 150 лл метанола добавляют к смеси 54 лл 0,1 н. раствора уксусной кислоты ц б,цл 0,1 н. водного раствора ацетата натрия, нагревают 1 ч при 90 С, Упаривают досуха, выливают в воду и экстрагируют уксусной кислотой. Органический экстракт промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Выход 1 а-ацетоксии-фторр, 21-диокси,4-прегнадцен,20-диона в виде 20 пористой массы 9 г.в) 3 г а-ацетоксиа-фторр, 21-дцокси,4-прегнадиен,20-диона перемешивают в среде 17 лл пиридина с 8 лл ангидрида пропионовой кислоты 1,5 ч прц ком натной температуре. После осаждения обезвоживающего средства отфильтровывают, переводят остаток в метиленхлорпд, промывают, высушивают сульфатом натрияя и упаривают. Остаток (4,9 г) хромато- ЗО графируют на 450 г геля кремнекислоты при градиенте в виде смеси метцленхлорида с ацетоном (О - 15 ф, ацетона). Выход 1 а-ацетоксиа-фторД- оксц- пропионилоксн,4-прегнадиен,20-диона 2,96 г; 35 т. пл, 219 С; изд =+81 (ппрпдин), Уфспектр: езз 9 15100 (метанол).Г 1 р и м е р 2. 4,5 г 17 а-ацетокспафторр, 21-диоксп,4-прегпадисп,20- диона перемешивают в среде 50 цл пири лина с 25 лл ангидрида масляной кислоты в течение ночи при комнатной температуре, Продукт реакции высаживают ледяной водой, отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде, Раствор промывают во дой, высушивают сульфатом натрия п упаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на 700 г геля кремпекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О - 15/, ацетона). Выход 3,6 г 17 а-ацетокси-бутнрилоксиа- фтор-окси,4- прегнадисн,20-диона, т. пл. 218 С.П р и м е р 3. 1,0 г 17 а-ацетоксих-фтор Р, 21-диокси,4-прегнадиен,20-диона подвергают реакции аналогично примеру 2 с б лл ангидрида валериановой кислоты в среде 10 лл пиридина, Выход 17 и-ацетокси 9 а-фтор,1 р- окси- валерилокси,4- прегнадиен,20-днона 680 яг; т. пл. 218 С,П р и м е р 4, 3 г 17 а-ацетоксиа-фтор 11 р, 21-дцокси,4-прегнадиен,20-диона перемешивают в смеси 30 лл пиридина и 15 лил ангидрида капроновой кислоты 1,5 ч при комнатной температуре. Оорабаты 65 вают, как указано в примере 2. Г 1 родукт очищают хроматографированием на 450 г геля кремнекцслоты при метцлепхлорцдацетоновом градиенте (О - 12 й ацетона) и выделяют 2,36 г 17 и-ацетоксца-фтор- гсксаноилоксцР-окси-,4-прегнадцен,20(хлороформ). УФ-спектр: е зз = 15800 (мстанол) .П р и м е р 9. Проводят реакцгпо 5 г 9 а-фторр, 21-диоксии-пропионилокси,4-прсгнадиен,20-диона с ангидридом капроновой кислоты аналогично при 82896960 65 меру 2. Продукт реакции (5,8 г) очищают на 700 г геля кремнекислоты прп метиленхлоридацетонсвом градиенте (О 12/, ацетона). Выделяют 4,32 г 9 и-фтор-гексаноилоксир-оксна- пропионилокси,4 прегнадисн,20-диона; т. пл. 208 С: аф = +52 (хлороформ). УФ-спектр: ви = 15900 (метанол).П р н м е р 10, Проводят реакцию 5 г 9 а-фторр, 21-диоксии-пропионилокси,4-прегнадиен,2-диона с ангидридом триметилуксусной кислоты и дальнейшую обработку аналогично, примеру 2. 5,9 г полученного хроматографируют на 450 г геля кремнекнслоты при метнлендоридацетоновом градиенте (О в 12 ацетона), Выход 2,23 г 9 а-фторр-оксна-пропионилоксн-триметилацетокси,4- прегнадиен - 3,20- диона; т. пл, 214 С; а; = +53 (хлороформ). УФ-спектр: вэц -- 15700 (метанол,П р и м е р 11. а) 25 г 9 а-фторпреднизолона в 250 лл пнридина н 125 пл ангидрида масляной кислоты перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Продукт реакции высаживают ледяной водой, отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. Раствор промывают водой, высушивают сульфатом натрня,и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 2,5 кг геля кремнекнслоты прн метнленхлоридацетоновом градиенте (О в 1 ацетона). Выход 21-бутнрилоксни-фторр, 17 и-дноксн,4-прегнаднен,20-диона 23,1 г,б) К суспензии 24 г йоднда меди (1) в 480 лл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям при 0 С в атмосфере аргона 100 лл 5 ц,-ного раствора метнллнтия в эфире, смесь охлаждают до - 30 С и приливают раствор 22,3 г 21-бутнрнлокси 9 а-фтор,17 и-диокси,4- прегнадиен,20- дисна в 400 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивают смесь 3 - 4 ч при этой температуре, Избыток реагента разрушают водным раствором хлорнда аммония. После экстрагнровання метнленхлорндом органическую фазу промывают, высушивают сульфатом натрия н упаривают в вакууме. Выход 17 а-бутирнлоксиа-фторр, 21- диокси,4-прегнадиен,20-диона 20,3 г,в) 2 г 17 а-бупнрнлоксиа-фторр, 21- диокси,4-прегнадиен,20-диона подвергают реакции с ангидридом пропноновой кислоты аналогично примеру 1 в, затем обрабатывают н очищают. Получают 1,4 г 17 и-бутирнлоксна-фторр-окси -21 -пропнонилоксн,4 прегнадиен,20-диона, т. пл, 146 С. П р и м е р 12. 1,5 г 17 а-бутирнлокси 9 а-фторр, 21-дноксн,4-прегнадиен,20- диона подвергают реакции с ангидридом валериановой кислоты аналогично примеру 2 н получают 17 а-бутирилоксиа-фтор 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 11 р-окси-валсрилокси - 1 Л- прсгнадиси,20-диона, т. пл. 220 С,П р и м с р 13. 1,4 г 17 а-бутирилокси 9 и-фторД, 21-диокси,4-прсгнадисн,20- диона перемешивают в среде 15 лл пири- дина с 10 ил ангидрида энантовой кислоты в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют метилснлоридом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия,и упаривают в вакууме. Из остатка удаляют избыток энантовой кислоты перегонкой с водяным паром, продукт роматографируют на 250 г геля кремнекислоты при метиленлоридацетоновом градиенте (О - 2, ацетона). Почучают 790 иг 17 а-бутприлоксиа-фтор- гептаноилоксир- окси -1,4 - прегнадиен,20-диона.П р н м е р 14. Проводят реакцшо 4,5 г 17 и-бутирилоксиа-фторр, 21-диокси Л-прегнадиен,20-диона с ангидридом изомасляной кислоты аналогично примеру 2. Продукт очищают на 700 г геля кремне- кислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О - 12" ацетона). Выод 17 абутирилоксиа-фторр- окси-изобутирилокси,4-прегнадиен,20-диона 2,1 г.П р и м е р 15. а) 3 г 9-фторпреднизолона перемешивают в среде 30 ял пиридппа с 15,ил ангидрида валериановой кислоты в течение ночи при комнатной температуре, Затем смесь выливают в ледяную воду н экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. 11 з остатка удаляют избыток валериановой кислоты перегонкой с водяным паром и продукт роматографируют на 300 г геля кремиекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О - 15 Ь ацетона). Выод 2,87 г 9 а-фторД, 17 а-дпокси- валерилокси,4-прегнадиен,20-диона.б) 2 г 9 а-фторр, 17 а-диокси-валсрилокси,4-прегнадпен,20-диона превращают, как в примере 1 б, взаимодействием с метилкупратом лития в 1,86 г 9 а-фторр, 21-диоксиа-валерилоксп,4 - прегнадиен,20-диона.в) 1,8 г 9 а-фторР, 21-диоксиа-валернлоксн,4-прегнаднен.3,20-диона подвергают реакции обмена аналогично примеру 2 с ангидридом пропионовой кислоты, Получают 920 лг 9 и-фторр-окси-пропилоксиа-валерилокси,4-прегнадиен,20 - диона, т. пл. 206 С. П р и м е р 16. 3,4 г 9 и-фторР, 21-дносиа валерилоксп - 1,4 - прегнадиен,20- диона обрабатывают аналогично примеру 2 ангидридом масляной кислоты и дальнейшую обработку проводят, как в этом примере. Получают 1,96 г 21-бутирнлоксиафторр-оксиа - валерилоксн,4,-прегнадиен,20-диона; т. пл. 234 С, 828969П ример 17. Раствор 2 г 9 а-фторр,21-лиоксиа-валсрцлокси,4 - прегцалцен,20-диона в среде 20 ял пиридпна перемешивают с 10 лл ангидрида капроновой кислоты 1,5 ч при комнатной температуре. Продукт реакции осаждают ледяной водой, отфильтровывают и растворяют в метцлснлориле. Раствор промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток (1,96 г) продукта хроматографируют на 200 г геля кремнекислоты при метиленлорилацстоновом градиенте (О - 12% ацетона). Выход 9 а-фтор-гсксацоилокси-роксиа - валерилокси-,4 - прсгцалцен,20- диона 1,58 г.П р и м е р 18. а) 12 г 9-фторпреднпзолона подвергают реакции аналогично примеру 11 а с ангидридом изомасляной кислоты вместо ангидрида масляной кислоты, Получают 10,4 г 9 а-фтор, 17 а-диокси-изобутирилокси,4-прегнадиен,20-диона.б) 10 г 9 а-фторр, 17 а-дцокси-изобутирилокси,4-прегнадиен,20-диона превращают аналогично примеру 1 б взаимодействием с диметилкупратом лития в 6,9 г 9 а-фторР, 21-диоксиа-изобутирилокси,1-прегнадиен,20-днона,в) 2,1 г 9 а-фторр, 21-;шоксиа-цзобутирилокси,4-превнадиен,20-лиона подвергают реакции аналогично примеру 1 в с ангидридом пропиоповой кислоты. Получают 1,3 г 9 а-фтор-оксии-изобутирилокси-пропионилоксп,4-прегнадиеп,20- диона,П р и м е р 19, 1,2 г 9 а-фторр, 21-дпоксиа - пзобутирилоксц - 1,4 -прегцалцец,20-диона подвергают реакции аналогично примеру 2 с ангидридом масляной кислоты, затем обрабатывают ц роматографируют, Получают 670 лг 21-бутирилоксии-фтор р-оксиа-изобутирцлокси-,4 - прегцалцеи,20-лиона.П р и м е р 20. а) 5 г 9 а-фтор(э, 1 Уалиокси.21-тримстилацстокси,4-прсгцалисц,20-лиона превращают аналогично примеру 11 б взаимодействием с димстилкупратом лития в 3,4 г 9 а-фторр, 21-лиоксиитриметилацетокси,4-прегнадисн - 3,20 - лиона.б) 2,4 г 9 а-фторр, 21-диоксца-тримстилацетокси,4 - прегцадисн - 3,20 - лиона подвергают реакции аналогично примеру 1 в с ангидридом масляной кислоты. Получают 1,2 г 9 а-фторД-окси-проццоцплоксиа-триметилацстоксц -4 - црс па.шеи,20-диона,П р и м с р 21. 3,1 г 17-бсцзоилоксиафторр, 21-диокси,4-прегнадиен,20- диона, полученного из 9 а-фторпрслцизолона аналогично примерам 1 а и 1 б с применением триэтилового эфира ортобсцзойной кислоты, перемешивают в срелс 30 лл пцрцдина с 15 лл ангидрида пропионовой кислоты 1 ч при комнатной температуре. Обработку проводят аналогично примеру 1 в,5 Продукт очищают ца 450 г геля крсмцскислоты при мстилснлорцлацетоцовом гралисцтс (О - 12 Ь ацстоца , Выол 17 а-бензоцлоксиа, 115-окси-пропионилокси,4- прсгцалцси,20-диона 1,34 г; т. пл. 235 С (с разл.); а 1, = в22 (пирцлцц). УФ- спектр: ез = - 28800 (метанол).11 р и м с р 22. 3,0 г 17 а-бснзоилоксиафторД, 21-диокси,4-прегцалисц,20-;шопа подвергают реакцци в среде 30 л,г пиридина с 15 л,г ангидрида масляной кислоты аналогично примеру 2 и обрабатывают.После очистки пролукта на 450 г геля ремцекислоты при мепилсцлорилацстоновом градиенте (О 12") получают 1,9 г 17 а-бензоилокси-бутирилоксии-фтор- окси,4-прегналиец,20-лиона, т, ил. 218 С (с разл,); (а),:,д = +21- (пирилии), УФ- сне ктр: ез 4 =- 28900 ( м ет а пол),П р и м е р 23. 2,8 г 17 а-бепзоилоксифторр, 21-диокси,4-прегцадиен,20-диона подвергают взапмолействшо, как в примере 2, но с ангидридом валериановой кислоты, и обрабатывают. Продукт очцшают ца 450 г геля кремнекислоты прц метиленлоридацетоновом градиенте (О - 12, ацетона). Получают 1,81 г 17 а-беизоилоксиафтор-оксц-валсрилокси,4 - прегиалисц,20-лиона, т. ил. 208" С; х" = + 22 (пцри шн). УФ-спектр: ед, -- 29000 (метанол).40 П р и м с р 24, 2,1 г 17 а-бсцзоилоксиафторр, 21-диокси,4-прегналиен,20- ;шона полвсргают реакции аналогично примеру 2 с ангидридом изомасляной кислоты ц обрабатывают. Продукт роматографируют ца 200 г геля крсмцскислоты цри мстилсплоридацстоцовом градиенте (О - 124 ацетона) . Получают 1,09 г 17 абсизоилоксца-сртор р-окси- изобутирилоксц,4-црсгцалиец,20-лиона,50Г 1 р и м е р 25, 1,8 г 17 и-бсцзоилоксиафторр, 21-лиокси4-прегцалисц,20- лиона подвергают реакции ацалопцшо примеру 2 с ангидридом три мстилуксусцой 55 кислоты. Получают 720 .яг 17 а-бспзоилоксио-йторр-окси -21- тримстцлацстокси 4-ипегиалисц,20-лиона,1 р и и с р 26, 10" трпсмла гскса мстилфосфориой кислотысремсшиьаютцрц 0 С с 1,3 лл тионцл,орила 30 лик. К смеси лобавляют 800 яг 17 а-ацетоксиафторр, 21-лпокси,4-прегиадиен,20- лиона и перемешивают дополнительно 5,5 ч 65 при 0 С. Смесь переносят ца ледяную во828969 Формула изобретения 10 15где с 1 - 8 нзоил; атомами углероил с 3 - 8 атомачто соединение алканоил да илп б хлор или ми углер ющийс рмулы алканода.я тем,отличобщей С=О ОВ (й) т вышеуказанные зна взаимодействию с а кислоты для получе мулы 1, где Х - алка углерода илп бензоил нилом для получени чы 1, где Х - хлор. ения, нгидридом ния соединоил с 3 - илп с хлоя соединегде К имее подвергают карооновой нений фор 8 атомами ристым тио ний форму.40Источн 1внимание п информации, принри экспертизе: тыи в оставптель Т. Левашов Техред И. Пенчко Редактор 3 Бородкин Корректор С. файн Заказ 571,510 Изд. М 369 Тираж 419 Подписное1 ПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открыти113 о 35, Москва, Ж, Раушскаа наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. Патент ду, экстрагируют этилацетатом и промывают экстракт раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной среды. Высушивают сульфатом натрия и после упаривания в вакууме получают 1 г продукта, который очищают на 65 г геля крсмнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О - 15% ацетона). Выход 17 а-ацетокси-хлора-фтор -11 Р-окси -1,4-прегнадиен,20-диона 535 нг, т. пл. 265 С (с разл.); а) -, = +101 (пиридин). УФ- спектр: 82 з 9 = 15800 (метанол).П р и м е р 27. Проводят реакцию 1,2 г 9 а-фторР, 21-диоксиа-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона с тионилхлоридом в триамиде гексаметилфосфорной кислоты аналогично примеру 26 и продукт хроматографируют на 150 г геля кремне- кислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О - 15% ацетона), Выход 860 лг 21-хлора-фторР- окси а- проппонилокси,4-прегнадиен,20-диона 860 яг, т, пл.229 С (с разл.); аЦ = +98 (пиридин). УФ-спектр: 8239 15900 (метанол),П р и и е р 28. 950 иг 9 а-фторД, 21- диоксиа - изобутирилокси - 1,4 - прегнадиен,20-диона обрабатывают аналогично примеру 26 тионилхлоридом в триамиде гексаметиленфосфорной кислоты, Очищают продукт на 120 г кремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О - 15% ацетона), Выход 21-хлора-фторР- оксии- изобутирилокси -1,4- прегнадиен,20-диона 520 лг; т. пл. 216 С.П р и м ер 29. Проводят реакцию 2,5 г 17 а-бензоилоксиа-фторр, 21-диокси,4-прегнадиен,20-диона аналогично примеру 26 и очищают продукт на 250 г геля кремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О - 12% ацетона). Выход 17 а-бензоилокси-хлора-фтор р-окси,4-прегнадиен,20-диона 1,1 г; т. пл.256 С (с разл). 5 Способ получения производных 9-фторпреднизолона общей формулы 1, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химин. М., Химия, 1968, с. 351.