Способ получения пеницилламина

Сюэ Соеетскии Социьлистицесник весттубпии(23) Приоритет (32Р 2032952.6 Р 2123232.6 (43) Опубликовано 25,03.7 Гасударствеииый комитет Совета Мииистров СССР вв делам изобретений и открытий(7) Заявитель фРГ) 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛеЛАМИНА С целью повышения качества и выходапеницилламина тиазолидин.-карбонитриловначале при 0-80 переводят в соль тиаолидин- карбамида и при 80-150 в сол.тиазолидин-карбоновой кислоты.зДля образования тиазолинов-. Ь смес едпочтительно стехиометри х колис избры нагревают аммиака при в альдегида и ым количество необходи 100 С. ти в прису азовавшуюс яют азеот ся альдеги смесь. Ти чен из реапутем пе и и без до ствии ам до 5 одейс кой, У дят в з можии воду етучеева еакцион им я при опной о ва вво ин- Ь д сноазолид юшийнуюпопувиде т быть / ционной смеси в ониженном да онк и пр возд а упа льде ют. ал естве едов при ические-углеродногоный апьдегидцилламина, Ополучению гом яриводи олучению пен ный альдегид илмасл пеницилламин о элементарнои серы можно использовать соединения, ксторые в условиях реакции отшеп(6) Дополнительный к па (22) Заявлено 02.07.71(2(45) Дата опубликования Изобретение относится к усовершенствованию способа получения пеницилламина.Известен способ получения неницилламина, согласно которому путем взаимодействия изомасляного альдегида с серой и. аммиаком получают 2-изопропил,5-диметилзтиазолин - Ь . Его при помощи цианистого водорода переводят в 2-изопропил;5- -диметил-тееазолидин-карбоееитрил. Нитрилпри исключении влияния кислорода гидролиозуют при 70-100 С до гидрохлорида 2- -изопропил, 5-диметил-тиазолидин-карбоновой кислоты и посредством гидровитического разложения переводят в гидрохлорид пеницилламина,Недостатком этого способа является то,идролиз нитрила до карбоновой кислоает не очень высокие выходы.По этому способу пеницилламин получают низкого качества. 2Предлагаемый способ предусматривает ступенчатый гидролиз тиазолидин-карбонитрилов до тиазолидин-карбоновых кисло и осушествляется с очень хорошим выходом, 25 ннс и Карл-Хейнц Глуце дегиды, разветвленные утома. В частности, изома508207 щественно использоваться вторичные и тре- лтичные амины, в частности несмешиввюаи-еся с водой, температура кипения которыхсоставляет 40-150 С, в частности тривлкилвмины, например триэтиламин, нлигетероциклические амины, например пири,дин. Нв 1 моль вльдегида применяют 0 1-. 160,5 моля амина, Выделяющуюся в результате реакции воду отгоняют и виде азеотрона с бензолом; могут применяться такжециклогексвн, хлороформ или вльдегид,Для образования тизолидии-кврбознитрилов тивзолины - Ь обрабатываютизбыточным или предпочтительно стехиометрическим количеством цивннстого водорода, В частности, для этой цели тивзбли""ны Ьф смешивают с органическим рвстворйтелем, преимущественно со спиртами претдельного характера, например метиловымспиртом, простыми эфирами, например диэтнловым эфиром, влифвтическими или ароматическими углеводорОдвми,. например йфлегким бензином нли гвлогенироавннымнуглеводородами, например четыреххлорнстымуглеродом. Смесь вначале смешивают приотемнервтуре ниже 10 С с цианистым водородом и затем подвергают взаимодей- йаствию прн комнвтной температуре. Из этойреакционной смеси осаждают тнаэолиднн-карбонитрилы следующим образом: либосмесь охлаждают до низкой температуры,ов частности до температуры ниже -ЗО С,либо из смеси с помощью инертного газаили при пониженном давления удаляют растворители и избыточный цианистый водород. Полученные нитрилы могут непосредственно использоваться для дальнейшейпереработки до кврбоновых кислот. Еслиэто необходимо, они могут (посредствомпереосаждения иэ углеводородов) бытьочищены. Если получение нитрилов осуществляют в спиртах в качестве растворителей,то реакционная смесь может непосредственно подаваться нв гндролиэ; стадия осаждения нитрилов в этом случае отпвдвет,Установлено, что для перевода тназолидин-кврбонитрилов в соли тивзолидин-,35-карбонамидов применяют температуру 5080 С и/нли для перевода солей тиазолидин-карбонамндов в сбли тиазолидин-карбоновых кислот н соли аммония применяютводные растворы хлорнстоводородных кислот60 3типот серу, например полисульфиды или соединения типа 7-Фенил-влкил вмино-фгиоксо,2,3,4,5,6-гексвтиоквна. Также сса- лвсно процессу предпочтительно применяют газообразный аммиак. Вместо него может применяться раствор Диверса (ИН М О ф ф 20 НЗ). В качестве аминов могут преиму с содержанием хлористого водорода 1015 вес.%,оПри 50-80 С гидролиз нитрилов до кврбонвмидов протекает в сравнительно короткое время с очень хорошим выходом, вблвгодвря использованию хлористоводородной кислоты указанных концентрвций пригидролизе кврбонамидов до кврбоновых кисот данная ревкция также проходит с выоким выходом.Тивзолидин-кврбонитрилы гидролиэудо тивзолидии-.врбоновых кислот ве стадии. Взаимодействие осуществляютприсутствии (в расчете на нитрилы) поменьшей мере стехиометрических количестводы яри применении минеральных кислот.Этими кислотами являются, в частности,1ерная и гвлогенаодородная кислоты илисмеси. Предпочтительной является хлоистоводороднвя кислота.Гидролиэ приводит нв первой стадии кполучению солей минервльных кислот тиволидин-карбонамидов, Он осуществляется предпочтительно в присутствии органических растворителей, в частности в спироах, например в метаноле, при 0-50 С, вк началу превращения, в частности, при 0 о20 С. Во второй стадии соль тиазолндин-кврбонвмидв переводят в соль тиаэолидин-кврбоновой кислоты С этой цельюкврбонвмид после удаления использоввнного нв первой стадии растворителя нагреовают и минеральных кислотах до 80-150 С.В одном иэ предпочтительных вариантов .осуществления способа при испольэоввннихлористоводородной кислоты тивзолидин-кврбонитрил либо вэмучивают в концентрированной хлористоводородной кислоте, либорастворяют в низшем спирте, в частностиметаноле,В смеси прн взмучиввнии гидролиз нитрида протекает при перемешяввнии и комнатной темпервтуре. Яв 1 моль нитрилв используют по меньшей мере примерно 200 мл,предпочтительно 400-1000 мл, концентрированной хлорнстоводородной кислоты,В растворе тиазолндин-карбонвмнда внизшем спирте гидролиз осуществляют прио0 , в дальнейший гидролиз протекает приотемпературе 50 С. В расчете на нитрил .предпочтительно присутствует првктическястехнометричесное количество воды в результате обработки газообразным хлорнстым водородом. На 1 моль нитрилв применяют примерно 100-1000 мл спирта.Осажденные гидрохлориды тиазолидин 4-карбонвмида (в случее необходимостипутем упвривания досуха) отфильтровывают,промывают растворителем, предпочтительноацетоном, причем иа 1 моль используют,по крайней мере, 200 мл растворителя, предпочтительно 400-1000 мл.Образовавшиеся гидрохлориды тиазолидин-карбонамидв обрабатывают и иирисотоводородной кислоте при 100 С с целью дальнейшего гидролиза до гидрохлоридов тивзолндин-карбоновой кислоты. Целератным холодильником, твк чтобы иметьотемпературу порядка 105 С. Хлористоводородную кислоту выбирают таким образом,чтобы она содержала 10-15 вес.% хлористого водорода, а на 1 моль карбонамидаее количество составляло 300-3000 мл,в частности 1000-2000 мл,Осаждаюшиеся и результате гидролизвтиазолидин-карбонитрила или карбонвмйда минервльнокислые реакционные смесисодержат тиазолидин-карбоновые кислоты, связанные в виде солей минеральныхкислот, и соли аммония. Дли разделенияданной смеси и перевода солей тиазолидин-карбоновых кислот в пеницилламии требуется отделение солей аммония, нейтрализация минеральных кислот и гидролитическое разложение кольцевого соединения спомошью перегонки с водянымпаром, 3 тистадии способа осуществляют различнымпутем и в различной последовательности.1) Реакционную смесь смешивают непосредственно с веществами щелочного характера, например карбонатами, гидрокарбонатами или гидроокисями щелочных металлов, предпочтительно с едким иатром, втаком количестве, что соли тиазолидин-карбоновых кислот переводятся в свободные тиазолидин-карбоновые кислоты. Добавляют столько воды, чтобы соли аммония и прочие соли растворялись, однако тивзолидин-карбоновые кислоты остаются не- растворенными, Последние отфильтровывают и подвергают перегонке с водяным паром,2) Реакционную смесь, предпочтительно при пониженном давлении, переводят в сухое состояние. Данный способ оказывается пригодным поскольку при этом мииердль иые кислоты,содержащиеся в реакционной смеси, не являются причиной разложения карбоновых кислот. Способ применяется, в частности, в том случае, если хлористый водород присутствует в виде минеральной кислоты. Остаток смешивают с безводным низшим спиртом, имеющим вплоть до пяти углеродных атомов, предпочтительнО с н-бутанолом, и тивзолидин-карбоновые кислоты, содержашпеся в виде солей, обычны,л образом, например путем нагревания в присутствия кислых веществ, например серной или хлорнстоиодорсдной кислоты, переводят слож;ые эфиры тиазочндип 6,-карболовой кислоты. Образующуюся смесь,в которой сложные эфиры присутствуют ввиде солей; нейтрализуют веществами щелочного характера, например аминами, ацетатами, карбонатами, гидрокарбонатами или. гидроокисями щелочных металлов, цредпочтительно едким петром, до свободных спожсообразно смесь нагревать до кипении с об" ных эфиров, Последние экстрагируют орга- .ническими растворителями, например угпер водородами, гвлогенированными углеводородами или пр 1 стыми эфирами, перегоняютпри пониженном давлении и подвергают перегонке с водяным паром в присутствии миперальных кислот.В 3) Переведенную в сухое состояние согласно пункту 2 реакционную смесь лодвергвют перегонке с водяным паром. Остатокупариввют досуха и либо экстрагируют спиртом, например метанолом или этанолом,ЯО либо пердпочтительно жидким смешиваюшимся с водой карбонильным соединением, вчастности ацетоном. При применении карбонильного соединения остаток экстрагируют в горячем состоянии, в случае необхо 26 димости после кипячения остатка в карбонильном соединении. и экстракт после упаривания карбонильнего соединения кипятятс водой.4) Переведенную в сухое состояние согЗО давно пункту 2 реакционную смесь кипятятв жидком смешивающемся с водой карбонильном соединении, в частности в ацетоне.После охлаждения производят фильтрование;отфильтрованное твердое вещество по выбоЗб. ру обрабатывают следующим образом: либоэкстрагируют в горячем состоянии кврбонильным соединением, пердпочтительно ацетоном, и экстракт перегоняют с водянымпаром, либо вначале перегоняют с водяным40 паром, а затем обрабатывают аналогичнопункту 3, либо непосредственно экстрагируют безводным спиртом, например метвнолом илн этвнолом, и экстракт перегоняют с водяным паром,45 Перегонку с водяным паром осулествляют при необходимости в присутствии яебольших качнчеств минеральных кислот, предпочтительно хлористого водорода. Для экстрвкцци используют аппарат Сокслетв.5 О Осаждвюшийся в виде соли связанныйхлористым водородом или другими кислотами пеницюлампн переводят обычным способомнапример посредством обработки растворомедкой щелочи или гпдрокарбоната или припомощи ионообменнпков в свободные кислоты, В случае технологических процессов,в которых образуется или существует пеницялламш: пли его соль, может иметь мес.то замена воздуха на инертный гвз, например азот, Рвсшепчени рвцематв осушеств 508207ляют по известному способу, например побруцие-методу.В отличие от описанного способа, солитиаэолндин-карбонамидов, полученныевначале гидролизом тиаэолидин-карбонитрилов, могут в обход стадии образованиятиаэолидин-кврбоновых кислот быть непосредственно переведены в соли пеницилламин-амида посредством перегонки с водяным паром. Эти соединения с цельюОосуществления реакции образования солейпеницилламина подвергают гидролизминеральными кислотами аналогично тому,как это имеет место при переводе тиазолидин 4-карбонамидов в тиазолидин-карбоновые кислоты, однако реакция должна осуществляться в атмосфере инертногогаза, например азотв,П р и м е р 1, Смесь из 1442 г(20 молей) свежеперегнанного иэомасляного агьдегида, который не содержит тримерного иэомасляного вльдегида, 101 г(1 моль) триэтилвмина и 320 г (10 молей)серы обрабатывают газообразным аммиаком,Смесь выдерживают при температуре ки- щпения в течение 7 час и производят аэеотропную отгонку. За это время удаляют400 мл вода. Перегоняют при пониженномдавлении в верхней части колонны и иэюсмеси получают 1247 г 2-нзопропил,5-,рз-диметил-тиаэолин- Ь, что соответствует выходу 79%,В сосуде, снабженном обратным холоодильником и охлажденном до -15, обрабатывают смесь из 1573 г (10 молей) Зь2 - изопропил - 5, 5-диметил - тиазолин- Ь з аи 1000 мл метанола в течение 2 чвс газообразным цианистым водородом в количестве 300 г (11 молей). Температураореакционной смеси 5 С. По окончании про впускания цианистого водорода смесь оставляют стоять без охлаждения в течение 4чвс, После этого метанол и избыточныйцианистый водород отгоняют при пониженном давлении. 45Полученный сырой нитрил медленно приохлаждении смешивают с 4000 мл концентрированной хористоводородной кислоты.Эту смесь оставляют стоять при перемешивании в течение двух дней при комнатной температуре, затем в течение двухлдней кипятят с обратным холодильникома(105 С) и упвриввют досуха, Остаток смешивают с 2000 мл ацетона, кипятят в течение короткого времени, охлаждают и фильтруют. Полученное окрашенное в желтый цветтвердое вещество содержит, помимо 285 г .хлорида аммония, 1285 г гидрохлоридв2-изопропил,5-диметил-тивзолидин-кврбоновой кислоты, что соответствует 90 выходу 53% в пересчете нв использованный тиаэолин.59 г полученного твердого вещества(содержание гидрохлорида карбоновой кислоты О, 2 моля ) растворяют в 1 00 млгорячей воды и туда вводят горячий раствор 10 6 г карбонвта натрия в 20 мл воды. При этом выпадает в осадок свободная2-изопропил,5-диметил тиазолидин-карбоновая кислота, Кипячением с водойудаляют еше прилипший остаток неорганических солей. Карбоновая кислота имеет181-183 С (разложение), Выход составляет 36,5 г (90% в пересчете на использованный гидрохлорид 2-изопропил5-диметил -тиаэолидин 4-.кврбоновой кислоты).40 6 г (0,2 моля) 2-нзопропил,5-диметил-ти вэолидин-кврбоновой кислоты подвергают в атмосфере азота перегонке с водяным паром до тех пор, пока непроизойдет отгонка изомасляного вльдегида. Остаток после перегонки упвриввют досуха в втмосфере азота при пониженномдавлении и затем сушат нвд пятиокисьюфосфора. Получают 28,6 г. (96%) чистого(разложение)П р и м е р 2, Способ осушестрпяютсогласно примеру 1, однако 59 г полученного при гидролиэе нитрилв вешествв (0,2моля гидрохлоридв 2-нзопропил - 5,5-диметил-тивзолидин-кврбоновой кислоты) смешивают с 500 мл безводного н-пропвнолв,5 г концентрированной серной кислоты и50 мл бензола,Смесь в течение 2 час выдерживают притемпературе кипения. Воду, которая образуется, удаляют непрерывно в виде взеотропной смеси. Реакционную смесь послеудаления кпиртв смешивают с растворомкврбонвта натрия с целью нейтрализации дотех пор, пока онв окрашивает его в синийцвет, и звтем экстрвгируют эфиром (3 хх 100 мл), Экстракт сушат при помощи хлористого кальция, Затем из него после удаления растворителя отгоняют сложный эфирпри пониженном давлении. Получают 30,4 гн-пропилового эфира 2-изопропил,5-диметил-тйвзолидин-кврбоновой кислоты, ко;торый при давлении 0,1 торр имеет т.кип. 83 С.о:Выход составляет 62% в пересчете на использованный гидрохлорид тивзолидин--кврбоновой кисл ты, 19 г (0,2 моля)сложного эФира смешивают с 100 мл концентрированной хлористоводородной кислотыи 300 мл воды, и смесь подвергают перегонке в атмосфере азота с водяным паром10до отгонки изомасляного альдегида. Оста- растворяют в смеси 1000 мл воды с 3000ток после перегонки упаривают досуха ь мл концентрированной хлористовоаороанойатмосфере азота при пониженном давлении,кислоты и этот раствор кипятятс обратными затем сушат нвд пятиокисью фосфора.,холодильником в течение 40 час при 105 С.Выход составил 35 г , 1 -пеницилламин- б 3 нвчительная часть продукта реакции выпв-гидрохлоридв, что соответствует выходу дает в осадок при охлаждении раствора,94% в пересчете нв использованный слои- Раствор отфилтровывают, иэ фильтратв,ный эфир тиазолидин 4-карбоновой кислоты. после упариввния досуха получают остальП р и м е р 3. Способ осуществляют ное, загрязненное количество продукта.согласно примеру 1, однако 59 г получен- Ю Зти количества очищают и промывают ЗОООного прн гидролизе нитрилв вещества (0,2 мл ацетон. обесцвеченное вещество содермоля гидрохлорида 2-иэопропил,5-диме-. жит, помимо 450 г хлорида аммония, 2015 гтил-тназолидин-карбоновой кислоты) пог- , гиарохлорида-изопропил,5-диметил -лощвют в 100 мл безводного метанола при . 4=тивэолидин 4 кврбоновой кислоты, чтонагревании. После охлаждения оставшийся .б соответствует выходу 84% в пересчете нвнервстворенным хлорид аммония (9;8 г) 2-азопропил,5-диметил-тиазолнн- Ь сотфильтровывают. Раствор упариввют при т. пл. 211-213 С (разложение),пониженном давленииОстаток промываютДальнейшую обработку осуществляют поацетоном. Получают 44 г гидрохлорида 2 способу, описанному в примере 1.иэопропил,5-аиметил-тиазолидинкар П р и м е р 5, 92,1 г (0,5 моля) 2 боновой кислоты с содержанием хлорида -изопропил,5-диметил тнаэолидин 4-караммония 0,4%, Выход чистого гидрохлорида бонитрила перемешивают с 96 г концентрнкврбоновой кислоты составляет 92% от ги- рованной серной кислоты, После этого придрохлорида карбоновой кислоты, испольэо- капыввют остальные 93 г кон 1 ентрированванного с чистым веществом,6ной серной кислоты, которые были раэбввле 48 г (0,2 моля) гидрохлорида 2-язо- ны 18 г воды. Смесь перемешивают вначалепропил,5-тиаэолндин-кврбоновой кис- в течение 12 час при 15 С и затем в телоты подвергают перегонке в атмосфере чение следующих 4 час при 60 С. Реакциоазота с водяным паром до полной отгонки онную смесь затем выливают на леа, нейизомасляого альаегидв. Остаток после пе- вО трвлизуют кврбонатом натрия н экстрагирурегонкн упвриввют при пониженном давле- ют эфиром, Эфирный экстракт упариввютнни досуха. Получают 35,4 г твердого ве- досуха. В остатке получают 59 г 2-иэощества, которое состоит на 99,5% из гидро-.пропил5-диметил-тиазолидннкарбонвхлорида д, 8 -пеницнллвминв и нв 0,5% мида, что соответствует выходу 59% в пеиэ хлорнда аммония, что соответствует вы Зб ресчете нв использованный нитрнл. Т, пл.ходу 95% в пересчете на гидрохлорий 11 кврбонамида 86-87 С.-пеннцилламин-карбоньвой кислоты П Р н м е Р 6. 47,8 г (0,2 моля) поП р и м е р 4. Способ осуществляют лученного согласно примеру 4 гидрохлоридосогласно примеру 1, однако сырой нитрил 2 - изопропил,5-диметил-тиазолндннрастворяют в,5000 мл метанола. Раствор ф кврбонамида растворяют в 500 мл води,после добввлення 300 мл концентрирован- подвергвют перегонке с водяным паром вной хлористоводородной кислоты обрабаты- атмосфере азота до тех пор, пока большевают в течение трех дней газообразным не отгоняется изомасляный вльдегид. Оствхлористым водородом, Температуру в хне ток упвривают досуха в атмосфере азотапервых 6 час поддерживают на уровну 5 С при пониженном давлении и затем экстра 4 бс помощью охлаждения. В дальнейшем ходе гируют 100 мл метанола. Добавляют 100 млреакции температуру регулируют без охлаж- эфира н осаждают гндрохлорнд пенициллвмнндения нв уровне 35-45 С, Осажденный гид- -вмна. Выход продукта 35,8 г (97% в перохлорид тивзолидин-кврбонамидв отфиль- ресчете гв использованный гндрохлорнд тивтровыввют. фильтрвт упариввют досуха при золиднн-кврбонвмндв), Гидрохлорнд пеннцнлпониженном давлении, Остаток промывают ламин-амида имеет т. пл 233-235 С (рвз2000 мл ацетона. В целом получено 2125 г ложение).гидрохлоридв 2-изопропил,5-днметил-тивэолндин- карбонвмнда, что соответ- циллвмин-амнда вносят и 100 мл концентвует ь ходу 894 в пересчете на нсполь- трироввнной хлорнстоводородной кислоты,Збэованный тиазолин. Температура плавления Эту смесь кипятят в течение 40 час с обгидрохлорндв тнвзолнднн-карбонамндв ратным холодильником, затем охлаждают нсоставляет 240-242 С (разложение). переводят в сухое состояние прн понвжен 2 1 4 г ( 8, 9 моля) гидрохлорнав р 221 ном давлении. Все операции выполняют в-изопропил,5-днметнлкврбонамндв атмосфере азота, Получают смесь нз 4,6 г60хлоридв аммония и 16,1 г гидрохлоридв ценицилламииа, Выход гидрохлоридв пенициллвмина 87% в пересчете нв гидрохлорид пеницилламин-амида. Для отделения хлорида аммония от гидрохлоридв пеницилламнна вещество экстрагируют этвнолом.П р и мер 7, 23 9 г (О 1 моля) ги дрохлорида карбонвмнда, полученного гидролизом 2-иэопропнл,5-диметил-тиазолндин ъ-кврбонитрила в присутствии хлористого 1 р Водорода, подвергают дальнейшему гидролиэу путем перегонки с Водяным паром, После отгонки 6 л дистиллятв, остаток упвриввют досуха при ноннженном давлении. Полученный гндрохлорид ненициллвмин-ами да поглощают в 50 мл концентрированного водного раствора хлорнстоводородной кислоты и 100 мл воды и кипятят эту смесь в течение 4 час. После этого при пониженном давлении упвриввют смесь досуха, Ос- Ю таток кипятят в 100 мл ацетона, удаляют ацетон и затем кипятят в течение получаса с 100 мл воды, После этого при пониженном давлении упариввют досуха, причем в освцок выпадает смесь из гидрохло- х 5 рида пеницилламина и хлоридв аммония. Эту смесь обрабатывают 100 мл безводного этанола. Оставшийся при этом нерастворенным хлорид аммония отфильтровывают. Филь- трат доводят триэтиламином, растворен- ЗО ным в этаноле, до рН 5-6. Вскоре осажда-ется пеницилламин. Выход пеницилламина составил 13,0 .г в пересчете на использованный гндрохлорид карбонамида, Пеницилоламин имеет т. пл. 212 С. 35П р и м е р8. 2-пзопроцил,5-диметил-тиазолиднн-карбонитрнл, полученный из 787 г (5 молей) 2-изопропил,5-дизметил - тиазолинв- Ь и 438 г (10 молей) 40 шаннстого водорода обычным способом, обрабатывают 2000 мл метанола. Этот раствор смешивают с 150 мл концентрированной соляной кислоты и обрабатывают газообразным хлористым водородом, Темпера тура раствора, которая составляет вначалео15 С повышается при этом за короткоеовремя примерно до 65 С, твк что раствор закипает. Хлористый водород подают в те-.чение 2 час, после чего раствор оставляют 50 стоять в течение 5 час при перемешивании, Гидрохлорид 2-извпропил,5-диметил-тиаэолидин-карбонамид осаждается при этом в виде кристаллов, которые фильтруют и про.мывают ацетоном. Из маточного раствора 55 после упаривания получают некоторое количество гидрохлоридв карбонамида. Последний также промывают ацетоном. Общий выход гидрохлорида карбонамида составляет 1035 г (90 о 0 в пересчете на использованный тиазо 12лин). Гищюхлорид карбонамида имеет т, пл.240"242 С (разложение),239 г (1 моль) нз подученного гидро.хлоридв 2-иэопропил:. 5 5-диметнл-тиазолидин-карбонемида обрвбатввют смесью нэ500 мл концентрированной соляной кислотыи 1000 мц воды. Раствор в течение 4 часокипятят (примерно 105 С), затем охлаждают и упариввют при пониженном давлениидосуха. Продукт содержит 214 г (89% оттеоретического) гидрохлорида 2-изопропил,5-диметил-тиаэолыдин-карбоновойкислоты в пересчете на использованный гидрохлорид кврбонвмида. Й продукте при исследовании ИК-спектроскопией присутствиегидрохлорида карбонамидв больше не обнаружено. Дальнейшая нерервботкв в пеннцилламин осуществляется обычным путем.П р и м е р 9, Кврбонитрил 2-изопропил,5-диметил-тиазолидин-карбонитрила, полученный обычным путем из 787 г(5 молей) 2-нзопропил 5,5-диметил-тиазопннв- Ь и 438 г (10 молей) цианистого водорода, обрабатывают в 2000 млметанола. Этот раствор смешивают с 150 млконцентрированной соляной кислоты и обра-батывают газообразным хлористым водородом.Температура раствора, которая вначале сосотавляет 15 С, повышается. при эотом звкороткое время примерно до 65 С, так чтораствор закипает. Подачу хлористого водорода осуществляют в течение 2 час, Послеэтого раствор оставляют стоять в течение5 час при перемешнввнии. При этом происходит осаждение гидрохлорида 2-изопропил,5-диметял-тиазолидин-карбонамидав кристаллическом состоянии. 3 втем егофильтруют и промывают ацетоном. Из маточного раствора после упаривания получают еще некоторое количество гидрохлорида кврбонамида, Последний также промываютацетоном. Общий выход гидрохлорида кврбонамида составляет 1035 г (90% в пересчете на использованный тиазопнн). Гидрохлорид карбонамида имеет т. пл, 240-242 С(разложение),214 г (0,9 моля) гидрохлоридв 2-изопропил, 5-диметил - тиаэолидин- карбонамида растворяют в смеси из 100 мл воды и 300 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и этот раствор в теочепие 40 час кипятят (105 С) с обратнымхолодильником. Раствор охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают. Из фгльтрата после упаривания досуха при пониженном давлении получают остальное загрязненное количество продукта. Указанныечасти объединяют и промывают 300 мл ацетона. Обесцвеченное вещество содержит помимо 45 г хлорпда ал 1 монця 201 г (93"13508207от теоретического) гыдрохлорнда 2 чюэопро- обнаружено Дальнейшую переработку в ле- ,пил 8,8 диметнл-тиазолидин=карбоновой ныцнлламин осушестэлиют обычным образом.кислоты в пересчете на использованныйгидрохлорид карбонамида. Вещество имеет ф о р м У л а и 3 о б р е т в и и ят, пд, 211-23.3 С (разложение), Дальней 1 Способ получении пеиициллшая переработка в пенипилламнн осущест- тем взаимодействии альдегидов, разветвленвляется обычным путем. ных у Ж углеродного атозма, с серой и амП р и м е р 1 О. 2-Иэонропил,8-ди- миаком до тиазапидии- Ь, перевода тиаметнл=тиаэолидин-карбонитрил, получен- золидии Ь, с помощью без диогный обйчным путем йз 787 г (8 молей) . ф иистого.водорода и тиазолидиииарбонюз2-изопропил ф 8 8-диметил-тиаэолина 6 рил 1 гидролиза нитрила до соли тиазолидини 438 г (3,0 молей) цианистого водорода, -4-карбоиовой кислоты, разделении смесиобрабатывают 2500 мл метанола, Раствор и отделения солей аммония и гидролитичеспосле добавления 180 мл концентрировай- кого разложении тиазолйдии 4-карбоновойной хлорнстоводородной кислоты обрабаты 5 кислоты с последующим выделением цФлевают в течение трех дней газообразным вого продукта известным способом, о т ф.хлористым водородом. Температуру в хоа л и ч а ю щ и й с и тем, что, с цельюпервых 6 час поддерживают на уровне 8.С . увеличения выхода и чистоты целевого лропри охлаждении, в ходе дальнейшей реек дукта, тиазолидии-карбоиитрил гидролн.ции температуру устанавливают 38-48 С, зуют при роздействии минеральных кислот26Осажденный гидрохлорид тиазолидии-ка-при ОС в соль тиаууиаин 4-карбомирбонамида отфильтровывают, фильтрат упа- ,да и затем при 80 "180 С в соль тиазо-.ривают досуха при пониженном давлении. лидин 4 арбоновой кислоты,Остаток промывают ОООО мл ацетона.В целом получают 1063 г (89%) Адро, Способ по и. 1, о т л и ч а ю -26хлорида 2-изопропил,5-диметил-иазо- щ и й с я тем, что в качестве мннеральлидин 4-карбонамида в пересчете на ис-; ной кислоты прнмеиикМ концентрированнуюпользованный тиазолин. Гидрохлоорид карбо- соляную кислоту,намида имеет т. пл. 240 242 С (разло- . 3. Способ йо пп. 1 н 2 о т л и-ч а -жение). Э) ю щ и й с я тем, что в качестве минераль-,239 г (Х моль) из полученного гидро- иой кислоты применяют газообразный хлохлорида 2-изопропнл-диметил-тиазо Ристый водород в водном спирте,лидии-карбонамида обрабатывают смесьюиз 800 мл концентрированной соляной кис-4 Способ по пп. 1-3, о т л и ч алоты и 1000 мл воды, Раствор китят в ю щ и й с и тем, что в качестве минератечение 4 час примерно прн 106 С, за льиой кислоты применяются водные раствотем охлаждают и упарнвают досуха прн по р;, хлористоводородной кислоты с содержанижеином давлении, Продукт содержит 2140 м 10 8 вес,% хлористого водорода.(89%) гйдрохлоряда 2- язопропил, Б-ди 46метил тнаэолндин-карбоновой кислоты Приоритеты по признакам;в пересчете на используемый гидропоряд, 03.07.70гидрслиз.тввзолндин-каркарбонамида. В продукте в результате ис .бонятрила проводят при О 80 Соследований ИК- спектроскопией присутст-1 1,08.71 гидролвз тиазолиднн-карвие гидрохлорида карбонвмида больше ие, бамнда проводит при 80 160 С.1Составитель Е, ЗинченкоРедактор Н. Лжарагетти Техред М. Левицкая Корректор Л, АФраевскаиЗаказ 2604 Тир.аж 576 Подписное . ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Яинистров СССР по делам изобретений и открытый 113035, Москва Ж, Раушская набд, 4/8 Фи:и:ап ППП "Пат чтф, г. ужгород, ул. Гагарина, 101