Способ получения тиазолиназетидинонов

ОПИСАНИЕ ИЗОВРИТВЙ ИЯ Своз СоветскихСоциаянст ячеек ихРесаубпин23) Приорит 3) 112390 Гесудорстеенный ноинтет Совета Инннстроо СССР но дель нзооретоннй н етнрытнйопиеаи и 04.05.76Инес триадыДэвид Грэй файф В Дэвид Свити Фук (Великоб 8 Й 4 щим(72) Авторы изобре Ения Роб Иностранная фармЗли ДиллВ эна Комп (Стал 71) Заявитель УГФ ТИАЗОЛИНАЗЕТИДИНОН(54) СПОСОБ НОЛУЧЕЙЙ 1.Изобретение касается способа получения .новых тиаэолиназетидинов, которые наказася важными промежуточными продуктаМм Всинтезе цефалоспорановых нроиэводщах, обладающих антибиотической актявноютыо,Известна реакция дезалкилирования аакиламиносоединеняй.путем щелочного гидролиза с получением соответствутоших аминосоединений,Предложен способ получентидинонов обшей формулЫ С "Сь, 2 алкенил звольно замещенн а ядроксялогщой или ци3 8алый гидро:,апяокеиломцианом;гру и, меркаптогруппой,алкоксилом, С -С алкилти аном каптогруппой ило алкилтиогруппой пл ия тиаэолиназе- р Юй ),-Х,С- и карбометоксигде 1 - водородтоксигруппа;С -С алкил, пр1 8 Моиэвольно замещеняьтяф лтяогр где С - водород, гидроксил, меркепто 1группа, юор, бром, С -С алкил,1 3 й или цианом;ею роксилом, меркаптогрупп С -С алкоксилом. С -С 1 3 клоалкил, произвольно эамещеС -С алкоксил, С -С, елкилтиогруп 3 1 3па, нитрогруппа или циан;Х - кислород, сера или углерод - угле- родная связь;М - гидроксил, меркаптогруппа или аминогруппа:Ф - целое число от 0 до 2;и, - целое число от 1 до 2.Способ получения соединений общей формулы 1 заключеется в том, что тиазолиназетидинон общей формулы кольких часов для его завершения, 3 а ходом стадии гидролиза легко следить с помощью тонкослойной хроматографии.Исходные 2,6-диземещенные тиазолиназетидиноны получают перегруппировкой пенициллине. Перегруппировка включает обработку пенициллинсульфоксида общей формулы:где Р имеет указанныР- группа- СО Н и12обрабатывают по крайнейлем тетреацетата свинцатемператуое, например ипоследующим гидролизомдукта при рН 7-10.Зтот процесс может бследующим обрезом: значения;и -СИ ОН,мере одним мопри повышеннойо ри 50-100 С с подученного проь представлен и ИДОЛ),На первой стадии процесса соединение общей формулы П обрабатывают по крайней мере одним молем тетраацетата свинца для замещения Р группы на ецетоксигруппу. Предпочтителен небольшой избыток тетраацетата свинца, например 1,1 моля.оРеакцию обычно проводят при 50-100 С в среде инертного растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, трет.бутиловый спирт, простые эфиры, бензол, хлорбензол, этилацетат или пиридин, Реакцию ведут до отрицательной пробы на крахмал/калийиод.Стадию гидролиза проводят при рН 7- 10, предпочтительно 7-8 при обработке водой в смешивающемся с водой растворителе, таком как тьтрагидрофуран, диоксан, метанол или этанол, Гидролиз легко проходит при комнатной температуре, хотя 1 требуется длительное время (порядка негде К имеет указанное значение, а,Е -оксиметил или этерифицированный карбок-.сил,по крайней мере одним эксивалентомтрифенилфосфине или триалкилфосфита при.40-125 С. Алкиаьные группы триалкилфос. фита долины содержать 1-4 атома углеро%а,Значения Я и Я зависят от исходногопенициллинового материала. Эти группынаходятся в пенициллине. Так группа К остается неизменной в новых двузамещенныхпредложенных тиазолиназетидннонах, такчто значение Я и новых соединениях зависит от исходного пенициллинового материала и, в частности, от кербоксемидо-,группы, присоединенной к пенициллину в6-ом положении, Известно около ста такихкарбоксамидных групп, Э частностив описываемой формуле может означать метил,атил, октил, оксиэтил З-метоксипропил, цианометил винил, аллил, гексенил -2, пропинил, пентил-З, бензил,-оксибензил, А -аминобензил, о -азидобензил, феноксиметил, бензилоксиэтил, А-амина-м-нитробензил, и-метоксифенилметил и п-хлорбензил.Предпочтительными соединениями являютсяте, в которых Г представляет собой .водород, карбометоксил, бензил, феноксиметил,или 2-феноксиизопропил,Все гидроксильные, меркапто- или аминогруппы, присутствующие в исходном 2,6-дизамещенном тиазолиназетидиноне, отличные от К, защищают перед обработкой тетраайе цетатом свинца для предотвращения участия.этих групп в реакции.Обычно такие группы защищают образованием производного, которое впоследствии может быть снова превращено в соединение вб с исходной группой. Например, гидроксильнуюгруппу превращают в легко расщепляющнй сложный эфир, наприме, формиат, Меркаптогруппы обычно защищают окислением до дисульфида, амины - ацилированием или введением такой группы, как бензилоксикарбо"нил, бутилоксикарбонил или трихлорэтоксикербонил.Хотя известны пенициллиныимеющие в3-ем положении различные заместители, ониинтересны, когдаявляется этерифицированным карбоксилом или оксиметильной группой или группой, которая может быть легко превращена в одну иа таких групп, Например,Б может быть этерифицироввннойкарбоксильной группой, котора. после перегруппировки не изменяется, Перед обработкой тетраацетатом свинца сложный зфнр расщепляют для получения свободной карбоксильной группы.П р и м е р 1. Смесь 1,36 г трнхлорэтилового эфира сульфоксида пенициллинаС и 1 мл триметилфосфнта в 50 мл бензоланагревают с обратным холодильником в течение 36 час, Раствор промывают водой,рвстворитель удаляют В вакууме, остающееся твердое белое вещество перекриствллизовывают из метанола, получая 985 мг беолых игл, плавядихся при 145 С. По даннымЯМР - спектроскопии этот продукт является соединением со структурой обще 4 формулы Й , где Р - бензнл, а Р трихлорэтоксикарбонил,Вычислено для С Н О С 1 8:3С 4827 Н 3 83." 06.25 С 1 23,755716.Найдено С 48,51 Н 3,59 И 6,48;С 1 23,54; В 7,30,П р и м е р 2, Рвствор 330 мг соединения Н (К - феноксиметил, е Р - кар-.боксид) и 460 МГ тстрацетата свинца в 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение часа, В конце этого времени получают отрицательную пробу крахмал/иодид калия, Реакционную смесь промывают водой, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме, получая светло-желтое масдо, Тонкослойнея хроматография в смеси этилацетат/бензол (3."7) показывает, что продукт содерн;нт только один компонент. Выход 293 мг, Яй 1 Р - спектр подтверждает структуру формулы )1 , где К является феноксиметилом, а Р - ацетоксигруппой.П р и м е р 3. Раствор 12 г соединения И (К - феноксиметил, в Д - оксиметил) и 17,6 г тетраацетета свинин в 350 мл сухого бензолв кипят.гт с обратным холодильником в течение часа. Тонко слойная хроматография показывает что реакция окончилась. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через пттпенный фильтр и промывают водой. Выпавшую окись Ьин,цв уделяют фильтрованием, а фильтрвт несколько раз промывают раствором бисульфита натрия, затем несколько раз водой,Бензольный раствор сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получаяочень густой сироп, Этот продукт сушат,под вакуумом, создаваемым вакуумнымнасосом, в течение 24 час, получая 11 горанжевого сиропа. ЯМР - спектр показывает, что оксиметильная группа замещенаацетоксигрупгой. П р и м е р 4. Готовят буферный раствор из ЗОО мг кислого диквлийфосфата ф в 300 мл воды и устанавливают рН раствора 7 6 добавлением соляной кислоты,Зту смесь выдерживают в автоклвве при20 С в течение 20 мин при давлении15 футов/дюйм 2. К буферному раствору Ю прибавляют раствор ЗОО мг соединения,полученного в примере 2 в 10 мл метено;лв. Смесь перемешивают на роторной каочалке при ЗО С, Через 3 час 10 мл образца реакционной смеси эхстрвгируют этип- Я вцетатом и сушат этилвцетатный раствор.Остаток хроматографцруют на силиквгеле Г,,используя смесь этилацетат/бензол в соотнбшении 7: 3 в качестве растворителя, Зтатонкослойнвя хроматограмма показывает, ЗО что образец содержит незначительное количество непроревгировавшего исходногоматериала, но преобладает соединение обшей формулы 1, в котором Я является феноксиметилом. Реакцию ведут еше 21 час, ЗЬ после чего остаток нерастворившегосл исходного материала отделяют, оставшуюсяреакционную смесь три раза экстрвгируютравными объемами этилацетатв. Объединенный этилацетатный экстракт сушат супьфа О том натрия, фильтруют и выпаривают дссуха. Получают 239 г маслянистого остатка.Готовят хромвтографическую колонку 1,8 смх 45 см с силика 1 едем из пастообрвзногосиликвгеля 60 х 200 в бензоле, выливая 45 эту смесь в стеклянную колонку. Остатокэтилацетатных экстрактов растворяют внебольшом количестве бензола и этипацетата и выливают в колонку. Колонку эпюируют сначала бензолом, затем смесями бензол бО этилацетвт, потом этилацетвтом. Собираютфракции по 10 мл. Каждую отобранную Фракцию сушат и делают ее тонкослойную хроматограмму, Результаты подтверждают элюироввние желаемого продукта (соединение 35 1 Где- феноксиметил) смесью 9:1 бензол/этипацетат. При высушцввнин этой фракции из колонки получают 6 мг белого материала, ЯМР - спектр подтверждает структуру, это соединение 7, в котором Я лв - 69 ляется фенокснметилом.508208 П р и м е р 5. Раствор 300 мг продукта, полученного как в примере 2, в 10 мл метанола прибавляют к раствору 300 мг кислого декалийфосфата в 300 мл воды, рН которого устанавливают 7-8 добавлением соляной кислоты, Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час, и с помощью препаративной тонкослойной хроматографии продукт делят на.шесть фракций; Фракцию пять перекристаллизовывают из метанола, получая белоео твердое вешесгво, плавящееся при 154 С ЯИР спектр которго показывает, что это тот же феноксиметилтиазолиназетидинон, полученный в примере 4.б нли жсил, меркапто-С "алкил, С -С тиогруппа, нитро где Я - водород,гид. группа, хлор, бром, С-С алки3иан;род, сера и углерод-углет е з орму 1, Способ полученинов общей формулы азолинаэетидин ркаптогруппа илмеиспо отисло 1щийсобщей фо 0 до 2ли 2,я тем, чрмулы то тиазогде ф- токсигр водород, метокси- или карбомеСК-С = С й 30 С гидрокС -С алкоксилом, С С алкилтио 1 3 группой или цианом;.С -С - алкенил, произвольно замещен ный гидроксилом, меркаптогруппой,С -С - алкоксилом, С -С алкилтио 1 3 руппой или цианом;С -С - циклоалкил, произвольно замещенн 3 й гидроксилом, меркаптогруппой,.г Составитель ф. Михайлицынред Х, Левицкая. Корректор Л. Анджиевская Редактор Е. Крав Заказ 2604 ЦНИИППодписноеитвта Совета Министровий и открытийаушская набд, 4/5 Тираж 576осударственного компо делам изобретенМосква, жР 03 ПП "Пятеиг. г. Ужгород, ул, Гагарина, 10 упп - алкил. произвольно эамещ илом, меркаптогруппой,ЬС -С 3 алкоксилом, С 1-С алкилтиогруп-." пой или цианомгруппы общей формулы алкоксил, С группа или ц Х - кисло родная связь;- гидрокс аминогруппа,Иф - целое И - целоекгде Д имеет указанные значения, а1 ф является группой СО Н или -СН ОН,2 2 ,обрабатывают по крайней мере одним молем тетрацетата свинца при повышенной темпео ратуре, например при 50-100 С с последующим гидролизом полученного при этом продукта при рН 7-10.2, Способ. ао п. 1, о т л и ч а ю - , щ и й с я тем, что гидролиэ проводят при рН 7-8.