Способ получения простагландиновых эфиров

Сова Соеетсиик Социалистицескиж Республик(23) ПриоритетР) 108291/70 07.12,70 асроРстмеый аанататСюавтв Минпатров СССРпб дВлам а 305 РВТВнийи аткРюте(45) Дата опубликования описания 27.02.76 ИностранцыАвторыизобретении Мвсаяси Куроно, Фусае Комото, Твкеси Тиба и Масаки Хаяс СПССОВ ПОЛУЕИ ЭФИРОВ(54 Цель изо целевого пробретение квсвется усовершенствоспособа по учения простагландиноиров, представлявших собой рвзлииры простагландинов Е 1,2 агф с етениукта. еличецие выход вани вых цые 2 м 52,5%. ачестве галогенид алогецид. вых использ Известен способ получения простаглацдиновых эфиров, заключаюшийся в том, что простаглацдин подвергают взаимодействию с третичцым амином, полученную соль подвергают реакции с пивалоилгалогецидом, обрвэуюшийся при этом смешанный ангидрид кислоты подвергают взаимодействию со спиртом или фенолом,Однако при осуществлении такого способа получают простагландиновые эфиры с низким выходом. Твк, например, диметиламинометиловый эфир простагландина А, получают с выходом 61%, ц-дециловйй эфир простагландинв Е получают с Зто достигается тем, что соль, получеццую взаимодействием простагландина с третичным амином, подвергают взаимодействию с влкилсульфоцилгалс. енидом или фенилсульфонилгалогенидом и полу-.ченный смешаный ангидрид кислоты под Овергают взаимодействию со спиртом. Сушность предложенного способа получения проствгиандиновых эфиров закию чаетсч в том, что простагландин, например простагландин Е , подвергают взаимодействию с третичным амином и полученную соль подвергают р акции с алкилсульфонилгалогенидом или фенилсульфонилгалогенидом и полученный смешанный ангидрид кислоты подвергают взаимодействию со спиртом. В результате использования этого способа получают ряд известньх и новь 1 х про.:твгландп 0 вы эфиров,(СН,), СООТГ амин, трибутилридин и так да чтОбы количесо равно или нез триэтил ин, триоктил мин, пи тельно на был ее, пряча; во третич лачительно используем желаго ам пгалогениди йОП озиреныого ещенцый ал 1 ный спирт. смого спирта модо 50 молей нв Количество сульыть эквивалентивалент и спольэуел ается сп О простаглвндина Что ка оваться радан сп независилю применяемо мер,и рты,л 1 ногьов явл и неразили спи14 атотилбуЯ алкилых 1 етиленхлонапГимер роформ. ретичного зовать тр мической реарид, эфир ил Что касае ься алхл рома груп том ина, тотила мин,Я м елвтельно испо в Для получения эфира простагландицаможно использовать простагландины ЕЕ, Д и ЛГ н1 И приведенных формулахставляет собой алкипсульфоили фенилсульфонилгалогениначает алкиловый спирт, закиловый спирт или многоатс При осуществлении предложенного способа простагландин растворяют в избыточном копичестве спирта или в раствореизбыточного количества спирта в соответствующем органическом растворителе,В процессе перемешивания раствора прикомнатной температуре или при охлаждении льдом к целу добавляют третичныйамин. Спустя несколько минут к смесид. бавляют алкилсупьфонилгвлогенид илифенилсупьфонилгалогенид. Затем растворперемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин .- 1 час,После прекращения реакции реакционную смесь промывают водой и затем ор/ганический слой выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают сырой продукт, который отделяюти очишдют с помошьк хроматографической колонки, наполненной силикагелем.Оранический растворитепь можетпредставлять собой любое органическоеве чество, не принимак,шее участия в хиВ качество примера приводится уравнение реакции получения:фира проствгландинв Г шало два эквивалента простагландина.Количество добавля жет составлять от 1 1 моль простаглацдин фонилгвлогенида люже ли незначительно превышать один эл иртов, то могут использличные соединения, так как об может быть осу 1 пествлен от химической структуры го спирта. Твк, наприсп можно использовать алкиловые замешенные алкиловые спирты атомные спирты.Примерами алкиловых спирт ются спирты с разветвленной и ветвленной молекулярной цепью ты цикловлкила, включающие д мов углерода, например л(етило традециловый, изопропиловый, типовый спирты, циклопентанол клогексилэтиловый спирт и, т.дЧто касается замешенных спиртов, то могут использов киловые спирты, замешенные ческил 1 и илн функциональны л 1 содержащими азот, кислород, 489306логена и т,д, Примерами таких спнртояявляются бенэиловый, 3-фенилпропиловый, диэтиламинозтиловый, 2-пиридилметиловый, тетрагидрофурфуриловый,пиперонпловый, 1 1-карбозтоксиундеци 5ловый спирты, холестерол, 2, 2, 3, 3,4, 4, 5, 2-октафтор-фениловый спирти т.д.Примерами многовтомных спиртов,которые могут использоваться согласно щнастоящему изобретению, являются этиленгликоль, 1,6-гексангликоль, 1,8-ок.тангликоль, 1,5-дигидрогсинвфтвлин,глицерин и т.д,Используемый сульфонилгалогенид 15.представлен формулой, Я 0 Х, где Йпредставляет собой либо низший влкильный радикал например метил или этил),либо фенильный радикал, который замешен или;:езвмешен низшим влкильным 20радикалом, а Х - атом галогенв например хлора, брома и т,д,)Описываемый способ при,гоняетсядля получения известных простагландиновых эфиров. 25Согласно настоящему изобретениюмогут быть получены также рвзличиыеновые простагландиновые з 1,лры.П р и м е р 1. 56,3 мг простаг- ландина Е, 35,5 мг триэтиламина и 300,4 мл н-децилового спирта рвствориотв 1 мл сухого хлористого метилена.После перемешивания в течение 5 минк раствору добавляют 33,7 мг ь-метилбенэолсульфо;,илхлорида, Далее смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после реакцион- сную смесь разбавляют 50 мл циклогексана и очишают с помошью хроматографической колонки, наполненной 10 г силикагеля. Побочный продукт реакции испирт разбавляют и удаляют смесью циклогексана и этилвцетата 4:1), Затемв результате элюирования смесью циклогексана и этилацетатв 3:2) получают4553,5 г Н-децилового эфира простагланпине с выходом 68%, который представляет собой прозрачные кристаллы.В ИК-спектре имеются полосы пря3320 гидроксильнвя группа),. 2920,2850, 1740 1,эфир, кетон), 1470 и-1970 смВычислено, %; С 72,88; Н 10,99Найдено, %: С 7271; Н 3106 55П р и м е р 2; 51,1 мг простагландина Е 32 2 мг тризтилвмина и 0,4 мл2тетрагидрофурфурилового спирта растворяют в 1 мл высушенного хлористого метилена. После перемещиввкия в течение 5 мин 60 к раствору добавляют 35,4 мг бенэолсульфоннлбромнда. Далее смесь перемешивают при комнаткой температуре вОтечение 30 мик, Затем к реакционному раствору добавляют 50 мл зтилвцетвта, и эту реакционную смесь промывают водой . Слой этилацетата отделяют и высушивают над сульфатом натрия, затем выпаривают прн пониженном давлении. Получаемый концентрированный осадок очи-, щают с помошью хроматогрвфической колонки, наполненной силикагелем. Получаемый продукт элюируют смесью циклогексана и этилаце 1 та сначала в соотношении 2:1, в затем в соотношении 1;1, в результате чего получают 25,6 мг тетрягидрофурфурилового эфира простагландина с выходом 40,2%, который представ- ляет собой бесцветное маслянистое вещество. В ИК-спектре имеются полосы 3400 гидроксилькая группа), 2930, 2860, 1740 эфир, кетон), 1460, 1250, 1160, 1085 и 970 смВычислено, %: С 68,77; Н ь 24Найдено, %: С 68,54; . 939П р и м е р 3. 32,1 мг простагландича Р20,2 мг трчзтиламина им0,3 мл 9-карбозтоксннонилового спи ".а растворяют в 1 мл сухого хлористого метилена. После перемешнвания в течение 5 мин " раствору добавляют 17,7 мг бенэолсульфонилхлорида, Далее смесь перемешивают при комнатной температурев течечие 30 мин. Затем реакционныйраствор разбавляют 50 мл циклогексана:колонки, наполненной 10 г силнквгеля.Образуюшийся побочный продукт реакции и спиртэлюируют и удаляют смесью цщ .огексана нэтилацетвтв, взятых сначала в соотношении4:1, а затем в соотношении 3:2. Зтот продуктэлюнруют смесью циклогексвна и этилвпетата ( последовательно в соотношении1;1 и 2:3), в результате чего получают22,6 мг 9-кврбоэтоксинокилового эфирапростагландинас выходом 45,2%,24 Скоторый представляет собой бесцветныймаслянистый продукт,В ИКпектре (в хлороформе/ имеются полосы 3400 гидроксильная группа), 2920, 3850, 1725 эфир/, 1460, 1240, 1180 и 970 см Вычислено, %: С 69,53; Н 10,21 Найдено, Ъ С 69,66; Н 10,42 П р и м е р4. 34,5 мг простагландина А, 23 мг тризтиламина и 0,2 млй Ю н л н ао ) Он 1 нс ов 0 Й О Ю уф Г- с 4 й 1 оаО ЛР ОЛФ н н ОО аоЛ О) ооо оа Ф еЦ о К Ф О О" О" 0 0 р ОРЗ 1 (Ч е" аооО- гй 3 Ч н ооо аОа )зо Р)нн ооо сЧ (О О) во :Ч н око ото уф 3- н Р) н н 0 с) с о О я и ООО дл йЯ 1 н ООО О. уф Г р Р) н О,) О 0-ж - ( СО б 1 (Э ( "1 О О.О ц Т 1- у 1" Он( ООО , о )йан О ц)Ф д) - О) ОО ОО0 Ю О тро 1 н р,-ОО О;Ос 10 рй ) йО 1 н цОООО 0 ОО Ж Г О.) д СоВ )0 О- - Г- ЖфЧф 1оо оод(О Г" сЧ чойдо ООФВйсч чООО Оаросос 0 м ооо оо 3 (С сР сО -О -Ол О) Ч Я еЧ оо % Я С 3 с 489306а о х о а,оо :0 Щ - о л оо О Я Щ 1 Р 3 л оос 0 Ж я я л ооо Щ 0- Щ ч Ж щ л О О - о л л оо О ГЩ л 01 1- оо Я Щ Ж Щ Чл ооо -Щ р т Ж Щ л оо О Щ Щ л Я оо (ЧО сЧ Ч л ос ощ л ооЩ ЮГя лО 0О ЩЩОлоооя л0) 0)Я 1-О 0 ОО Щ Щлоо Ю(Ч л О 0 О Щ Щ 0 4 л оо яо Ж Г Ч л О 0 О ол-Ж Щ 1 О Олл 1-ооОЩ сфЯ 1-О 0с ЩООЧ лоооо о - ЖР 3 л ооГ 4 Щ60Составитель В, ПастуховаРедактор Т. Загребельная Техред А. Демьянова Корректор В. Микита Подписное Тираж 529 Заказ 1 102 1 НИИГИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д,4/5 Филиал ПГ 1 П "Патент", г, Ужгород, ул. Гагарина, 101 пи этила .1 и и Оэтяноля 1 аство.) яют В 1 ивысученного хлористого метилена. оспеперемен.ивания в течение 5 мин к раствору добавлякт 20,2 мг бензолсульфонилхлорида. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре,в течение 30 .мин,Затем к реакционному раствору добавляют25 мл этилап.тата и реашционный растворпромываот водой, Слой этилацетата отделяют и высушивают над сульфатом натрия,а затем выпаривают при пониженном давлении, Получаемый концентрированный остаточный раствор очишаю с помошью хроматографической колонки, наполненной 5 гсиликагеля. Продукт элюируют этилацетатом, в результате чего получают 20 мг2-диэтиламиноэтилового эфира простагландина Л с выходом 67,3%, который представляет собой желтый маслянистый продукт. В ИК-спектре в хлороформе имеются полосы 3400 гидроксильная группа),2920, 2850, 1725 эфир), 1700 кетон), 1595 1450, 1110 и 970 смВычислено, ": С 72,01; Н 10,00;,й 3,23Найдено, %: С 72,26; Н 10,08; Ц 3,09Аналогичным образом получают эфиры,приведенные в таблице.редмет изобретения Способ получения простагландиновыхэфиров путем взаимодействия простагландина с третичным амином с последуюшим ц взаимодействием полученной соли с галогенидом кислоты и обработкой полученного смешанного ангидрида кислоты со спиртом, о т л и ч а к 1 и и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве галогенида используют алкилсулъфонилгалогенид или фенилсульфо нилгалогенид.