Вптб

(33) ИталияОпубликовано 23,03,73 УДК547 7721852.7088.8) Бюллетен 6 та опубликования рписания транец Джанджако(72) Автор изобретени Иностранная озирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛО,2 З 1 ФТАЛАЗИН 1,5 (1 ОН) ЛИОИэобретния новых е относится к способу полугетероциклических соединений,енными фармакологическими 2 обладающихсвойствами Способ основан на известно взаимодействия фталазина с со содержащими активный атом г Описываемый способ получе водных пиразоло-1,2- Ь 1 ф-(1 ОН) диона общей формулы Озею реакцииинениямиогена.- атом водо или арилший ал ния произгалазии 1,5 Спо ные 3,4-диг формулы .Х Х,где й где Ц - имеет приведе4подвергают взаимодейс количеством производи 2 б да карбоновой кислоты нные выше значения, ю с эквимолярнымет ато алкил з галкил, аралкил ацилхлорангидрирмулы ХХХ или осударстеенныи номит Совета Мннистроо ССС по делам изобретенийи открытий- вместе с соседним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, с 1 2 гетеро- атомами;атом водорода, галоид, ниший алкил, арил или ацилрад кал; радикал.ется в том, что производ Н)-фталазинона общей-дион,С - Яб -1,2- Ь -фталазин,5-(1 ОН)-дион,С С О2-фенил-пирролидиноН-пиразоло 1 , . 1,2 1 п Д.юн)тгде й, В и й имеют приведенные выше 2-фенил-пиперидиноН-пиразолодля радикалов й, й и й соответотву- .1,2-Я -фталазин 1,5 (10 Н)-дион,ющие значения, кроме атома водорода и 1 О 2-фенилморфолиноН-пиразолоацилрадикала. -1,2- Ь -фталазю,5-(10 Н)-дион,Процесс обычно проводят при комнатной2 хлор-дипропипаминоН-пиразолътемпературе в инертном оргаФяесщй Рас--1,2- Я 1 -фталазин,5-(1 ОН);дион,творителе в присутствии третичного амина. 2 хлор-дибутиламиноН-пиразолоВ зависимости от применяемого ацилхпор- б 1,2 я фталазы,5-(10 Н)-дион,ангидрида время реакции может быть раз-, 2-хлор-( Щ -фенил Я -метиламино)личным, в основном оно капеблется от 2 1 Н-пиразоло-1,2-Ь 1 -фталазы,5-(1 ОН)до 6 час,дионэВве Р-"ОРителей пР " 2 .Ор 3 ррол 1 Н , зобензол, толуол, ксипол и другие ненасы- щ1,2- -фталазин,5-(10 Н)-дион,щепные углеводороды, эфиры - диоксан и2-хлор.З-морфолиноН-пиразолотетрагидрофуран. Предпочитаемыми третичн а нами являются три (низшие)ал,-1,2-Ь 1 -фталазин 1,5-(10 Н)-дион,ыми микиламины - триметиламин, триэтиламин,2-,метил-З-пиперидино, 10;метилможно также применядь и другие алифати пиразоло-1,2-Ь-фталазиь,5-(1 ОН)б -дионческие амины - трио-(Я -гндроксиэтип)- -дион,амин или гетероцикпические амины - пиперадин или морфолин.Полученные по вышеописанному методу . 2-хлор-пирролидино-метилНйиразолфталазиноны можно по желанию под- Зо,-пиразоло 1,2-Я -фталазин,5-(1 ОН)вергать дальнейшей обработке, для того дион,чтобы модифицировать связанные с пятна-метил-Зпиперидино-феныНтомным кольцом группы заместителей; Эти пиразоло-1,2-51 -фталазино,5 модификации проводят известными метода- -(10 Н)-дион,ми, например, подвергая соединение фор- Зб 2-метил-диэтиламиномулы Х, где й обозначает.хлормягкой -пиразоло-1,2-Ь -фталагидрогенизации, желательно при комнатной-( 1 ОН)-дионтемпературе и атмосферном давлении вавл э пр пиразоло-1,2- Я 1 -фталазы,5 (10 Н)- получают соответствующий 2-незамещенный 4 О П ю и м е р 1. 2 Метил Здиэтиламьпиразолфтвлвзинон. Его можно ацилировать ноН-пиразоло 1,2 Я -фталазинв положении 1 при помощи обычного ацили- -1,5-(10 Н)-дион.рующего средства как хлорангидрид карбо- К раствору 98,5 г 3,4-дигидро(2 Н)- новой кислотые -фталазинона и 157,7 г триэтиламина вПри гидрогенизации й -бензиламино б 4,600 мл безводного толуола, предваритепьили Я , К -дибензиламинопроизводного но охлажденного до 0 С, медленно прибавформулы 1 в более сильных условиях бензип- ляют в течение 30 мин 163 г 2-(С(- остатки отщепляются. П редпочтительно -хлор-диэтиламинометилиден)-пропионилгидрогенизацию ведут в растворе низшего хлорида в 500 мл безводного толуола. Темспирта при температуре 50-100 С, под бо пературу повышают до комнатной и реакдавлением 10 50 атм и в0 атм и в присутствии ционную смесь перемешивают в течение 2палладия на угле в качестве катализатора. час, затем отфильтровывают, промываютСвободные аминосое инеисоединения можно далее три раза водой и сушат над сульфатом натподвергать ацилированию по обычным мето-Э ая таким о разом ацетиламинобб, рия, Растворитель отгоняют в вакууме иили диацетиламинопроизводные. Пиразоло, остаток кристаллизуют из ацетона. Выходфталазиноны, полученные описанными мето,4 г (69,6 % )2-метил-диэтиламидами, приведены ниже, но 1 Н-пиразоло-1,2-Ь -фталазин 2-Метил 3-дипентиламиноН-пиразоло - 1 в 2-Ь 1 -фталазин 1,5-(10 Н)-дион, 60 -15-(10 Н)-диона, т, пл. 125-127 С,оло 10-фенилНзино,5,300 мл безводного диоксана и подвергают. безводного толуола при 5-10 С по описанному в примере 1 способу. Выход 24,5 г 1 О-фталазин,5-(10 Н)-,дион;т,пл 152 153В таблице приведены соединения, полученные по описанному в примере 1 способу,-дион.,100, мл этанола и обрабоатывают водородом1,5 г 2-алор-Здиэтыамино- -пиразоминоН-пиразо-в течение 7 час при 75 С, давлении 35ло- "12-Я -фталазин 1,5-(10 Н) диона 5, атм в присутствии 0,8 г 10%-ного паплар р з.50 й усной дия на угле как катализатора. Затем смесьрастворяют в 150 мл ледяной уксусно.фильт уют и раствор концентрируют досукислоты и обрабатывают водородом в при- ф РУю-" Ра Р, ха в вакууме. Остаток перекристаллизос тствии 0,75 г 10% ногопалладия на10% нвывают из метанола, получая 3,1 г (64 Ж)угле в качестве катализатора, затем смесь,фильтруют и фильтрат выпаривают в ваку,2 м и=32-метид-метиламиноН-пиразоло уме досуха. Остаток, состоящий из -ди : - .Я-фталазин(10 Н)-диона; т. пл.207209 С,зин-(10 Н)-диона, кристаллиэуют из 1 Б. 2 Метил- й -ацетил; И -метилацетона. Выход 1,18 г (88,7%); т,пл, - аминоН-пиразоло-Я -фталаэин135-137 оС И 15-(10 Н)-пион. Соответствующее 3-КП р и м е.р ы 25 и 26, Соединения -ацетилпроизводное получают путем обработки полученного в п. А соединения хлорполучают по способу, описанному в примере,тки попУч24. Получают 3-диметилаасно 1 Н пираангидридом илангид идом или ангидридом уксусной кислоэоло, 12-Ь -фталазин 1,5-.(10 Н)- .ты в присутствии избытка триэтыамина- 11 -фталазин-(10 Н)-диона ацилиру- Б. 3-( К -ацеты- К -этил)-аминоют в течение 1,5 час в 8 мл ацетилхлс 2-метил 1 Н-пиразоло 1,2 Яа 30 Г 1 2 1 Л ьррида. Затем избыток второго реагента лазин 1,5-(1 ОН-,дион. 3-( Я -ацетнл Я -отгоняют в вакууме, остаток растворяют -зтил)-аминометилН-пираэоло-1,2 в 200 мл бенэола и бензольный раствор -11 фталазин 1,5-(10 Н)-дион плавится приоопромывают сначала 10% ным водным раст-154 С (из ацетона)Выход 91/о.вором бикарбонама натрия, затем водой, П р и м е р 31, А. 3-Амино-метшьОрганическую фазу отделяют, сушат над -1 Н-пираэоло,2-Ц -фталазин,5 сульфатом натрия и бензол дистиллируют -(10 Н)-дион, Аналогично способу, описанв вакууме, Остаток, состоящий из 2-аце- ному в примере 29, 3-дибензиламинотил 3-диэтиламиноН-пираэоло,2- Ь - -метил 1 Н-пирадрла.- 11 2, Ь 1 -фталазин40-фталазт5-(10 Н)-диона перекристалли- -1,5-( 1 ОН)-: диан. обрабатыиают водородомэовывают из метанола. Выход 3,7 г (800%) в течение.7 час,при 100 С и давленииот, пл. 174-176 С, в 50 атм(поглощается две эквимолярчыеП р и м е р 28. 2-Ацеты-диметил-части водорода) и получают 3-амино-меаминоН-пиразоло 12- Ьфталазин тыН-пиразоло,2- Я -фталазин,5-( 10 Н )-дион,45-(10 Н)-дион; т, пл. 01-204 С (ид ме-Ацетиламино- и 3-диацетиламинопро,танола), Выход 63%,изводные получают обработкой одной ыидвумя соответственно частями ацетилхлоП р и м е р 29. А 2-Метил 3-меты-рида и избытком трнэпц 1 амнна.аминоН-пиразоло-1,2- Ь -фталазин3-Ацетиламино-метилН-пиразоло 1,5-( 10 Н)-дион, 1 1,2-Ь 1 -Ьталазин-(1 ОН)-дион;6,6 г 2-метат-( М -бензы- Я -мъ- т.пл, 220-222 С (из ацетона). Выход 40%,375849 14 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производное фталаэина формулы 11.приведенные выше значения заимодействию с эквимоляром производного ацилхпоранновой кислоты формулы 111 с-яв,в,Ис-в,едмет я зобрет ия производных пират,5-( 10 Н)-диона 1, Способ получ оло,2 общей форгде К, Й и Я - имеют приведенные выФ Ф а25шо для радйкалов К, К и К соответству 1 2 3ющие значения, кроме атома водорода иацилрадикала, в инертном органическом растворителе в присутствии третичного амина,полученное при этом соединение при необходимости в случае, если К - гапоид, путем каталитического гидрирования переводятв 2-йезамещенный пираэолфталазиион,а затем, в 2-ацилзамещенный пиразолофталазинонили, если й и 1 бенэилостатки то ва э1 2Эслучае необходимости отщепляют их каталитической гидрогенизацией до полученияЗ-аминопроиэводного, которое при необходимости переводят в диациламийопроизводное, с последующим выделением целевого 40 продукта известными приемами.2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве катализатора пригидрогенолизе примнняют палладий на угле,где К и К каждый обозна рода, низшй алкил, галоид аралкил, арил и ацилрадй и К вместе с сосе та образуаот гетероцикличес 1-2 гетероатомами;й - атом водорода, гал кил, арил или ацилрадикал;4- атом водорода, низ арилрадикал,атом водонизш кил икал или дним атомом кое кольцо оид, низший ап ил Составитель Г.Коннова Техред И,Карандашова Коррект едактор Г,яковлева рахнина Изд. М МЗ ТИПИ Государственного комитета по делам изобретений и Москва, 113035, Раушска Заказ раж 506 одписно Совета Министров СССР ткрытий наб.,Предприятие Патент, Москва, Г, Бережковская наб., 24 133-Диацетиламинометил 1 Н-пираэол1 2 ЬзФталаэин,5-( 10 Н) дион;о , т. пл. 162-163 С (из смеси ацетон - ди этиловый эфир 3:1). Выход%.П р и м е р 32. 3 АминоН-пиразоло11,2 Ь -фталазщ,5-(10 Н)-,дион; т. пп.Аналогично способу примера 31 А сырой 2-хлор-дибензиламино 1 Н-пиразоло 1,2- - Ь-фталазин,5-(10 Н)-дион, полученный 10по способу, описанному в примере 22, об- где Ц 4 имеет рабатывают водородом с поглощением треух подвергают вэквимолярных частей, получают 3-амино- ным количеств -1 Н-пиразоло-1,2-Я -фталазин,5- гидрида карбо