Способ получения производных изохинолиния

/4 А 6 ТЕНИЯ ПАТЕНТ тем, чт 4-(н 1).98авариз, Ричардинэбург (США)тес Дженерал Хос 88. 8Пирсон Д. Орган 1. М., "Мир",56)ческ1973 4) 57) СПОХИ НОЛИН НИЯ ПРОИЗВОДНЫ Б ПОЛУбщей одинаковыми или тся в и- или ьно С, причем представляет где В и Сразличнымим-положеникаждая из могут быть и В находи относител тих групп Нг- с- о- сн У личны- водо 6 где й указ регр пухе и мере оди группапри йз радОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙОПИСАНИЕ Г 21) 2724550/23-022) 30. 01. 7931) 92679632) 21.07.78(46) (,72); Джон (71) питал 28,02.84. Бюл Джон Джозеф С Китц и Сара Г Дзе Массачусе СШ) 547,831.7/07 ( 1 Бюлер К. и е сентезы. ч,с. 299.ф 6 где ф - СН=СН,2,3-или 4,В;, В 2, В 1, В(, В, В 6 и В могут быть ЬдинакЬвыми илии представляют собой каждыйд, С( -С 4 - алкоксигруппа,С- С 4-алкил,фармацевтически прианион,условии,что по крайнейикалов В( -В 7 - алкокс тличающийединение формулы 6 подвергают взаимодействию с соеди нением Формулы9 г где 6,Ф,У иимеют укаэйнные9 и ( - грувзаимодействиисвязь при нагрекипения реакциоинертного, раствнием соли форму каждый иэ в(-вТзначения;ппы, которые приобразуют эфирнуюванин до температурыиной массы в средеорителя с образова, Ю, Т и каждый В -В имею нные значения с последующей ппировкой полученной соли нагревания при 90-140 ЭС.1077569 510 СОИ О О О 140 С.чение ос -3 токсибензил-б,7гидроиэохино 2,3-диакрилатендиакрилата азования одействии например алогенина 1 лл ол соедйнемодействию одвергаютием формулы Изобретение относится к способу получения новых производных иэохино- линия общей формулыСф ггде В и С могут быть одинаковыми или различными и В находится в п- или м-положении относительно С, причем каждая из этих групп представляет собой где % - СН=СН,И - 2,3 или 41,НЗ"1 ". "Ь и " Могут быть одинаковыми илиразличными и представляютсобой каждый водород, С 4- С-. алкоксигруппа, У -С-С 4- алкил;- фармацевтически приемлемыйанион,при условии, что по крайней мереодин из радикалов 81-К 7 - алкоксигруппа, являющихся обратными .нейромышечныли блокирующими агентами 35промежуточной продолжительностидействия.Известна реакция обрэфирной связи при взаимсоответствующих солей, 40солей серебра, с алкилгдами 1 .Цель изобретения - синтез новыхсоединений, обладающих ценнымифизиологическими свойствами. 451 оставленная цель достигаетсяспособом получения соединений указанной формулы 1, основанным наизвестной реакции образования эфирной связи и заключающимся в том, что, 5 Осоединение формулы где и, Ф, 1 и каждый из В - К имеютуказанные значения,( О и 0 - группы, которые привзаимодействии образуют эфирную связьпри нагревании до температуры кипенияреакционной массы в среде инертногорастворителя с образованием соли фор"мулы+ где и, Ь, 1 и каждый иэ В - Нимеют указанные значения с последующей перегруппировкой полученной солипутем нагревания при 90 П р и м е р 1. Полу1 Б-метил -1-(3,4,5-тримедиметокси,2,3,4-тетралиний)пропил-И-Фенилендихлорида (НН 109).О) Получение й-фенилсеребра.Ьерут 4,4 г (40 мг-экв )6-фенилендиакриловой кислоты 60 мл Н 20 и40 мл 1 н,КОН. Полученную смесь нагревают до кипения и желательно рН поддерживают равным 7 с помощью указанной кислоты. К желтому горячему раствору добавляют 6,8 г (44 ммоль) АЕКОсразу после этого образовываетсяплотный осадок. Полученную смесь охлаждают и Фильтруют, и осадок на1Фильтре промывают водой, повторнофильтруют и сушат. Выход - количественный. Продукт реакции представляетсобой аморфный, слегка окрашенныйпорошок, Его размельчают для использования на стадии 1 .о) Получение 5 -метоксиауданозина.3,4-Диметоксифенилэтиламин и3,4,5-триметоксифенилуксусную кислоту нагревают в колбе при 165-1900 Сдо прекращения выделения пузырьковводы, Продукт реакции - 3,4,5-триметоксибенэилацетилгомовератриламинперекристаллизовывают из метанола,Выход 8 д%р т.пл, 94 "С,3,9 г (10 ммоль) 3,4,5-триметоксибензилацетилгомовератрилами дефлегМируют в 15 мл толуола с 5 РОС 1 Зв течение 2 ч. Осажденное п утвердое вещество тщательно отделяют(избыток РОС 1) н свободное основание выделяют в результате добавленияизбытка БаОН с последующей экстракцией бензолом. Продукт реакции 6,7 фиметокси-(3",4, 5-триметоксибензил)-3,4-дигидроизохинолин дефлегмируют в ацетоне или бензоле сизбытком иодистого метила. Осаждается четвертичная соль 6,7-диметил 1,3,4,5-триметоксибензил)-2-метил- О3,4-дигидроиэохинолинии иодида.Т.пл. 224 фС.1 г (10 ммоль 1 6,7-диметокси(3 , 4 , 5 1-триметоксибензил)- 2-метил,4-дигидроиэохинолиний иодида растворяют в 80 мл НО и 10 млконцентрированной.НС. Добавляютнебольшими порциями к кипящемуперемешиваемому раствору цинковуюпыль (1,1 г).20Желтая окраска исчезает (времяреакции 15.-20 мин). Полученнуюсмесь отфильтровывают в горячемсостоянии от непрореагировавшегоцинка и подщелачивают концентрированной ИаОН. Нет смысла отфильтровывать частично осажденную гщроокись цинка и поэтому для того,чтобы избежать образования эмульсии, всю смесь осторожно встряхиваютс хлороформом. Остаток хлороформного раствора растворяют в эфире инерастворенное вещество отфильтровывают. Эфирный остаток не кристаллизуется при стоянии. Такой аминпредставляет собой вязкое вещество, 35которое густеет при стоянии. Сыройамин используют на следующей стадииа(4 ммоль) 5 -метоксилауданозина растворяют в 8 мл диметилформамида,слегка нагревая раствор. Добавляют1,2 г (100-ный избыток) 2-бромхлорпропана и смесь оставляют при 45комнатной температуре на 5 дней(иногда происходит кристаллизациячасти иепрореагировавшего,5 -метоксилауданоэина, но в конце концов этачасть растворяется вновь).Красновато-оранжевый раствор обра-.батывают большим количеством эфираи осажденную вязкую четвертичнуюсоль декантируют и обрабатываютсвежим эфиром. После стоянии в эфирев течение для получают низкоплавкоетвердое вещество. Выход 1,6 г, около 60 от теории.) Получение и-фенилендиакрило,вого диэфира.й-пропил-метоксилау дазонина (НН 109). Берут 2,1 г (4 ммоль) Я-(3-хлорпропил)-5 -метоксилауданознний бромида, 0,85 г (4 ммоль) Ь -фенилендиакрилат серебра и окодо 150 мл НО. 65 Полученную смесь кипятят в откры- .том химическом стакане в течение10-15 мин, при этом время от временипроизводят механическое перемешиванне, При температуре кипений серебряная соль слегка растворяется иреагирует с четвертичным бромидом.Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, иводный раствор выпаривают досуха вбольшой чаше на паровой бане. Остаток продолжают нагревать в течение2 ч, после чего завершается перегруп.пнровка в эфир.Аморфный остаток кипятят с иэо"цропанолом (40 мл) и фильтруют вгорячем состоянии от следовых количеств механических примесей. ИэФильтрата при комнатнои.температуре.осаждается смола и такое осаждениезавершается при "3 С в течениеоночи. Верхний слой декантируют иполученное вещество дважды обрабатывают этилацетатом.Полученная смола полутвердая и ееможно Фильтровать, После осторожнойсушки при 75 С смола становитсятвердым веществом. На этои стадиипродукт вероятно еще содержит некоторое количество воды.Выход 1 г (около 40), выходизменяется в зависимости от загрузки, т,йл. 90-110 ОС (разл.).П р и м е р 2. Получение 5 Ос -3 Ч-метил-(3,4-диметоксибензил),6,7-диметокси,2,3,4-тетрагидро;иэохинолиний пропил и -фенилен,3диакрилат дихлорида (00195).6) Получение Ь -Фенилендиакрилатасеребра. Берут 4,4 г (40 мг-экв)Й-фенилендиакриловой кислоты, 60 мли 40 мл 1 н.КОН.Полученную смесь нагревают докипения и, если необходимо,рН устанавливают равным 7,0 укаэанной кислотой. К желтому раствору добавляют,8 г (40 ммоль) А 003Сразе происходит образование обильного осадка.Смесь охлаждают и Фильтруют, и осадок на Фильтре дважды промываютводой, повторно фильтруют и сушат.Выход " количественный. Продуктреакции представляет собой аморфный,слегка окрашенный порошок. Этотпродукт измельчают для использования на стадии Ь . 3.гФ Ф.5 ) Получение З-хлорпропиллаудано-.зиний бромида. 1,4 г (4 ммоль) лауданозина раствораот в 8 мл диметилформамида при умеренном нагревании.Добавляют 1-бром-хлорпропан 1,2 г(100 избыток) и смесь оставляют на5 дней при комнатной температуре(иногда происходит кристаллизациячасти непрореагировавшего лауданозина, но в конце концов это количество повторно растворяют),а) Получение И-Фенилендиакрилатасеребра. Берут 4,4 г (40 мг-экв)М-Фенилендиакриловой кислоты, 60 мл (4 НО и 40 мл 1 н.КОН. Полученную смесь рас нагревают до кипения и, если необ- при ходимо, рН устанавливают равным 7,0с помощью указанной кислоты. К желтяку горячему раствору добавляют 55 6,8 г (40 ммоль) ЛцБО Сразу происходит образование обильного осад- дан ка. Смесь охлаждают и фильтруют, икон осадок на Фильтре промывают водой, вор повторно Фильтруют и сушат. Выход - 60 количественный. Полученный продуктпредставляет собой аморфный, слегкаокрашенный порошок. Этот порошокизмельчают для использования на стадии Ъ. 65 Красновато-оранжевый растворобрабатывают большим количествомэфира и осажденную вязкую четвертичную соль декантируют и обрабатываютсвежим эфиром. После стояния в эфирев течение дня образуется низкоплавкий твердый продукт.Выход 1,6 г, около 80 от теории.6) Получение и -фенилендиакрилового диэфира и-пропиллауданозина(00195). Берут 2,1 г (4 ммоль) Б-(3- 10хлорпропил)лауданозинии бромида,0,85 г (4 ммоль) ) -Фенилендиакрилатсеребра, около 150 мг НО. Смеськипятят в открытом химическом стакане в течение 10-15 мин при .механическом перемешивании, При температуре кипения серебряная соль слегкарастворяется и вступает в реакциюс четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтОруют и водный раствор выпариваютдосуха в большой чаше на паровойбане. Нагревание остатка продолжаютв течение 2 ч, после чего перегруппировка в эфир заканчивается. 25Аморфный остаток кипятят в изопропаноле (около 40 мл) и.отфильтровывают в горячем состоянии от следовых количеств механических примесей. Из Фильтрата при комнатнойтемпературе осаждается смола и такое.осаждение завершается при -30 С втечение ночи. Верхний слой декантируют и полученное вещество дваждыобрабатывают этилацетатом; Послеэтого смола становится полутвердой 35и ее можно отфильтровывать. Послетщательной сушки при 75 фС смоластановится твердой. На этой стадиипродукт еще содержит воду.Выход 1,0 г (около 40), выходы 4 Оменяются в зависимости от загрузки,т.пл. 90-110 ОС (разл.),П р и м е р 3. Получение 30 сБ-метил-(3,4,5-триметоксибензил)"6,7-диметокси,2,3,4-тетрагидроизохинолиний 1 пропил-Ю-Фенилен, 3-диакрилат дихлорида ( ЬЬ 39 )5 ) Получение 5-метоксилауданозина.3,4-Диметоксифенилэтиламин и 3,4,5- триметоксифенилуксусную кислоту наг,ревают при 165-190 фС в колбе до прекращения выделения пузырьков воды. Полученный продукт 3,4,5"триметоксибензилацетилгомовератриламин перекристаллизовывают из метанола.Выход 80, т.пл. 94 С.3,9 г (10 ммоль) 3,4,5-триметоксибензилацетилгомовератриламина дефлегмируют в 15 мл толуола с 5 мл РОС 1 у в течение 2 ч, Осажденные полутвердые вещества тщательно отделяют (избыток РОС 1) и свободное основание выделяют в результате добавления избытка ИаОН, после чего проводят экстракцию бензолом Продукт 6,7-диметокси-(3, 4, 5 -триметоксибензил)-3,4-дигидроизохинолин дефлегмируют в ацетоне или бензоле с избытком иодистого метила. Осаждается четвертичная соль, 6,7-диметокси-(3(,4,5-триметоксибензил)-2-метил,4-дигидроизохинолиний иодида, т.пл. 224 фС.2 г (10 ммоль) 6,7-диметокси-Ф- (3,4,5-триметоксибензил)-2-метил,4-дигидроизохинолиний иодида растворяют в 80 мл НО и 16 мл концентрированной НС 1. К кипящему раствору при перемешивании небольшими частями добавляют цинковую пыль (1,1 г),Желтая окраска исчезает (время реакции 15-20 мин). Смесь в горячем состоянии отфильтровывают от некоторого количества непрореагировавшего цинка и подщелачивают концентрированной НаОН. Поскольку нет смысла отфильтровывать частично осажденную гидроокись цинка, то, чтобы избежать образования эмульсии, всю смесь тщательно встряхивают с хлороформом, Остаток хлороформного раствора повторно растворяют и нерастворимые в эфире вещества отфильтровывают, Эфирный осадок не кристаллизуется при стоянии. Полученный амин представляет собой вязкий материал, который густеет при стоянии. Сырой амин используют на следующей стадии.б) Получение Б"(3-хлорпропил)-5/оксилауданоэиний бромида. 2,4 гммоль) 4,5-метоксилауданозинтворяют в 8 мл диметилформамидаумеренное нагревании, Добавляютром-хлорпропан (1,2 г, 100йток) иполученную смесь оставляпри комнатной температуре наней (иногда часть 5 -метоксилауозина кристаллизуется, но в концецов это количество повторно растяется). Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим количеством эфира и осажденную вязкую четвертичную соль декантируют и обрабатывают свежим эфиром. После стояния в эфире в течение дня образовываетсянизкоплавкий твердый продукт,Выход 1,6 г, около 80 от теории.) Получение й -фенилендиакрилового эфира И-пропил-метоксилауданозика (ьь 39), Берут 2,1 г (4 ммоль)и-(3-хлорпропил )-5 "метаксилауданозиний бромида, 0,85 г (4 ммоль) М -фенилендиакрилат серебра и около 150 млНО.Смесь кипятят в открытом химическом стакане в течение 10-15 мин припериодическом механическом перемешивании. При температуре кипения серебряная соль слегка растворяется ивступает в реакцию с четвертичным 15бромидом. Полученную смесь охлаждаютдо комнатной температуры, фильтруют,и водный раствор выпаривают досуха вбольшой чаше на паровой бане. Остатокпродолжают нагревать в течение 2 чна паровой бане (90 С), после чегозавершается перегруппировка эфира.Аморфный осадок кипятят с изопро-.панолом (.около 40 мл) и отфильтровывают от следовых количеств механических примесеи. Из фильтрата прикомнатной температуре осаждаетсясмола и такое осаждение завершаетсяупри ЗфС в течение ночи. Верхнийслой декантируют и полученное вещество обрабатывают дважды этилацетатом.После .этого смола становится полутвердой и ее можно было фильтювать.После тщательной сушки при 75 С смола становится твердой. На этой стадии продукт вероятно содержит неко- З 5торое количество воды.Выход 1,0 г (около 40), выходыизменяются в зависимости от загруз"ки, т.пл, 80-90 С (разл.).П р и м е р 4. Согласно методикам описанных вьме примеров получаютследукщие вещества в виде дихлоридов (см. таблицу).Нейромышечные блокирующие агентыформулы 1 применяют для того, чтобы 45вызвать у пациента скелетно-.кишечнуюрелаксацию в ходе операционного вмешательства и обычно эти веществаприменяют внутривенно на фермацев,тически примейимом носителе.50В анестезии нейромьзаечные блокирующие агенты используются для обеспечения скелетно-мышечной релаксации в ходе операции и в ходе интубации трахеи. Существуют два тйпа нейромышечных блокирующих агентов: недеполяризующие и деполяризующие, Недеполяризующие агенты включаются -тубокурарин, панкуроний галламин, диаллилтоксиферин и ток" бО сиферин. Деполяризующие агенты включают сукцинилхолин и декаметоний. Все традиционные недеполяризующие агенты, которые используются для обеспечения скелетно-мышечной релак-, 65 сации при хирургическом вмешательстве, обладают продолжительнымдействием, например 60-180 мин длялюдей. С другой стороны деполяризующие агенты обеспечивают мышечнуюрелаксацию при обычно используемыххирургических дозировках меньшую,чем длительность действия недеполяризующих агентов,Так, например, сукцинилхолинобеспечивает короткую длительностьдействия порядка 5-15 мин, тогдакак декаметоний обеспечивает длительность мышечной релаксации 2040 мин. Недеполяризующих агентовдля клинического использования,которые обладают промежуточной длительностью действия,не имеется. Подпромежуточной длительностью действия подразумевается длительностьравная 15-30 мин при испытании накошках и обезьянах,Большая длительность действиянедеполяризующих агентов являетсянеподходящей для многих операций,которые продолжаются менее часа,поскольку пациент не полностью приходит в себя от воздействия этих препаратов, например пациент не можетполностью восстановить дыхание.Каждому недеполяризующему агентуприсущи побочные эффекты. Так,например, галламин и панкуроний могут вызывать тахикардию, а 3 -тубокурарин и диаллилтоксиферин могутвызвать гипотонию. Поскольку такиемедикаменты не могут быть фармакологическими антагонистами по отношению к антихолинэстеразным агентам,возникает очевидная необходимостьв применении второго медикамента,который может иметь собственныепобочные эффекты, например брадикардию, кишечные спазмы и выделениебронхиальной слизи. Таким образом,для подавления укаэанных выае побочных эффектов антихолинэстерозныхагентов приходится применять третьелекарство, антихолинергитическийпрепарат, например атропин.Деполяризующие агенты не имеютфармакологических антагонистов. Хотяв большинстве случаев нет необходимости в подавлении эффектов деполяризующих агентов, у некоторых пациентов воздействие этих лекарствявляется весьма длительным из-заненормального метаболизма такогоагента пациентом.Деполяризующие агенты из-затакого типа действия, которое вначале вызывает скелетно-мьааечноесокращение и стимуляцию гладкихмышц, как известно обладают в некоторых случаях следующими побочнымиэффектами: повышение глазногодавления и давления в желудочномтракте, кардиальная аритмия, вывод10 1077569 10 15 20 25 30 35 калия и мышечные боли. Такие побоч-ные эффекты, вызываемые действиемдеполяризующих агентов, не вызываются недеполяризующими агентами.Поэтому совершенно очевидно, чтосуществует необходимость в нейромышечном блокирующем агенте, вызывающем относительно небольшое число побочных эффектов, причем обрати"мость недеполяризующих агентов имеет значительно более короткую, т.е.промежуточную продолжительностьдействия, но в клинической практике не имеется такого лекарства. Следует иметь в виду, что хотя недеполяризующие агенты обычно дают незначительные побочные эффекты галламин и панкуроний могут вызывать тахикардию, а тубокурарин и диаллилтоксиферин могут вызывать гипотонию, Неожиданно установлено, что предлагаемые соединения свободны от указанных побочных эффектов при дозировках, используемых в клинических испытаниях.Предлагаемые и улучшенные нейромышечные блокирующие агенты, иногДа называемые мышечными релаксантами, которые сочетают недеполяризующий тип действия с промежуточной длительностью действия и. реверсивностью, удовлетворяют повышенным клиническим требованиям для использования в хирургии.Указанные выше соединения являются наиболее предпочтительными в качестве соединений с промежуточной длительностью действия, так как они имеют относительно низкие, но всетаки измеримые скорости гидролиав, и это отличает их от нейромышечных блокирующих агентов непродолжительного действия. Соединения, в которых В представляет собой -СН=СП- являются наиболее предпочтительными иэ-за их активности и небольшого числа побочных эфФектов и наилучшими из них являются соединения (НН 109) и (ЬЬ 39), поскольку они дают незначительные побочные эффекты и обладают очень высокой мощностью.Соединения формулы 1 или 11 используют в качестве нейромышечных блокирующих агентов в хирургии илиури интубации трахеи традиционным парентеральньы способом, например внутримышечно или внутривенно, применяя эти соединения в растворе, Соединения иэсэретения представленные ФорЙуламкили 11, применяют на обезья". нах, людях или других млекопитающих с целью достижения нейромышечной блокировки. Дозировка для каждого типа пациентов изменяется в соответствии с особенностями вида, однако подходящее количество или доза при внутривенном применении соединений формулы 1 или 11 для обезьян составляет 0,.05-0,8 мг/кг живого веса, для людей 0,05-0,8 мг/кг живого веса, более предпочтительно 0,1-0,5 мг/кг живого веса, приведенные значения даны в расчете на вес катиона, являющегося активным ингредиентом.Соединения, получаемые по предлагаемому способу, обычно вводят через каждые 15-30 мин после началь" ного применения либо их применяют непрерывным медленным вливаниемв зависимости от желательной продол.жительности мешечной блокировки наосновании указаний антестезиолога и хирурга, которым поручен пациент.Соединения используются совместно собщепринятыми антихОлинэстеразныаиагентами, такими как неостигмин издрофоний, Это позволяет избежатьвозникновения побочных эффектов,присущих деполяризующим агентам.Поэтому соединения формулы 1 используются для создания промежуточф ной по длительности нейромьааечной блокады у млекопитающих, например у людей и.обезьян, путем внутривенной инъекции дозы равной 0,05- 0,8 мг/кг,Указанные соединения могут находиться в виде Фармацевтической рецептуры для парентерального применения, Такая рецептура может представлять собой водный или неводный раствор или эмульсию в Фармацевтически применимой жидкости или смеси жидкостей, которые согут содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты, буферы, загустители, суспендирующиеагенты и другие фармацевтически применимые присадки. 40 ТакиЕ рецептуры обычно находятсяв единичных дозировочных формах,например, в ампулах или имеющихся враспоряжении устройствах для инъекции, или в многодозировочных формах 45 например в бутыли, иэ которой можноотобрать соответствующую дозу. Всетакие рецептуры должны быть стерильнымиУказанные соединения могут нахо. диться в виде порошка, например, ввиде единичной дозы в запаянной ампуле, в которую с помощью. иглы можно добавлять стерильную воду. 11 одходящая единичная доза для созданиянейромышечной блокировки у млекопитающих, например у людей и обезъян,составляет 1-100 мг, предпочтительно 3-50 мг.Таким образом, подходящий Фармацевтический препарат для парентель ного применения предпочтительносодержит 20-100 мг соединений Формулы 1 или 11 изобретения в растворе.Обычно Фармацевтическая рецептурасодержит 5-400 мг, предпочтительно 65 10"400 мг и еще более предпочтитель1077569 ВзаимноеположениеВ и С МР(С). 00 32 3 Н. СН 9 СН=СН Н осн Н СН=СН 3 00 34 СН Сн НОСНОВ осн 3 СН=СН СН 9СН Н СН-СНЗаказ 782/55 Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, -35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал .ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 но 5-200 мг соединений изобретения.простая и предпочтительная рецептуры представляют собой растворсоединения формулы 1 или П в воде,который можно приготовить простымрастворением соединения в заранеестерилизованной, чистой, т.е. не 00 46 2 00 122 3 00 179 2 НН 79 3 НН 168 3 КК 168 3 содержащей водорода воде, в асептическнх условиях и стерилизацией полученного раствора.Соединения формулы 1 могут также применяться путем вливания в растворе декстрозы или в солевом растворе, например в растворе Рингера. 3,4- диме- токси- бензил 3,4,5 три- метоксибензил