Способ получения эфиров -(2-аминобензгидрил)-, -, -аминокислот и дипептидов

СО 1 ОЭ СОВЕТСНИХОЦИАЛИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИК за С 07 С 103/52 // А 61 К 37/О ПИС БРЕТЕНИ ВТОРСНОМУ С 8 ИДЕТЕЛЬСТ А карбонил,с я тем, что идрола общей фор-АИИИУЛЫ ягде К и К,имеют укаэанные эначевводят во взаимодействие с 1,01,3 молями трифторуксусного ангирида в хлороформе в присутствии1,04-136 молей .триэтиламина при(-14)-(-20) С в течение 35-40 мизатем прибавляют 1,0-1,3 моля эфра аминокислоты или дипептида обформулын-д-в,где А и К имеют указанные значв виде своЬодного основания или,лоидгидрата в присутствии 2-3 мтриэтиламина и реакционную смесживают 1-4 ч при 20-22 С и 3ФОС. д н, - .А - Вд ния,де: К дород,й алкил оген или ыЦ дер при ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Одесский ордена Трудовогоного Знамени государственный уситет им. И, И. Иечни кова25 лом до получения 2-аминкоторый вводят во взаим 4-5 кратным избытком св го этилового эфира глиц бензхлоридадействие с ния згидрил) абот ке жеперегнаннона по схеме 2 тиониСООС а логическимНедо ст ат ком у каз анных способо в веществ с ц получения этилового эфира М-(2" амино- свойствами. бензгидрил)-глицина является низкий Поставле выход (16-323) конечного продукта описываемым 40 и невозможность получить этим спо- нений общьей собом предла гаемые соеди нени я общей торому 1 мо формулы (1, щей формулы Целью изобретения является новый способ получения новых эфиров й-(2 аминобензгидРил- с-, Гь- ь,1 -аминокис- В лот и ди пептидов общей формулы(),1".Н 2 ьнны ар ная цель доспособом полформулы( 1),ь 2-аминобе и гае ения соед гласно когидрола об 2 ОН 50 где Ввводя 13 м и В имеют указ т во взаимодейст олями трифторукс хлороформе в при молей триэтилами в течение 35 ляют 1 ь 0 1 ь 3 мол ы или дипептиданые 3 начения,ь0 ан гидриие с сна го ут стви а при 0 мин, я эфир обще гь да в 1,36 55 ("20) приба ки слот(- 141 - затем аминоВ, В нные зна жуточнымн где ука про имеют ния,Гр,л у ь р Му в ивныхзе ьопеьг 1Изобретение относится к новому способу получения новых производных аминокислот и дипептидов, конкретно к способу получения эфиров М-(2- -аминобензгидрил)-Ы-ь (-, Х -аминокислот и дипептидов общей формулы: где В " водород, галоген,В,1 - водород, галоген в ортоили пара-положении в Известен способ2 1 получ этилового эфира М-(2-аминобе2А - 61 у, А 1 а, ( -Я 1 а ь АЬц ь Азр( В )Агарь 61 о(В), 61 ць РЬеь Ча 1 ьг.уз(Е)ь 3 -АЬиь С - РЬА 1 а,61 уу, 61 у-А 1 а, А 1 ау,61 у Р 1 еВ - низший алкил,бензилокси карбонил,которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для10 полУчениЯ новы пРоизводных 3 ь 4-дигидрохиназолинонов, обладающиханальгетическим дейст вием.Известен способ 1 полученияэтилового эфира й-(2-аминобензгидрил)15 -глицина ( 1 ) из аминобензгидрил-амина и этилового эфира бромуксуснойкислоты по схеме3 1 Огде А и й имеют указанные зна ния,в виде свободного основания или галоидгидрата в присутствии 2.-3 молейтриэтиламина, и реакционную смесь выдерживают 1-4 ч при 20-22 С и 3-8 чпри 40-60 С,Ход реакции и химическую однородность конечных соединений контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках "Силуфол вследующих системах:Пиридин - уксусная кислотавода (20: 11:6) - этилацетат 1:19,11. Пиридин - уксусная кислота -вода (20;11:6) - этилацетат 1:38.Ш. Ацетон - гексан 1;2.1 Ч. Ацетон - гексан 2:3Ч. Ацетон - бензол 1:2Ч 1. Ацетон - бензол 1:4Ч 11, Ацетон - и-ксилол 1;4Ч 111 . н-Бутанол-уксусная кислотавода - 4:1:11 Х. Метанол-хлороформ 1:19Х. Хлороформ - метанол - уксуснаякислота 17:2:1.П р и м е р 1, Иетиловый эфирМ-(2-амино-бромбензгидрил)- глицина 1,а). К раствору 13,9 г(0,05 моль)2-амино-бромбензгидрола в 100 мпхлороформа прибавляют при минус 20 Сза 3-4 мин 9,1 мл (0,065 моль) трифторуксусного ангидрида в 15 мл хлороформа, а затем 95 мл (0,068 моль)триэтиламина. Раствор перемешиваютпри минус 14-16 С 35 мин. После этого к реакционному раствору прибаволяют при минус 16 С раствор 8,2 г(0,065 моль) хлоргидрата метиловогоэфира глицина в 60 мл хлороформа и18,2 мл (0,13 моль) триэтиламина.Реакционную смесь перемешивают при20-22 С 1 .ч и кипятят 3 ч. Реакционную смесь промыввют при 16-18 С, 154-ным раствором соляной кислоты(40 млх 2), водой (40 мл 2) . К воднокислотному раствору прибавляют насыщенный водный бикарбонат натрия или аммиак до рН 7,8. Выделившийся из раствора осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 7 и получают первую часть 1 а.Хлороформный раствор промывают 54-ным бикарбонатом натрия или аммиаком до значения рН 7,8, затем водой до рЯ 7, обезвоживают сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток объединяют с первоначально выделением 1 а, кристаллизуют 100) / Физ; т а ола или этилацетата хлоро"Форма или их смесей с гексаном, петролейным эфиром ( Ткт, 30-70 С) и получают 13,8 г (из метанола) Та. Изматочного раствора затем выделяютдополнительно 2,4 г (из метанола)1 а.Выход метилового эфира М-(2-ае"но-бромбензгидрил)-глицина ( 1 а )сост "эляет 16,2 г (92,54) . Ток 124" 0 125 С, ВГ 0,31 (111 ), М 0,45 (1 Ч)Найдено, : С 55,14; Н 4,98;М 8,11,15 Вычислено, ь: С 55,03: Н 4 91; .М 8,02.И К- спе кт р: 1 725 ( С=О); 122 0 (С "ОС), 3340 (Х-Н) см ",Аналоги чно полуцают метиловый эфирщ М-(2-амино-хлор-бромбензгидрил)"-глицина (б). Выход 893; Тлл. 154155 ОС, 85 0,30 (111); ВГ 0,44 (1 Ч).Найдено,.1,: С 50,12; Н 4,96;М 7,3625 С Н М О ВгС 1.Вы ислено, 4. С 50,59 Н 4,90,М 7,30.ИК-спектр: 1720 (С=О); 1220 (С-ОС), 3340, 3440 (М-Н) см фИетиловый эфир М-(2-амино-хлор-бромбензгидрил)-глицина ( 1 в). Выход 90:, Твл, 93-94 С; ВГ 030 (111);ВГ 0,44 (1 Ч),Найдено, Ф: С 50,15 1 Н 4,24;М 7,38.35Сь Нь МО .,Вы ци слено, 4: С 50,99; Н 4,20 рМ 730.ИК-спектр: 1720 С=О); 1215 (С-Ос), 3350, 3450 (м-н) см ",40Метиловый эфир М- (2-амино" 4-хлор-5 1010Метиловый эФир И-(2 -амино-метилбензгидрил)-глицина ( 1 д ). Выход871; т 9 Ос; кт О,М (1),Найдено, 1: С 71,90; Н 7,12;й ."1,С 11, 5С,1 О,Вйцислено, ь: С 71,.81; Н 7,09,й 9,85,Этиловый эфир 1 н-(2-анино-бромбенз гидрил) - глицина ( 1 е) . Выход 1 О92; т,111-112 с; вг 0,48 (1 ч),Найдено, : С 56,29; Н 5,30;И 7,78.Н И 2 ОВВычислено, 4: С 56 61; Й 5 27;и 7,71,Этиловый эфир 1 н-(2-анино-хлорбензгидрил)-глицина (тж). Выход 92:Т,103-104 с, г О,48 (1).Найдено, /.; С 64,13; Н 6,09;, 2 оМ 8,81.Вйцйслено, Ж: С 64,05; Н 6,01;И 8,79.Этиловый эфир И-(2-амино-метиЛ" ы 5бензгидрил)-глицина ( тз). Выход 883;т 81-82 с; в 0,50 (1 ч),Найдено, 3: С 72,51; Н 7,48;9, 42.СР,О,Быцислено, l: С 72,46; Н 7,43;11 9,39.П р и м е р 2, Хлоргидрат метилового эфира М -(2-амино-бромбенз гидрил) -триптофана (Ч 1 а),К раствору 13,9 г (0,05 моль) 235-амино-бромбензгидрила в 100 млхлороформа прибавляют при минус20 С за 3-4 мин 7,7 мл (0,055 моль)трифт ору ксу сн ого ангидрида в 15 мл46хлороформа, а затем 8,1 мл ( 0,058 моль)триэтиламина. Раствор перемешиваютпри минус 14-16 С 40 мин, Затем к реакционному раствору прибавляют приминус 16 С раствор 15,1 г0,052 мольхлоргидрата метилового эфира триптоФана в 100 мл хлороформа и 21,8 г(0,0156 моль) триэтиламина. Растворперемешивают при 20-22 ОС 4 ц и при40 С - 8 ч,ИРеакционную смесь промывают при16- 18 С порциями (30-40 мп) б 4-нойсоляной кислоты до отсутствия в хлороформном растворе исходного метилового эфира триптофана (контролируют тонкослойной хрсматографией), затем водой (30 мл2), 5 ф- ным би карбонатом натрия до рН 7,8, затем водой до рН 7. Хлороформный раствор 057 6, обезвоживают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, Остаток растворяют в дизтиловом эфире, раствор Фильтруют, к Фильтрату прибавляют диэтиловый эфир, насыщенный хлористым водородом, до полн. го высаждения осадка из раствора. Осадок отфильтровывают, промывают гексаном,диэтиловым или петролейным эфиром,выдерживают б : над едким натромпри остатоцном давлении 200-300 мм,переосаждают из смеси ацетон -диэтиловый эФир - гексан (1:1:3) илисмеси хлороформ - гексан (1:5) и полу чают 25, 3 г (86 4) хлор ги др ат а метилового эфира й- (2-амино-бромбензгидрил) -триптофана (Ч 1 а); СН й. О ВгНС 1; Тл 143-144 С; Вт 0,40.ИК-спектр 1735 см (С=О), 122 0 см(ИН),Аналогично полуцают хлоргидратметилового эфира М-(2-амино-хлор- бромбенз гидр ил-три птофа на (11 бВыход 84: т 136-138 с; кг 0,28 (и 1),КГ 0,42 (ЧИ ).Найдено, /: С 48,32; Н 4,27;И 6,80С Нр ИО ВгС 1 ЗНС 1Выцислено, Г: С 48,26:, Н 4,21;11 6,75,ИК-спектр: 1735 (С=О), 1220 (С-ОС), 3260-3300, 3390-3410 см ",Хлоргидрат метилоеого эфира Н-(2-амино- метилбензгидрил)-триптофана-5-бром-бензгидрил) -1-аланина (1 Пб),Выход 82; Тп 78-79 С КГ 0,79 (Н 1)КГ 0,41 (1 Ч).Найдено, В: С 51,42; Н 4,60;М 7,12,Вычйслено, : С 51,34; Н 4,56;М 7,04,Хлор ги драт мет ило во го эфира М" (2"-амино-бром-бензгидрил)аминомаслвной кислоты (Чв). Выход 86;Тпл. 110- 11 1 О С; ВГ 0,80 (1)ВГ 150,40 (Х),Найдено, Ф: С 48,13; Н 5,24;М 6,31.Щ й О Вг 2 НСВычислейо Ф: С 48,02; Н 5,15 ,20М 6,22Хлоргидрат метилового эфира й-(2-амино-хлор-бензгидрил) г-аминомасляной кислоты (1 Чг). Выход 86;Ти, 122-123 С; ВГ 0,80 (1); 250,42 (Х).Найдено, ь: С 5336 Н 577й 6,97Н.,1,О,С 2 НС 1Вйчислейо Ф: С 53,28; Н 571 зоМ 6,90,П р и м е р 3. Этиловый эфир й-(2-амино"5-бромбенз гидрил)- глицилглицина (Ха).К раствору 13,9 г (0,05 моль)2-амино"бромбензгидрола в 100 мпхлороформа прибавляют при минус20 С за 3"4 мин 7 мл (0,05 моль)трифторуксусного ангидрида в 15,млхлороформа, а затем 7,3 мл ( 0,052 моль)40три эт илами на, Раст вор перемеши ваютпри юнус 15-16 40 мин, Затем приминус 16 С прибавляют 9,8 г (0,05 моль)хлоргидрата этилового эфира глицинглицина в 70 мп хлороформа и 14 мл(0,1 моль) триэтиламина. Растворперемешивают при 20-22 С 7 ч и при40 С 8 ч, Реакционную смесь промы"овают при 16- 7 С 44-ной соляной кислотой (30 мп к 3), водой (40 мл х 2),505 Ф"ным бикарбонатом натрия до рН 7,6,водой до рН 7. Хлороформный растворобезвоживают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток растворяютв диэтиловом эфире прибавляют такую же часть гексана и оставляют55на 3 ч при 0 С, Выпавший осадок отделяют и отбрасывают Фильтрат упаривают в вакууме., остаток промывают 57 10петролейным эфиром ( Т,кп 30-70 С )или гексаном (40 мл2), высушивают в,вакууме и получают 1 Ха. Приналичии посторонних примесей, обнаружи ваемых тон кослойной хроматографией, производят очистку путемрастворения вещества в смеси диэтиловый эфир - гексан (1:1)упаривания части растворителя в вакуумедо начала кристплизации и выдерживания раствора до полной вы кри ст аллизации при минус 5-6 С, Выход этилового эфира й" (2-амино-бромбензгидрил) -глицил-глицина (1 Ха) 17,7 г(8 й); Т,д, 127-128 С ВГ 0,36 (1 Ч)ИК",спектр: 1735, 1665 см " (С=-О),12 00 см "(С-О-С), 3380-3420 см (М-Н).Найдено 4: С 54,38; Н 534;и 1 О,О 8.,Нйъоъ ВгВычислено, Ж: С 54,30; Н 5,28;й 10,00.Хлоргидрат этилового эфира й-(2-амино-бромбензгидрил)-глицил-глицина (Нб) к эфирно- гексановомураствору 1 Ха прибавляют хлористыйводород в диэтиловом эфире, осадокотделяют, промывают петролейным эфиром, высушивают в вакууме над едкимнатром 6 ч и получают 1 Хб С,Н Я О, Вглм 2 НС 1, Выход 86 ь; ВГ 0,60 (Ч 11);Тп, 134- 135 С, ИК-спектр: 1735,1670 см (С=О), 1210-1220 см(С-ОС), 3320 -3280, 3360-3440 см (М-Н),Найдено, ь: С 46,36; Н 4,97:й 8,63.. Редактор Т.Парфенова Техред А.Бабинец Корректор Е .Рощко Заказ 2399/10 Тираж 416 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, й, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная,1 1Выход 833 Тди. 10 7-10 8 С; РГ О, 35 (ЧРГ 0,37 (Ч)Найдено, 1,: С 54,40; Н 5,32;й 10,08Вйчйслено, 3: С 54,30; Н 5,28;й 10,00.ИК-спектр: 1740, 1665 (С=О), 1210