Способ получения эфиров -(2-аминобензгидрил)-, -, -аминокислот и дипептидов
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Текст
СО 1 ОЭ СОВЕТСНИХОЦИАЛИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИК за С 07 С 103/52 // А 61 К 37/О ПИС БРЕТЕНИ ВТОРСНОМУ С 8 ИДЕТЕЛЬСТ А карбонил,с я тем, что идрола общей фор-АИИИУЛЫ ягде К и К,имеют укаэанные эначевводят во взаимодействие с 1,01,3 молями трифторуксусного ангирида в хлороформе в присутствии1,04-136 молей .триэтиламина при(-14)-(-20) С в течение 35-40 мизатем прибавляют 1,0-1,3 моля эфра аминокислоты или дипептида обформулын-д-в,где А и К имеют указанные значв виде своЬодного основания или,лоидгидрата в присутствии 2-3 мтриэтиламина и реакционную смесживают 1-4 ч при 20-22 С и 3ФОС. д н, - .А - Вд ния,де: К дород,й алкил оген или ыЦ дер при ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Одесский ордена Трудовогоного Знамени государственный уситет им. И, И. Иечни кова25 лом до получения 2-аминкоторый вводят во взаим 4-5 кратным избытком св го этилового эфира глиц бензхлоридадействие с ния згидрил) абот ке жеперегнаннона по схеме 2 тиониСООС а логическимНедо ст ат ком у каз анных способо в веществ с ц получения этилового эфира М-(2" амино- свойствами. бензгидрил)-глицина является низкий Поставле выход (16-323) конечного продукта описываемым 40 и невозможность получить этим спо- нений общьей собом предла гаемые соеди нени я общей торому 1 мо формулы (1, щей формулы Целью изобретения является новый способ получения новых эфиров й-(2 аминобензгидРил- с-, Гь- ь,1 -аминокис- В лот и ди пептидов общей формулы(),1".Н 2 ьнны ар ная цель доспособом полформулы( 1),ь 2-аминобе и гае ения соед гласно когидрола об 2 ОН 50 где Ввводя 13 м и В имеют указ т во взаимодейст олями трифторукс хлороформе в при молей триэтилами в течение 35 ляют 1 ь 0 1 ь 3 мол ы или дипептиданые 3 начения,ь0 ан гидриие с сна го ут стви а при 0 мин, я эфир обще гь да в 1,36 55 ("20) приба ки слот(- 141 - затем аминоВ, В нные зна жуточнымн где ука про имеют ния,Гр,л у ь р Му в ивныхзе ьопеьг 1Изобретение относится к новому способу получения новых производных аминокислот и дипептидов, конкретно к способу получения эфиров М-(2- -аминобензгидрил)-Ы-ь (-, Х -аминокислот и дипептидов общей формулы: где В " водород, галоген,В,1 - водород, галоген в ортоили пара-положении в Известен способ2 1 получ этилового эфира М-(2-аминобе2А - 61 у, А 1 а, ( -Я 1 а ь АЬц ь Азр( В )Агарь 61 о(В), 61 ць РЬеь Ча 1 ьг.уз(Е)ь 3 -АЬиь С - РЬА 1 а,61 уу, 61 у-А 1 а, А 1 ау,61 у Р 1 еВ - низший алкил,бензилокси карбонил,которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для10 полУчениЯ новы пРоизводных 3 ь 4-дигидрохиназолинонов, обладающиханальгетическим дейст вием.Известен способ 1 полученияэтилового эфира й-(2-аминобензгидрил)15 -глицина ( 1 ) из аминобензгидрил-амина и этилового эфира бромуксуснойкислоты по схеме3 1 Огде А и й имеют указанные зна ния,в виде свободного основания или галоидгидрата в присутствии 2.-3 молейтриэтиламина, и реакционную смесь выдерживают 1-4 ч при 20-22 С и 3-8 чпри 40-60 С,Ход реакции и химическую однородность конечных соединений контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках "Силуфол вследующих системах:Пиридин - уксусная кислотавода (20: 11:6) - этилацетат 1:19,11. Пиридин - уксусная кислота -вода (20;11:6) - этилацетат 1:38.Ш. Ацетон - гексан 1;2.1 Ч. Ацетон - гексан 2:3Ч. Ацетон - бензол 1:2Ч 1. Ацетон - бензол 1:4Ч 11, Ацетон - и-ксилол 1;4Ч 111 . н-Бутанол-уксусная кислотавода - 4:1:11 Х. Метанол-хлороформ 1:19Х. Хлороформ - метанол - уксуснаякислота 17:2:1.П р и м е р 1, Иетиловый эфирМ-(2-амино-бромбензгидрил)- глицина 1,а). К раствору 13,9 г(0,05 моль)2-амино-бромбензгидрола в 100 мпхлороформа прибавляют при минус 20 Сза 3-4 мин 9,1 мл (0,065 моль) трифторуксусного ангидрида в 15 мл хлороформа, а затем 95 мл (0,068 моль)триэтиламина. Раствор перемешиваютпри минус 14-16 С 35 мин. После этого к реакционному раствору прибаволяют при минус 16 С раствор 8,2 г(0,065 моль) хлоргидрата метиловогоэфира глицина в 60 мл хлороформа и18,2 мл (0,13 моль) триэтиламина.Реакционную смесь перемешивают при20-22 С 1 .ч и кипятят 3 ч. Реакционную смесь промыввют при 16-18 С, 154-ным раствором соляной кислоты(40 млх 2), водой (40 мл 2) . К воднокислотному раствору прибавляют насыщенный водный бикарбонат натрия или аммиак до рН 7,8. Выделившийся из раствора осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 7 и получают первую часть 1 а.Хлороформный раствор промывают 54-ным бикарбонатом натрия или аммиаком до значения рН 7,8, затем водой до рЯ 7, обезвоживают сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток объединяют с первоначально выделением 1 а, кристаллизуют 100) / Физ; т а ола или этилацетата хлоро"Форма или их смесей с гексаном, петролейным эфиром ( Ткт, 30-70 С) и получают 13,8 г (из метанола) Та. Изматочного раствора затем выделяютдополнительно 2,4 г (из метанола)1 а.Выход метилового эфира М-(2-ае"но-бромбензгидрил)-глицина ( 1 а )сост "эляет 16,2 г (92,54) . Ток 124" 0 125 С, ВГ 0,31 (111 ), М 0,45 (1 Ч)Найдено, : С 55,14; Н 4,98;М 8,11,15 Вычислено, ь: С 55,03: Н 4 91; .М 8,02.И К- спе кт р: 1 725 ( С=О); 122 0 (С "ОС), 3340 (Х-Н) см ",Аналоги чно полуцают метиловый эфирщ М-(2-амино-хлор-бромбензгидрил)"-глицина (б). Выход 893; Тлл. 154155 ОС, 85 0,30 (111); ВГ 0,44 (1 Ч).Найдено,.1,: С 50,12; Н 4,96;М 7,3625 С Н М О ВгС 1.Вы ислено, 4. С 50,59 Н 4,90,М 7,30.ИК-спектр: 1720 (С=О); 1220 (С-ОС), 3340, 3440 (М-Н) см фИетиловый эфир М-(2-амино-хлор-бромбензгидрил)-глицина ( 1 в). Выход 90:, Твл, 93-94 С; ВГ 030 (111);ВГ 0,44 (1 Ч),Найдено, Ф: С 50,15 1 Н 4,24;М 7,38.35Сь Нь МО .,Вы ци слено, 4: С 50,99; Н 4,20 рМ 730.ИК-спектр: 1720 С=О); 1215 (С-Ос), 3350, 3450 (м-н) см ",40Метиловый эфир М- (2-амино" 4-хлор-5 1010Метиловый эФир И-(2 -амино-метилбензгидрил)-глицина ( 1 д ). Выход871; т 9 Ос; кт О,М (1),Найдено, 1: С 71,90; Н 7,12;й ."1,С 11, 5С,1 О,Вйцислено, ь: С 71,.81; Н 7,09,й 9,85,Этиловый эфир 1 н-(2-анино-бромбенз гидрил) - глицина ( 1 е) . Выход 1 О92; т,111-112 с; вг 0,48 (1 ч),Найдено, : С 56,29; Н 5,30;И 7,78.Н И 2 ОВВычислено, 4: С 56 61; Й 5 27;и 7,71,Этиловый эфир 1 н-(2-анино-хлорбензгидрил)-глицина (тж). Выход 92:Т,103-104 с, г О,48 (1).Найдено, /.; С 64,13; Н 6,09;, 2 оМ 8,81.Вйцйслено, Ж: С 64,05; Н 6,01;И 8,79.Этиловый эфир И-(2-амино-метиЛ" ы 5бензгидрил)-глицина ( тз). Выход 883;т 81-82 с; в 0,50 (1 ч),Найдено, 3: С 72,51; Н 7,48;9, 42.СР,О,Быцислено, l: С 72,46; Н 7,43;11 9,39.П р и м е р 2, Хлоргидрат метилового эфира М -(2-амино-бромбенз гидрил) -триптофана (Ч 1 а),К раствору 13,9 г (0,05 моль) 235-амино-бромбензгидрила в 100 млхлороформа прибавляют при минус20 С за 3-4 мин 7,7 мл (0,055 моль)трифт ору ксу сн ого ангидрида в 15 мл46хлороформа, а затем 8,1 мл ( 0,058 моль)триэтиламина. Раствор перемешиваютпри минус 14-16 С 40 мин, Затем к реакционному раствору прибавляют приминус 16 С раствор 15,1 г0,052 мольхлоргидрата метилового эфира триптоФана в 100 мл хлороформа и 21,8 г(0,0156 моль) триэтиламина. Растворперемешивают при 20-22 ОС 4 ц и при40 С - 8 ч,ИРеакционную смесь промывают при16- 18 С порциями (30-40 мп) б 4-нойсоляной кислоты до отсутствия в хлороформном растворе исходного метилового эфира триптофана (контролируют тонкослойной хрсматографией), затем водой (30 мл2), 5 ф- ным би карбонатом натрия до рН 7,8, затем водой до рН 7. Хлороформный раствор 057 6, обезвоживают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, Остаток растворяют в дизтиловом эфире, раствор Фильтруют, к Фильтрату прибавляют диэтиловый эфир, насыщенный хлористым водородом, до полн. го высаждения осадка из раствора. Осадок отфильтровывают, промывают гексаном,диэтиловым или петролейным эфиром,выдерживают б : над едким натромпри остатоцном давлении 200-300 мм,переосаждают из смеси ацетон -диэтиловый эФир - гексан (1:1:3) илисмеси хлороформ - гексан (1:5) и полу чают 25, 3 г (86 4) хлор ги др ат а метилового эфира й- (2-амино-бромбензгидрил) -триптофана (Ч 1 а); СН й. О ВгНС 1; Тл 143-144 С; Вт 0,40.ИК-спектр 1735 см (С=О), 122 0 см(ИН),Аналогично полуцают хлоргидратметилового эфира М-(2-амино-хлор- бромбенз гидр ил-три птофа на (11 бВыход 84: т 136-138 с; кг 0,28 (и 1),КГ 0,42 (ЧИ ).Найдено, /: С 48,32; Н 4,27;И 6,80С Нр ИО ВгС 1 ЗНС 1Выцислено, Г: С 48,26:, Н 4,21;11 6,75,ИК-спектр: 1735 (С=О), 1220 (С-ОС), 3260-3300, 3390-3410 см ",Хлоргидрат метилоеого эфира Н-(2-амино- метилбензгидрил)-триптофана-5-бром-бензгидрил) -1-аланина (1 Пб),Выход 82; Тп 78-79 С КГ 0,79 (Н 1)КГ 0,41 (1 Ч).Найдено, В: С 51,42; Н 4,60;М 7,12,Вычйслено, : С 51,34; Н 4,56;М 7,04,Хлор ги драт мет ило во го эфира М" (2"-амино-бром-бензгидрил)аминомаслвной кислоты (Чв). Выход 86;Тпл. 110- 11 1 О С; ВГ 0,80 (1)ВГ 150,40 (Х),Найдено, Ф: С 48,13; Н 5,24;М 6,31.Щ й О Вг 2 НСВычислейо Ф: С 48,02; Н 5,15 ,20М 6,22Хлоргидрат метилового эфира й-(2-амино-хлор-бензгидрил) г-аминомасляной кислоты (1 Чг). Выход 86;Ти, 122-123 С; ВГ 0,80 (1); 250,42 (Х).Найдено, ь: С 5336 Н 577й 6,97Н.,1,О,С 2 НС 1Вйчислейо Ф: С 53,28; Н 571 зоМ 6,90,П р и м е р 3. Этиловый эфир й-(2-амино"5-бромбенз гидрил)- глицилглицина (Ха).К раствору 13,9 г (0,05 моль)2-амино"бромбензгидрола в 100 мпхлороформа прибавляют при минус20 С за 3"4 мин 7 мл (0,05 моль)трифторуксусного ангидрида в 15,млхлороформа, а затем 7,3 мл ( 0,052 моль)40три эт илами на, Раст вор перемеши ваютпри юнус 15-16 40 мин, Затем приминус 16 С прибавляют 9,8 г (0,05 моль)хлоргидрата этилового эфира глицинглицина в 70 мп хлороформа и 14 мл(0,1 моль) триэтиламина. Растворперемешивают при 20-22 С 7 ч и при40 С 8 ч, Реакционную смесь промы"овают при 16- 7 С 44-ной соляной кислотой (30 мп к 3), водой (40 мл х 2),505 Ф"ным бикарбонатом натрия до рН 7,6,водой до рН 7. Хлороформный растворобезвоживают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток растворяютв диэтиловом эфире прибавляют такую же часть гексана и оставляют55на 3 ч при 0 С, Выпавший осадок отделяют и отбрасывают Фильтрат упаривают в вакууме., остаток промывают 57 10петролейным эфиром ( Т,кп 30-70 С )или гексаном (40 мл2), высушивают в,вакууме и получают 1 Ха. Приналичии посторонних примесей, обнаружи ваемых тон кослойной хроматографией, производят очистку путемрастворения вещества в смеси диэтиловый эфир - гексан (1:1)упаривания части растворителя в вакуумедо начала кристплизации и выдерживания раствора до полной вы кри ст аллизации при минус 5-6 С, Выход этилового эфира й" (2-амино-бромбензгидрил) -глицил-глицина (1 Ха) 17,7 г(8 й); Т,д, 127-128 С ВГ 0,36 (1 Ч)ИК",спектр: 1735, 1665 см " (С=-О),12 00 см "(С-О-С), 3380-3420 см (М-Н).Найдено 4: С 54,38; Н 534;и 1 О,О 8.,Нйъоъ ВгВычислено, Ж: С 54,30; Н 5,28;й 10,00.Хлоргидрат этилового эфира й-(2-амино-бромбензгидрил)-глицил-глицина (Нб) к эфирно- гексановомураствору 1 Ха прибавляют хлористыйводород в диэтиловом эфире, осадокотделяют, промывают петролейным эфиром, высушивают в вакууме над едкимнатром 6 ч и получают 1 Хб С,Н Я О, Вглм 2 НС 1, Выход 86 ь; ВГ 0,60 (Ч 11);Тп, 134- 135 С, ИК-спектр: 1735,1670 см (С=О), 1210-1220 см(С-ОС), 3320 -3280, 3360-3440 см (М-Н),Найдено, ь: С 46,36; Н 4,97:й 8,63.. Редактор Т.Парфенова Техред А.Бабинец Корректор Е .Рощко Заказ 2399/10 Тираж 416 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, й, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная,1 1Выход 833 Тди. 10 7-10 8 С; РГ О, 35 (ЧРГ 0,37 (Ч)Найдено, 1,: С 54,40; Н 5,32;й 10,08Вйчйслено, 3: С 54,30; Н 5,28;й 10,00.ИК-спектр: 1740, 1665 (С=О), 1210
СмотретьЗаявка
3269409, 08.04.1981
ОДЕССКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. И. И. МЕЧНИКОВА
РУДЕНКО ОЛЕГ ПАВЛОВИЧ, ГОРОДНЮК ВИКТОР ПЕТРОВИЧ, ЛИСИЦЫНА АННА ИВАНОВНА, ОБОЛОНКОВА ОЛЬГА ПЕТРОВНА, СВИРИПА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА, СТАНКЕВИЧ ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА
МПК / Метки
МПК: C07K 1/06, C07K 5/065
Метки: 2-аминобензгидрил, аминокислот, дипептидов, эфиров
Опубликовано: 07.04.1983
Код ссылки
<a href="https://patents.su/7-1010057-sposob-polucheniya-ehfirov-2-aminobenzgidril-aminokislot-i-dipeptidov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения эфиров -(2-аминобензгидрил)-, -, -аминокислот и дипептидов</a>