Способ получения карбонилзамещенных 1 сульфонилбензимидазолов

Сфвз Соввтских оциапистичвски Республ.781. вл ликования описания 10,10. 7 а Иностранонсон Пэйджет,и Джеймс Говард(США) Авторыизобретени еймс Весли Чамберлиайкл рль Иностранная ФирмафЭли Лилли энд Компа(71) Заявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНИЛЗАИЕЩЕННЬ1-СУЛЬФОНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ:Изобретение относится к получения новых карбонилза 1-сульфонилбензимидазолов мулы (1)ется способом получеФОрмулы (1), заключто соединение обшей способмешенны бшей ф Цель дости ния соединени чаюшимся в том Формулы (11) Ойдимеет указа ергают взаимо сульфонилом оС 1имеет указ С -С -циклоа илй группа Юй независимо га представ"С-С-алкилда С-С 4-алкиалоидфенил гру где В и т 4 ф-алкил тиенил В и В где Ван е зно ния,в среде органического растворипри нагревании от комнатной ттуры до температуры кипения реаной смеси и в случае необходим3) присутствии основания с выделе. левого продукта.Бензимидазольное соединениеристый сульфонил обычно использпримерно в эквимолярных количесхотя как тот, так и другой реагможно брать в избытке, Реакциюно вести в целом ряде нереакциспособных растворителей, включтон, тетрагидрофуран, в среде8 О ных амидов, таких, как И,Я-дим ные выш от др собой водор л илиО. друг ляют атом фени па л емпера- кционсти вием це иаходится в положении 5бладаюших биологическойИзвестны производныеаминосульфонил-аминобебладаюшие аналогичной бктивностью (1).Цель изобретенияений, обладающих бивностью. ли б, активн -димет зимидаиологич хлостью.лола, 5ской твах,ент оиноая ацетретич-етил - синтез соедииологическойа осударствеииый комитет СССР по деламизобретеиий и открытийные вьые значения действию с хлорисшей Формулы ( 1 и )691089 Продолжение таблицы Заместительсульфонила Найдено Температураплавления,С Вычислено,номерпримера С Н 47,84 5,56 17,17 49,405,92 1 бр 46 48,09 5,49 19,9 49,73 5,90 16,1(Ю-Метил-Нпропиламино) 49,30 6,13 16,3 47,67 3,84 11,7 140-148 2-Тиофен т собой смеси, 5/б-изомеров,экстрагируют хлороформом, Хлороформный экстракт промывают последовательно водой и насыщенйым раствором.хлористого натрия. Хлороформный раствор фильтруют и сушат. Хлороформвыпаривают досуха в вакууме иполу- -чают 5,5 г (66) сырого продукта,прЕдставляющего собой изомерную смесь,г сырой изомерной смеси хроматографируют на силикагеле Вольма сиспользованием этилацетата в качестве элюента,б-изомер собирают после пропускания 6 л элюента через колонку. Выход 1-диметиламиносульфонил"ами-.но-б-оксиметилбензимидазола 1,02 г,т. пл. 182-183 С (из смеси этилацетат - метанол).Найдено, ; С 44,37; Н 5,181Я 20,44,СНдИ 40 8 Мол.вес 270.Вычислено, : С 44,43; Н 5,221Н 20,73,,П р и м е р 10, А, 4-Амино-нитробензиловый спирт.50 г (0,27 моль) 4-хлор-нитробензилового спирта, 250 мг метанолаи 200 мл жидкого аммиака загружаютв холодный автоклав, Последний гер.метизируют и нагревают до 150 фС.Реакция продолжается б часов, Послеохлаждения автоклав соединяют с атмосферой и реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяютв диэтиловом эфире и эфирный растворФильтруют для отделения хлористогоаммония, Эфирный фильтрат выпаривают в вакууме для полученйя твердогопродукта, Продукт перекристаллизовывают из смеси абсолютный этанолэтилацетат для получения 23,6 г (52)4"амино-нитробензилового спирта,т. пл. 100-.101 С.Найдено, : С 49,72; Н 4,56И 16 44.С Н В О . Мол. вес. 168.Вычислено, .г С 50,00 р Н 4,80 уИ 16,66.В, 3,4-Диаминобенэиловый спирт.б г (0,035 моль) 4-амино-нитробензилового спирта гидрируют при ком. 5-Изомер," б-Иэомер, другие эфиры представляюСложные эфиры из примеров 1-8 могут быть химически восстановлены пометоду, приведенному в примере 9для получения соответствующих 5(6) -оксиметилсульфонилбензимидазольных 20соединений,П р и м е р 9. А. 2-Амино(б)оксиметилбенэимидазол,24,6 г этилового эфира 2-амино(б) -бензимидазолкарбоновой кис-" 25лоты суспендируют в 600 мл тетрагидрофурана (ТГф) в атмосфере азота.К перемешиваемой реакционной смеси. прикапйвают 96 мл (0,36 моль) бис(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида нат- ЗОрия (РЕД-А 1) в 400 мл ТГФ с такойскоростью, чтобы температура не пре"вышала 35 С, Смесь нагревают притемпературе кипения с обратным Холодильником в течение примерно 20 ч.Избыток РЕД-М разлагают 30 мл воды.Смесь фильтруют и Фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Пенистый остаток обрабатывают 150 мл этилацетата и 200 мл воды. Водную Фазу, находящуюся в виде эмульсии, отделяюти фильтруют для получения желтоготвердого вещества. Водный фильтратвыпаривают досуха для получения второй порции продукта. Суммарный выходсырого 2-амино(б)-оксиметилбензими дазола 12,3 г (65) . Для анализа готовят пробу изомерной смеси.Результаты анализа:Найдено,: С 58,65; Н 5,48;Н 25,54,СзН И. О, Мол.вес 163.Вычисленор : С 58,88; Н 5,56;И 25,75,Б. 1-Диметиламиносульфонил-амино(б)-оксиметилбензимидазол. 5530 ммоль (4,9 г) 2-амино(6) -оксиметилбензимидазола растворяют в40 мл ацетона и 30 ммоль (3,03 г)триэтиламина. К.ацетоновому раствору прибавляют 4,32 г (30 ммоль) хлор-.боангидрида диметилсульфаминовой кислоты. Смесь ".нагревают при темпера"туре кипения с обратнйм холодильником в течение примерно 17 ч, а затемвыливают в 25 мл воды. Водную смесь 65натной температуре в 95 мл ТГФ на воду и выпавший в осадок продукт от- .0,5 г скелетного никелевого,.катали-, фильтровывают. Получают 9,5 г (73)затора Реиея при давлении 2,74 х 3-нитро-аминоацетофенона .ФО дин/смф до поглощения 3 моль водо- Найдено,: С 53,18; Н 4,33;рода. Затем катализатор отфильтровыва- И 15,87.ют и фильтрат выпаривают в вакууме 5 СВНэИ Оз. Мол. вес 180,для получения 4,83 .г (82) 3,4-диами Вь 1 числено, : С 53,3 3; Н 5,48;нобенэилового спирта, т пл, 74-75 фС. М 15,55,Найдено, : С 60,90; Н 7,15; . - Г, 2-Амино(6)-ацетилбензимида 0 19,99. зол.С Н Ы О Мол, вес 138. . 10 4,5 г 3-нитро-аминоацетофенонаВйчйслено, : С 60,85; Н 7,30; гидрируют в 145 мл этилацетата наБ 20,28. . : , . 1 г окиси платины и 3 г скелетногоВ, 2-Амино(6)-оксиметилбензимида" никелевого катализатора Ренея призол;давлении 4,13 х 10 ь дин/смд и ком 2 г (0,014 моль 3,4-диаминобензи- натной.температуре. За 5 ч поглощалового спирта растворяют в 40 мл мета- ются 3 эквивалента водорода. Затемиола и к этому раствору прибавляют , каталйзатор отфильтровывают. К фильтраствор 1,6 г (0,014 моль) бромисто- рату прибавляют 3 г бромистого циаго циана в 10 мл метаноза,-.-послы. аы-. на и смесь перемешивают в течениедержки в течение ночи при-комнатной- примерно 4 ч, Соль - гидробромидтемпературе реакционную смесь выпари- продукта выпадает в осадок и ее совают"досуха в вакууме для получениябирают для получения 2 г 2-амино 3,4 г (97):соли гидробромида 2.-ами- -5-(6)-ацетилбензимидазола в видено(6) -оксиметилбензимидазола. гидробромида.По другому варианту этот продукт Найдено, : С 42,43; Н 4,09;можно также получить из 4" амино- 25 Н 16,35,.нитробенэилового спирта. без выделе- С 9 Н 9 МЭО Мол вес 256 .ния промежуточного диамина после : . Вйчйслейо, : С 42,21; Н 3,94;гидрирования. Фильтрат, полученный И 16,41.после удаления катализатора гидриро" Д. 1-Диметиламйносульфонил-амивания, обрабатывают раствором бромис" 30 но.(6) -ацетилбенэимидазол.того циана в метаноле, Продукт выде г.(15,6 ммоль) гидробромидаляют, как описано. выше. . 2-амино(6)-ацетилбензимидазола,П р и м е р 11. А, 4-Ацетамидоаце мл ацетона, 5 мл 35,6 ммоль) тритофенон., в :.этиламина и 2,3 г (16,0 ммоль) хлор 100 г п-аминоацетофенона вводят 35 ангидрида двметилсульфаминовой кислопорциями в 400 мл уксусного ангидри- ты нагревают при температуре кипеда. Для поддержания гомогенности. . ния С обратным холодильником в течераствора прибавляют пиридин. Реакци- ние примерно 12 ч. Смесь Фильтруютонную смесь перемешивают в течение и Фильтрат выпаривают досуха в вакуу 2 ч при комнатной температуре и вы ме для получения твердого остатка.ливают в 3,5 л холодной воды. Выпав- Последйий" растворяют в 80 мл метанощий в осадок, продукт. собирают. По- ла. Метанольный раствор концентри.лучают 108,5 г(93) 4-ацетамидоаце- руют примерно до 60 мл и охлаждают,тофенона . . . Продукт кристаллизуется с обраэоваНайдено, : С 68,03 Н 6,47; нйем 800 мг желтых кристаллов 1-диЫ 8,02. метиламиносульфбнил-амино(6)- С Н Бд . Мол. вес. 177.ацетилбензимидаэола, т.пл. 206-210 СВйчислено, : С 67,7; Н 6,26; (с разл.) .В 7,90..Найдено, : С 17,071 Н 4,99;Б. 3-Нитро-ацетамидоацетофенон 1 Я 19,65.5 г 4-ацетамидоацетофенона при" Сн Н 4,00 Я .: Иол. вес 282.бавляют порциями к 25 мл дымящей Вйчислейо, : С 46,80; Н 5,00 фазотной кислоты при температуре от Б 19,85,О до 5 С. По окончании прибавления : П р и м е р 12, 5-Изомер 1-дисмесь перемешивают в теченйе нри-метйламиносульфонил-амино-промерно 15 мин. Затем реакционную 55 пионилбенэимидазола.массу осторожно выливают на лед, Вы А. В этом примере в качестве испавШий в осадок продукт собирают для . ходкого продукта применяют п-аминополучения 4,7 г (75) 3-нитро-ацет- пропиофенон, 10 г (0,053 моль) 2-амиамидоацетофенона. но(6) -пропионилбензимидаэола,В. 3-Нитро-аминоацетофенон, 60 100 мл ацетона, 10 мл триэтиламина и16 г 3-нитро-ацетамидоацетофено,6 г хлорангидрида диметилсульфана и 160 мл концентрированной серной миновой.кисЛоты. Получают сырой прокислоты перемешивают при комнатной дукт. После перекристаллизации изтемпературе в течение примерно 1 ч .600 мл метанола получают примерносмесь осторожно выливают в холодную 65 6,0 г 5-изомера 1-диметиламиносуль30 Найдено, Ъ: С 63,57 у Н 4,03;Н 9,90; О 22,27; 65 фонил-амино-пропионилбензимндазола, т. пл. 206-208 С.Найдено, Ъ: С 48,41 Н 5,49;О 18,73.С НЗ И 40 Б. Мол. вес 296,Вйчислейо, Ъ С 48,64; Н 5,44;5Н 1891 еБ. При описанной выше кристаллизации получают 2,8 г продукта, нерастворимого в метаноле, который является б-изомером 1-диметиламиносульфонил-амино-Ь-пропионилбензимидаэола, что подтверждается ЯИР-спектром,Найдено, Ъ: С 48,58; Н 5,63;Н 18 71,15С Н 8 И,О Я. Мол. вес 296.Вычислено, Ъ; С 48,64; Н 5,44;И 18,91,П р и м е р 13. 1-Диметиламиносульфонил-амино-. 5(б)-бутирилбензимидазолПри проведении опыта по методу,описанному в примере 12, с использованием 5,7 г 2-амино(6)-бутирилбензимидазола, 30 мл ацетона, 5,7 гтриэтиламина й 4,0 г хлорангидрнда 25диметилсульфаминовой кислоты получают 292 мг 1-диметиламиносульфояил -2-амино(б) -бутирилбензимидаэола,т. пл. 108,5-183 С.Найдено, Ъ: С 49,93; Н 5,731Б 17,84,Ся Нв 1 ФОзБ. Мол, вес 310..Вычислено, Ъ: С 50,311 Н 5,051И 18,05.П р и м е р 14, А. 2-Амино(6) - 35бензоилбенэимидазол.300 г (1,52 моль) 4-аминобензофенона прибавляют порциями к перемешиваемому раствору 50 мл уксусногоангидрида в 250 мл бензола. Температура смеси повкшаетсяпримернодо 700 С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Выпавоый восадок продукт отфильтровывают,промывают бензолом и сушат. Выход4-ацетамидобенэофенона 333,8 г(91,5 Ъ) . Продукт плавится при 150152 ф С.Смешивают 23 г (0,1 моль),"- ацетамидобензофенона, 50 мл.уксусногоангидрида и 20 мл уксусной кислотыи к полученной смеси прикапывают15 мл 90 Ъ-ной азотной кислоты,10 мл уксусной кислоты и 0,2 г мочевины. Во время нитрования реакционную массу выдерживают при температуре около 50 фС. Смесь перемешивают при комнатной температуре, врезультате чего она очень густеет,Густую суспенэию выливают на лед инерастворимый продукт отфильтровы- щ.вают, Получают 17, 7 г (62,5 Ъ) 4-ацетамидо-З-нитробензофенона. Я 041 олвес 28 4, 2 7вычислено, Ъг С 63,38; й 4,26;Н 9,85; О 22,51.10 г 4-ацетамидо-.З-нитробензофенона прибавляют порциями к 40 млсерной кислоты. Температуру реакцииснижают при помоши водяной бани. После перемешивания в течение примерно45 мин реакционную массу осторожновыливают на лед. Выпавший в осадокпродукт отфильтровывают для получения 4-амино-З-нитробензофенона.Найдено,Ъ: С 64,19; Н 4,00;0 11,37; О 19,72.С НИ О . Мол. вес. 242,23,1 оВычислено . Ъ: С 64,46; Н 4,16;И 11 56; О 13,82.50 г 4-амино-нитробензофенонагидрируют при комнатной температурев 945 мл ТГФ на 15 г скелетного никелевого катализатора Ренея при давлении 2,74 х 10 дин/см . По истечении 4 ч поглсиааются 3 эквивалентаводорода. Катализатор отфильтровываюти фильтрат выпаривают в вакууме дляполучения твердого остатка, Остатокхроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат. Фракции 5-9 объединяют. Получают 43,6 г (100 Ъ) 3,4-диаминобензофенона.0,2 моль (42,4 г) 3,4-диаминобенэофенона растворяют в 100 мл метанола и раствор выливают в 1 л воды,Затем к реакционной смеси прибавляют порциями при перемешивании 0,2 моль(21,8 г) бромистого циана. Реакцию ведут в течение ночи, Далеереакционную массу фильтруют и фильтрат нейтрализуют (рН 7,0) концентрированньм гидратом окиси аммония.Выпавший в осадок продукт собирают,промывают водой и сушат в вакуум-печи. Получают 31 г (63,5 Ъ) 2-амино(б)-бензоилбензимидазола.Найдено, Ъ: С 70,88 у Н 4,60;Н 17,48,С 4 Н Н О. Кол. вес 237,2.14 и 3Вычислено, Ъ: С 70,87; Н 4,67;М 17 с 71. Б. 1-Диметиламиносульфонил-амино(6) -бенэоилбенэимидазол.20 ммоль (4,5 г) 2-амино(6)-бенэоилбензимидаэола растворяют в 30 мл ацетона и 4,0 г триэтиламина. Затем к реакционной смеси прибавляют по каплям. раствор 2,9 г (20 ммоль) хлор- ангидрида диметилаульфаминовой кислоты в 10 мл ацетона. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, после чего выливают в 400 мл воды, Продукт экстрагируют хлороформом.Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 1,06 г 1-диметил-691089 12 ВФормула изобретения И3 - 1 1 - мн2( 2Ю где Рги Р,не ставляют В - атоФен гру где пре 30 ОэБ. Мол. вес, 3 о %: С 59,46; Н е р 16, 1-Диметил но(б)-и-хлорбе В "62где й 2 и вводят в нилом об меет указанные вышереакцию с хлористымщей формулы ( и( )НБО С 1меет указанныергйнического ри от комнатнойатуры кипенияыделением целев начения,сульфоВ,( реде реван темпе си с выше значенияаСтворителя пр температурыреакционной ого продукгд в пр2-ами2,5 на до а, поФонила, т,т по п, 1, о т л м, что процесс основания.ики информации, нимание при экспер Ож гг ЗВ 539086,опублик. 1972 г. собтетвииИсточие во ватентизе л. 26 ИПИ Заказ 5819/5 Т Подпис нов Патент 1, г. Филиал аминосульфонил-амино(б) -бензоилбензимидазола, т. пл. 206-208 С:Найдено Ъ: С 56,27; Н 4,80;0 15,95,С 16 Н нИ,ООзБ. Мол, вес 344,Вычислено %; С 55,82; Н 4,65;50 16,28.П р и м е р 15. 1."Изопропилсуль-Фонил-амино-б-бензоилбензимидазола.30 г (0,126 моль) 2-амино(6)бензоилбенэимидазола, 250 мл диметоксиэтана и 6,3 (0,13 моль) гитпида натрия (50-ный в минеральноммасле) перемешивают в течение 1 ч,К смеси прибавляют 19 г хлористогоизопропилсульфонила в 20 мл диметоксиэтана, После этого смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре,нагревают 2 ч при температуре кипения с обратным .холодильнЩбм; Фхлаждают, концентрируют в вакууме, растворяют в 1500 мл этилацетата, промывают водой, сушат и концентрируют пу"тем кигячения до 200 мл. После охлаждения раствора образовавшийся осадокотфильтровывают и промывают пиэтиловым эфиром, Получают 11,1 г б-изомер1-изопропилсульфонил-амина-б-бенэо-оилбензимидазола, т. пл 185-186;позже выделяют 5-изомер, т, пл. 142143 С.Результаты анализа б-изомера;Найдено, %: С 59,20; Н 5,03;И 12,03.С 1 Н 1 т )1 з 43Вычислен 5,03 г 35И 12,24.Прим аминосульФонил-ами нзоилбенэимидазол.При повторении опыта, описанногов примере 15, но с использованием1,1 г 2-амино(б)-п-хлорбензоилбенз-имидазола и 576 мг хлорангидридадиметилсульфаминовой кислоты получают указанное в заголовке соединение,м/е 378. 45П р и м е р 17. 1-Циклогексилсульфонил-амино-бензоилбензимидаэойе При повторении опыта, описанногоимере 14, но с применением 475 гно(б)-бензоилбензимидазола,моль гидрида натрия и 365 г хлористого,1-циклогексилсульфониллучают 120 г 1-циклогексилсуль(1,1 моль) гидрида натрия , 260 г (1,1 моль) 2-амино(б)-бензоилбенэимиразола и 200 г хлористого тиофенсульфонила. Получают 1-(тиен-илсульФонил)-2-амино(б)-бензоилбензимидаэол, м/е 351. 1, Способ получения карбонилза. -мещенных 1-сульфонилбензимидазоловобщей формулы (Т) 1ЗОР 1- С . -С -алкил С -С -циклофалкил, тиенил или группа ависимо друг от друга собой С, -С-алкил; водорода, С -С 4-алкилл или галоидфенил,па ПВ -С 2аходится в положении 5 или б,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтооецинение обшей Формулы ( И ) жгород, ул, Проектная,