Способ получения -феноксиалкилпенициллина

(31) 76142/ Гасударственный комитет Сееета Министров СССР ио дмаи изобретеиий и открытий(43) Опубликовано 25.12,75,Бтоллетень47 (45) Дата опубликования описания 12.05.76 Иност Абе, Тетсуо дасиро фудзитаро фузимотоя) 72) Авторы джинн изобретения Таке то (Я, Теруо атанабе Масаси ам анная ф маКайша (Япо Иност Джозо 71) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О -Ф СИАЛКИ ром карбо ты или новой кислот Однако пр;необходим ст 5 целевой продэтом выходь Для увели лучаемых прние касается получения Я -4 еенициллина,трофенило Изобре;ноксиалки ы,и проведении э рогий контроль укт выделяется продукта не пр чения выхода и одуктов предлож -феноксиалкилпе а тих реакций за рН сред тяжело, пр евышают 2Известноксиалкилп ацилиров иллановой киснгидридомкислоты или боновой и друарбоновой кисл миног р п чистоты пон способ поициллина облоты хлора Я -фенокси смешанным ,гой кислоть или азидом О-С Н-СН СН С СООН, елкил,Сущность спосо :что 6-аминопеницил соль подвергают об единением обшей фо- водород или низший ба заключается в том,лановую кислоту или ее работке Мй -диацилсормулы 2 ны способы лолуенициллина путе6-аминопеницнгидридом или аалкилкарбоновойангидридом кар О Я О и 1 11 -С-С-С А 1 "гВ полученный раствор, непрерывно перемешиваемый и охлаждаемый льдом,вводят по каплям раствор 0,09 молеймаслянистого хлористого ЯВ -фенилэтилбензимида в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Когда охлаждение устраняют и раствор приобретает комнатнуютемпературу, его перемешивают в течение3 час. Выпавший в осадок хлоргидраттриэтиламина отфильтровывают, а фильтрат,концентрируют, Затем концентрат растворяют в 200 мл серного эфира и для удаления из него непрореагировавших триэтиламина и Я -феноксипропионовой кислоты последовательно промывают 100 мл0,2 н, раствора соляной кислоты (дважды), 100 мл 0,5 н. водного растворакислого углекислого натрия (дважды) и100 мл воды (дважды), Указанный раствор в серном эфире сушат безводнымсульфатом натрия, а затем диэтиловыйэфир перегоняют; К полученному послеперегонки продукту приливают петролейныйэфир, получают (в виде кристаллов) И- ф -феноксипропионил- Я -бензоил-,3фенилэтиламин, Выход продукта 29,2 г рчто составляет 782% из расчета на Ф;чения, Ыс соединением формулы Аг -СС=И(где Ар и К имеют те же значения, чтои в формуле 2,П р и м е р 1. Получение И - И - 59феноксипропионил- И -бензоил- д -фенилм,этил амина,К 16,6 г (0,1 моля) Я -феноксипропионовой кислоты приливают 150 мл безводного тетрагидрофурана,- после чего по 55каплям в смесь при непрерывном перемьшивании подают 14,0 (0,1 моля) триэтиламина, при этом Я -феноксипропионоваякислота переходит в раствор в виде солитриэтиламина, 6 О где- алкил, циклоалкил, арил, за мещенный арил, аралкил, замещенный арал-, кил, или фенилалкенил; А - фенил, феноксиалкил или замещенный фенил",5и1 имеют,указанные значения,Реакдию ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты И , И -диацилсоединени-ем формулы 2 проводят предпочтительно в 16среде растворителя типа диметилформамид тетрагидрофурана, диоксана илн метил-, "изобутилкетона .при комнатной температурепричем желателен 1,5-2-кратный (в молях),избыток Я , Й -диацилсоедийения по сравнению с 6-аминопенициллановой кислотой.Последняя может быть введена в реакциюв свободном виде или в виде солей металлов,например калиевой или натриевой соли солейр, третичных органических аминовнащимер солиИ,триэтиламина, пиридина или диметиланилина.)При ацилироаанйир помймо Я -феноксиалкилпенициллина (1 ), в качестве побочногоародукта получают И -замещенный бен,оамидформулы . А -СО И Н Р р где БА 3 ф и 8 имеют указанные значения, который затем используют для получения;Й р И -диацилсоединения (2). ЦелевойР -феноксиалкилпенициллин (1), находящийся в реакционной среде в виде свобод Зрной кислоты или ее соли выделяют в чи:стом виде обычным способом с выходом40-85%.. Применимы в качестве исходных продуктов Й , И -диацилсоединения получа"ют при ревини С(:феноксиалкилкарбоновой кислоты общей формулы"1 Ъ8 имеют указанные знаНайдено, %: С 77,45; Н 6,20; Я 3,63:для тонкослойной хроматограммына силикагеле (;,проявляющий ., растворитель бензол; этиловый эфир уксусной кислоты = 20;1) 0,80,П р и м е р 2. Получение И - О-феноксипропионил- Я - й, -метоксибензоиламина,Заменяя хлористый М - ф -фенил этилбензимид, упомянутый в примере 1, нахлористый И - бензил- и -метоксибензимид, а в остальном следуя той же чтор-метоксибензоилбензиламин с выходом36,2 г (93,0%),Й для тонкослойной хроматограммына силикагеле (проявлякцций растворитель-;6 ензол: этиловый эфир уксусной кислоты =-25;1) 0,57.Изменяя значения А 1 р )( р 8 иВР Р 1аналогичным образом получаютЙ р И -диацилсоединения обшей формулы 2,.используемые при осуществлении предложенного способа и приведенные в табл.1-3,Т а б л 3 снз сн3 нз снз сн снзСН 3 СН3 сн, сн 3 3 М, М -Диацилсоединения формулы 2 (выпадает в осадок калиевая соль фенокси-;являются новыми соединениями - вешест-Етилпенициллина. ТВердый осадок отфиль-ровами нейтральными и без запаха, отлича- ,вывают, промьйают в изопропаноле и су; ющимися устойчивостью по отношению кшат при. пониженном давлении, Получаютводе. Обьр 1 но данные соединения не раст- калиевую соль Офеноксиэтилпеницилли,растворах, но растворимь 1 в большинстве .(765%). Продукт хорошо растворим в(обычных органических растворителях. Не- :воде. По данным анализа ИК-спектра уста,которые диацилсоединения получают в виде д (новлено, что он обладает структурой ,дкристаллов, но большинство из них яввляют- -лактама,ся маслянистыми продуктами. При приме- П р и м е р 4. Получение Н, Иненни маслянистых соединений нет необхо- -ди- Н -феноксипропилпенициллина из(-аминопенициллановой кислотой они могут О адина;быть использованы и в де маслянистого готовят реакцчонную смесь добавляяпродукта, к 5 мл диметилформамида 1,О 8 г (5 моль)При взаимодействии указанных К, М-,6-аминопенициллановой кислоты, 1,4 мл-диацилсоединений (2) с 6-аминопеницил-,(1 О ммоль) триэтиламина и 3,99 г (10лановой кислотой получаютя фенокси . я ммоль) маслянисто 10 Я,вди ф ефе валкилпенициллин обшей формулы 1, ноксибутирил- д -толуидина, Данную смесьП р и м е р 3, Получение соли калия ;выдерживают при комнатной температуреО-феноксиэтилпенициллина, ,24 часа, затем в нее вводят 25 мл меПользуясь той же что н в примере 1, тилизобутилкетона и при,встряхивании до"фметодикой, приготавливают жидкую реак- о водят рн водного раствора, который приционную смесь, Затем к этой жидкости при разделении образует нижний слой, примервстряхивании добавлшот метилизобутилке- ,но до 2 с помошыо нормального раствора .тон и доводят рН ьодиого раствора, кото- (соляной кислоты. После промывки аодой,рый впоследствии отделяют в виде нижнего верхнего слоя органического растворителяслоя примерно до 2, Верхний слой органи (вводят О.5 н. водный раствор двууглекио(,ческого растворителя промывают водой, лого натрия в количестве, необходимом дляпосле чего к водному раствору, накаплива- нейтрализации нижнего слоя (водного растющемуся в виде нижнего слоя, приливают, вора), при этом нейтрализуемый растворводный О,5 н, раствор бикарбоната натрия (встряхивают, Н результате подобной операв количестве, достаточном дпя нейтрализа 56 ции в нижний слой переводят лишь Я феции нижнего слоя, В результате в нижний ноксипропилпенициллин, Затем в указанныйслой (водный раствор) переходит только раствор вводят соляную кислоту, доводяО -феноксиэтилпенициллин. рН раствора примерно до двух, и зкстрагиЗатем при помощи соляной кислоты (руют метилизобутилкетоном. Экстракт под-устанавливают кислую реакцию(рН 2) дан 55 (вергают обработке аналогично примеру 2,ного раствора и осушествляот экстракцию в результате получают калиевую соль Я1метилизобутилкетоном Безводным серно- ,-феноксипропилпенициллина с т пл, 195.кислым натрием экстракт сушат и к нему 197 С и выходом 1,42 г (68,О%), Приприливают раствор 2-этилгексанат калия в анализе ИК-спектра данного продукта уста-,абсогпстном бутаноле, в результате чего 6 О новлено наличие в нем структуры ф латама,,й 6,44 .П р и Ы е р 5. Получение Я -феноксипропилпеницилпина из И , Й -ди- Я -фе-нокся-н-бутирил-)-гексиламина,Готовят реакционную смесь из 5 млдяметилформамнда, 1,08 г (5 ммоль) 6-аминопенициллановой кислоты, 1. 40 мл(ГО ммоль) триэтиламина и 3,96 г (10ммоль) маслянистого М, И -ди-,в -феноксин-бутириль гексиламяна и вьщер.жявавт яри комнатяой температуре 24 часа, 15Дальнейшую обработщ жидкой реакционнойсмеси ведут по методике, аналогичнойпримеру 3, Получаюткалиевую соль 01-феноксяпропилпенициллнна с т, пл, 197:,199 оС и выходом 1,08 г (51,7% от теоретического) .П р и ме р 6. Получение С( -феноксиизонропилпенициллина из Й , й -ди- Я-феноксиизобутирил- П -толуидина.Заменяя Й ,И -ди -фенокси-н-бу,тяряа- и, -толуидян на й , й -ди- Я -Феибксяизобутярил- л. -толуидин, а в остальмвом следуя той же, что в примере 3методике, получают калиевую соль Я -фе-иожсиязойроцилпенициллина с выходомХ,24 г (59,5% от теоретического). 361, Способ получения Й -феноксиалкялпенициллина общей формулы 1СН-8 lСН СН С .СН1ОС - Й - С - СООН,О-ССО ИН Л замещенный аралкил или фьнилалкенил; 4 Й н Й - имеют указанные значения,1 22, Способ по и, 1,;о т л и ч 6 ю ш н йс я тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.й З,Способ поп, 1, отличаюшийс я тем, что процесс ведут при температуре окружающей среды,4. Способ по и, 1, о т п и ч а ю ш н йс я тем, что И , Й -диацнлсоединениеобшей формулы 2 берут в 1,5-2-кратномколичестве по отношению к 6-аминопеницилпановой кислоте,Заказ ЯЯ Изд. Я Д 33 Тираж 5, - Поднисиое Филиал ППП УПатент", г. Ужгород уп. Проектная, 4 Кгде Д . н М"водород илн низший алкял,путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты или ее соли с последующим выделением продуктов известным спо.,собом,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью повышения выхода и чистоты получаемых продуктов, ацилярование проводятЙ , И -днаципсоединением обшей формулы 2 О К О/1 1 110-С-С-)1 С Л,г1 2где 3 - алкнл, циклоалкил, арил, замешенный арил, аралкил,Вычислено, %: С 51,9; Н 5,08;М 6,73И 0К18 21 2 5Найдено, %: С 51,32; Н 5,33;Я 6,50,П р и м е р 7. Получение О -феноксиметилпеницнллина из М , Й- дь- - Феноксиацетил- Д-втоксианйпина.,Готовят реак 6 ионную смесь из 4 млдиметнлформамида, 1,08 г (5 ммоль) 6,-аминопенициллановой кислоты, 1,40 мл(10 ммоль) триэтиламина и 3,97 г (10ммоль) маслянистого И ,)Ч -ди- Р -фь-1 ноксиацетил--этоксианилина и выдержи-;вают при комнатной температуре 24,часа. Дальнейшую обработку ,жидкой реакционной смеси ведут по методике, впало;гичной примеру 2, Получают калиевуюсоль М -феноксиметилпенициллина с т.пл. 232-234 С и выходом 1,71 г1(88% от теоретического).Вычислено, %: С 49,48 Н;, 4,41;й 7,21С 16 Н 17 И 205 Я КНайдено, % С 49,93; Н 4,28;ц 7,10,Предмет изобретения А- фенил, феноксиалкил, или замещенный фенил;