Способ получения спиробензоциклануксусных

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Саез Ссветскии Сециалистичесиии Республии. Кл, С 07 с 15(20С 07 с 6352 С 07 с 1 7/02 Заявлено 20 Х 11.1970 ( 1472070 иоритет 05.1 Х.1969,6930259, Франция убликовано 18 Л 7,1973, Бюллетень19 Комитет по деламизобретений и открытипри Совете МинистровСССР ДК 547.642(088.8) 547,66 292 (088.8) 547.811 (088,8) Дата опубликования описания 6.И 11.197 вторызобретени Иностранцы уссо, Андрэ Алла и Аневье ндрэ Пуатвэ аявител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОЦИКЛАНУКСУСН КИСЛОТ2Под термином эфир надо понимать сложные эфиры, образованные с незамещенными или замещенными алканолами и полиолами, имеющими 1 - 6 атомов углерода.5 Соединения указанной формулы обладаютценными фармакологическими свойствами.Предлагаемый способ является многостадийным и основан на известных в органическом синтезе реакциях, например на реакции 10 сопряженного присоединения, реакции отщепления цианогруппы гидролизом, получения амидов из нитрилов, на реакциях циклизации самоацилированием, галоидирования и др.Предлагаемый способ заключается в том,что галогенид о-К 2-и-толилмагния подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром циануксусной кислоты формулы 2 Н 2) или алкил с линей вленной цепью, соатома углерода; ли хлора, алкоксилуглерода или триде К, - атом водороданой или разведержащий 1 - 4К, - атом водородас 1 - 4 атомамифторметил;У - метиленовая грлорода;и - целое число 2 -к - 0 ли атом кистакже их эфиров или солей где А 11 - алк Те из предлагаемых соединении, которые имеют, по меньшей мере, один асимметрический атом углерода, могут находиться в рацемической или оптически активной форме. ЗО ир Предлагается способ получения новых соенений - спиробензоциклануксусных кислотормулы 1 у образующегося низшего алкиловогоа-циануксусной кислоты формулы 3г - А" н,с ы О,С- НгС робензоцик, где К, - р или соль алкилируют тором К, - ной цепью, ции кислотый эфир, в в кислоту, ой продукт ивной фор 1- НгС гН ианидом щеобходимости,одвергают взаимодеисточного металла и, в слсоединении формулы ба ю ае н С- БААС 0 с одновре ированием групп амоац гидролизуют нитрильнуюмеиной циклизациейацетамид формулы 7 щелочным гидролизом отщепляют цианогруппу, производное уксусной кислоты формулы 4 галоидируют, соединение формулы где На 1 - атом хлора или бром длиняют кислотную цепь, в соединениимулы 6 Ь идролизуют, производное уксусной кислотформулы 8 восстанавливают, полученную спи 25 лануксусную кислоту формулыатом водорода, переводят в эфи или, в случае необходимости, аалкилирующим средством, в ко алкил с линейной или разветвлен З 0 после предварительной этерификаной группы, полученный алкилов случае необходимости, переводят эфир или соль и выделяют целен в рацемической или оптически акт З 5 ме обычными приемами. Для гидролиза низшего алкилового эфираа-циануксусной кислоты формулы 3 в производное уксусной кислоты формулы 4 употреб 40 ляют в качестве щелочного основания едкоекали в полиоле, например в этиленгликоле,или эфире алифатического полиола.В качестве реагента галогенирования можно в частности употреблять имид И-бром 45 или И-хлорянтарной кислоты или хлор илибром.Цианидом щелочного металла, необходимым для превращения галогенметила формулы 5 в цианметил формулы ба, может быть50 цианистый калий или натрий.Для возможного удлинения цепи уксуснойкислоты употребляют способ Арндт - Айстерта, который состоит в обработке цианметилового производного формулы ба хлористым55 тионилом и в последующем действии на полученный хлорид кислоты диазометаном дляобразования диазокетона, который разлагают окисью серебра. Таким образом получаютвысший гомолог цианметилового производ 60 ного. Для получения производного, содержащего один дополнительный атом углерода впропионовой цепи, можно повторить реакциюгомологирования, описанную выше, на высшем гомологе цианметилового производного65 формулы ба,379082 5В качестве кислотного реагента циклизации можно применять полифосфорную или серную кислоту.В качестве восстановителя предпочтительно употреблять водород в присутствии катализатора, например палладия на угле, Реакцию гидрогенизации производят в присутствии хлорной кислоты, Можно также использовать способ Вольф - Кижнера или способ восстановления цинком и соляной кислотой. 5 10 Для получения а-алкилированного производного действуют на метиловый эфир кислоты формулы 1 щелочным агентом, например диалкиламидом лития (диэтиламидом лития), и реакцию проводят в смеси растворителей с сильной диэлектрической постоянной, например в смеси из гексаметилфосфортриамида н тетрагидрофурана, а затем действуют йодистым алкилом, В качестве щелочного агента можно также употреблять гидрид натрия или амид натрия и органические среды (диметилформамид или смесь эфира и бензола).Омыление сложного эфира кислоты формулы 1 производят известным способом, например действием едкого натра или едкого кали в водно-спиртовой среде. 15 го 25 30 П р и м е р. й-а-Метилспиро (циклогексан 1,1-идан)-5-уксусная кислота.А, Этиловый эфир а-циан-(а-толил) циклогексануксусной кислоты.К 200 см эфирного раствора 0,72 н. бромистого и-толилмагния постепенно прибавляютраствор 29 г этилового эфира циклогексилиденциануксусной кислоты в 50 мл бензола,затем 50 мл бензола, Эфир удаляют перегонкой, смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 15 час. Реакционную массу охлаждают, выливают налед, подкисляют водным раствором 2 н. соляной кислоты, отделяют органический слойдекантацией, экстрагируют эфиром водныйслой, соединяют органические слои, промывают их водой, сушат, концентрируют досуха, ректифицируют остаток и получают 20 гэтилового эфира а-циан- (и-толил) циклогексануксусной кислоты.Часть этого продукта заново ректифицируют, т. кип. 145 С/0,2 мм рт. ст.Найдено, %: С 75,7; Н 8,1; Х 5,2,С 8 Н 2 ЗМО 2 (285,37).Вычислено, %: С 75,75; Н 8,12; г 1 4,91. Б. 1-(и-Толил) циклогексануксусная кислота.Готовят взвесь 14 г этилового эфира а-циан- (и-толил) циклогексануксусной кислоты в смеси 40 мл этиленгликоля, 0,2 мл воды и 8,8 г едкого кали, нагревают реакционную смесь до 200 С и перемешивают при этой температуре в течение 16 час. Реакционную массу охлаждают, выливают в воду, удаляют нейтральную фракцию экстракцией хлори 40 45 50 55 60 6стым метиленом, подкисляют водный слойконцентрированным водным раствором соляной кислоты, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой хлорметиленовыйслой, сушат, концентрируют досуха перегонкой при пониженном давлении, кристаллизуют остаток в изопропиловом эфире и получают 9,25 г 1-(и-толил) циклогексануксуснойкислоты, т. пл. 118 С.Часть этого продукта очищают сублимацией, т, пл. 118 С.Найдено, %: С 77,4; Н 8,8,СьНО, (232,31),Вычислено, %: С 77,55; Н 8,68. В. 1 - (а - Бромметилфенил) циклогексануксусная кислота,Смешивают 24 г 1-(п-толил) циклогексануксусной кислоты, 240 мл четыреххлористого углерода, 20,4 г М-бромимида янтарной кислоты и 0,3 г 2,2-азо-бис-(2-метилпропионитрила), нагревают реакционную смесь с обратным холодильником, продолжают нагревание в течение 45 мин, охлаждают, удаляют фильтрацией нерастворимый остаток, концентрируют досуха фильтрат, кристаллизуют остаток в изопропиловом эфире и получают 27 г 1- (п - бромметилфенил) циклогексануксусной кислоты, т. пл. 125 - 130 С.Часть этого продукта очищают кристаллизацией в изопропиловом эфире, т, пл. 130 С.Найдено, %: С 57,9; Н 6,0; Вг 25,5, СьН,рВгО, (311)2),Вычислено, %: С 57,89; Н 6,15; Вг 25,68,Г. 1 - (а - Цианметилфенил) циклогексануксусная кислота.Растворяют 12,80 г цианистого натрия в смеси 70 мл диоксана и 20 мл воды, нагревают реакционную смесь до 105 С, вводят в течение 35 мин раствор 27 г 1-(и-бромметилфенил) циклогексануксусной кислоты в 80 мл диоксана, продолжают нагревание еще в течение 5 мин, охлаждают, прибавляют воду, удаляют нейтральную фракцию экстракцией хлористым метиленом, промывают хлорметиленовые экстракты водой и присоединяют промывные воды к главному водному слою. Объединенные водные слои подкисляют концентрированным водным раствором соляной кислоты, экстрагируют водные слои хлористым метиленом, промывают их водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, кристаллизуют остаток в изопропиловом эфире и получают 13,5 г 1-(ацианметилфенил) циклогексануксусной кислоты, т. пл, 132 ОС.Часть этого продукта очищают кристаллизацией в этиловом эфире, т. пл. 134 С.Найдено, %: С 74,6; Н 7,3; М 5,4.СюНвХО (257,32).Вычислено, %: С 74,68; Н 7,44; К 5,44. Д, 3- Оксоспиро (циклогексан - 1,1-индан).5-ацетамид, 3790827Вводят во взвешенное состояние 1 г (и-цианметилфенил) циклогексануксусной кислоты в 10 г полифосфорной кислоты и перемешивают в течение 1,5 час при 140 С в атмосфере азота. Массу охлаждают, прибавляют 200 мл воды и избыток кислого углекислого натрия экстрагируют хлористым метиленом. Органические соли промывают водой, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и перегоняют досуха под вакуумом. Остаток кристаллизуюг в 5 мл этилового эфира уксусной кислоты и получают 750 мг 3 оксоспиро (циклогексан, 1-индан) -5-ацетамида, плавящегося при 175 С, выход 75%.Для анализа соединение перекристаллизовывают в этиловом эфире уксусной кислоты в горячем и холодном состоянии.Найдено, %: С 74,6; Н 74; М 5,5.С 1 вН 19 ЫО, (257,34),Вычислено, %: С 74,68; Н 7,44; К 5,44.Е. 3-Оксоспиро (циклогексан,1-индан)-5- уксусная кислота.Получают взвесь 750 мл 3-оксоспиро (циклогексан,1-индан) -5-ацетамида и 1,5 г едкого кали в 7,5 мл этиленгликоля и 0,15 мл воды и перемешивают в течение 15 мин при 180 С. Массу охлаждают, извлекают 100 мл воды, прибавляют 3 мл соляной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Органические соли сушат над сернокислым магнием, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме. Сублимацией остатка получают 550 мг 3-оксоспиро (циклогексан - 1,1-индан) -5-уксусной кислоты, плавящейся при 60 С, а затем при 124 С, выход 73%.Для анализа соединение перекристаллизовывают в изопропиловом эфире, т. пл. 124 С.Найдено, %: С 74,1; Н 6,8.СгвНгвОз (258,3)Вычислено, %: С 74,39; Н 7,02.Ж. Спиро (циклогексан - 1,1- индан) -5-уксусная кислота,Растворяют 0,500 г 3-оксоспиро (циклогексан,1-индан)-5-уксусной кислоты в смеси 5 мл уксусной кислоты и 0,1 мл водного раствора хлорной кислоты (плотность 1,67), прибавляют 0,500 г палладия на животном угле (тип Е 10/О Дегусса) и перемешивают в атмосфере водорода до окончания поглощения. Таким образом поглощают 117 см водорода в течение 30 мин, отделяют фильтрацией катализатор, концентрируют перегонкой при уменьшенном давлении, растворяют остаток в хлористом метилене, промывают хлорметиленовый раствор водным раствором кислого углекислого натрия, удаляют нейтральную фракцию экстракцией хлористым метиленом, подкисляют щелочной водный слой концентрированным водным раствором соляной кислоты, экстрагируют кислый водный слой хлористым метиленом, промывают водой хлорметиленовые слои, сушат их, концентрируют досуха перегонкой при пониженном давлении, кристаллизуют остаток в и-пентане и получают 0,4000 г спиро (циклогексан,1-индан)-5- уксусной кислоты, т. пл. 75 С.Часть этого продукта очищают кристаллизацией в н-пентане, т, пл. 75 С.Найдено, %: С 78,5; Н 8,3.С 16 Н 2002 (244,32) .Вычислено, %: С 78,65; Н 8,25.УФ-спектр (этанол): До=69. го 3, Й-а - Метилспиро (циклогексан - 1,1 - индан) -5-уксусная кислота.1, Этерификация.Растворяют 3,45 г спиро (циклогексан,Г индан)-5-уксусной кислоты в 100 мл хлористого,метилена, охлаждают до 3 С и прибавляют 40 мл хлорметиленового раствора диа.зометана (20 г диазометана на 1 л раствора).Смесь перемешивают в течение 30 мин при 30 комнатной температуре и перегоняют досухав вакууме. Получают 3,80 г метилового эфира спиро (циклогексан,1 - индан) -5- уксусной кислоты.11. М е т и л и р о в а н и е.35 Смешивают 20 мл 5%-ного тетрагидрофуранового раствора диэтиламина с 20 мл гексафосфортриамида, охлаждают до - 40 С и прибавляют 21,4 мл 0,66 М раствора бутиллития в гексане. Доводят температуру смеси 40 до - 40 С, прибавляют раствор 3,80 г сложного эфира, полученного в опыте 3 (1), в 7 м,г гексафосфортриамида и 7 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 10 мин при - 40 С, приливают 2,53 мл йодистого метила, 45 перемешивают в течение 10 мин при - 30 С идоводят до комнатной температуры. Массу выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой эфирные слои, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и перегоняют 50 досуха в вакууме. Получают 4 г метиловогоэфира Й-а-метилспиро (циклогексан,1-индан) -5-уксусной кислоты.П 1. О м ы л е н и е.Растворяют 4 г полученного выше сложного 55 эфира в 40 мл этанола, 4 мл воды и 4 млраствора едкого натра и перемешивают в течение 1 час при нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждают, концентрируют в вакууме до 20 мл, прибавляют 100 мл во ды, экстрагируют хлористым метиленом, подкисляют щелочной водный слой 6 мл соляной кислоты, экстрагируют хлористым метиленом, сушат органические слои на сернокислом магнии, фильтруют и выпаривают досуха в ва кууме. Остаток кристаллизуют в 5 мл и-пен=37; Е 1%1 смЕ"1 смЕ 1%1 см перегиб у 215 перегиб у 255 максимум пр263 ммк, максимум пр максимум пр мк,мк,262 -Е 1% 1 см Е,";,=54 =68 268 ммк,276 ммк,25 едмет изобретения иробензоциклануксусСпособ получения 1 х кислот формулы где На 1 - атом хл подвергают взаим лочного металла и в соединении форм НОг С - СН 0 Я" С - НгС д удлиняюмулы Нг уппа или атом кис 21 4,группу с одновреамоацилированием,гидролизуют нитриль менной циклизацие ацетамид формулыгде АПс - алкил,у образующегося сое нич формулы 9тана и собирают 2,8 г сырого продукта, плавящегося при 108 С, который очищают перекристаллизацией в н-пентане в горячем и холодном состояниж. Получают 2,4 Г й-и-метилспиро (циклогексан - 1,1- индан) -5-уксуснойкислоты, плавящейся при 110 С.Для анализа перекристаллизовывают продукт в изопропиловом эфире в горячем и холодном состоянии; т. пл. остается неизменной.Найдено, %: С 78,9; Н 8,6.С 17 НгО, (258,35),Вычислено, %: С 79,03; Н 8,58,Уф-спектр (этанол): К 1 - атом водоро ной или р держащий Йг - атом ВОДОРО с 1 - 4 атоь фтор метил; 1 - метиленовая лорода;- целое числода или алкил с линейазветвленной цепью, со - 4 атома углерода; да или хлора, алкоксил ами углерода или триа также их эфиров или солей, отличающийся тем, что галогенид О-К-п-толилмагния подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром циануксусной кислоты формулы щелочным гидролизом отщепляют цианогруп 10 пу, производное уксусной кислоты формулы галоидируют, соединение формулыНа 1 - НгС СОгН ра или брома,действию с цианидом щев случае необходимости, улы ислотную цепь, в соединении фЗаказ 2425/2 Изд.487 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 гидролизуют, производное уксусной кислотыформулы восстанавливают, полученную спиробензоцик лануксусную кислоту формулы 1, где К 1 - атом водорода, переводят в эфир или соль или, в случае необходимости, и-алкилируют 5 алкилирующим средством, содержащим радикал Кь где К 1 - алкил с линейной или разветвленной цепью, после предварительной этерификации кислотной группы, полученный алкиловый эфир, в случае необходимости, пе реводят в кислоту, эфир или соль и выделяютцелевой продукт в рацемической или оптически активной форме обычными приемами,