379083

Оп ИСАНИ Е ИЗОВРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Рвсп 1 блик379083 К ПАТЕН висимыи атента Заявл 4. Ч 1,19701459139/23-4)6924537, Франция3, Бюллетень19исания 25/Ч.1973 М. Кл. С 07 с 63/54С 07 с 7/00 С 07 с 1 65/О Комитет по делам зобретений и открыт ори Совете ВВинистро СССРДа блико ания о Авторы изобретени(Франция) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ фЕНИЛУКСУСНОй КИСЛОТЫгде Х - атом кируют производнымпример ацетилхлоты Льюиса,до обмулы. лорода или серы ацетили - уксусной кислотой, на. идом в приаутствии кислоазования соединения фор. Изобретение касается получения новых содинений фенилуксусной кислоты общей фортулы. СН,СОО где Х - атом кислорода или серы; 10На - атом хлора, брома или фтора, Эти соединения применяют в качестве веществ, обладающих фармакологическими авойствами.Известен способ получения галоидопроизводных фенилуксусной кислоты, по которому 15 галоидзамещенный бензнлгалагенид подвергают взаимодействию с цианддом щелочного металла и гидролизуют полученный нитрил до галоидзамещенной фенилуисусной кислоты,По предложенному способу соединение об щей формулы Полученное нитруют нит смесью азотно вания соедине соединение напримердо образоетилпроизвадное щим агентом, серной кислот, формуды руйния восстанав- восстаноова, в со- оединения у в соединенииуппу с помощьвуххлористогообразования и далее нитрагруппливают в аминотрвителянапример д ляиой кислоте до 25 формулыПолученнэе аминагпроизводное соединение пе,реводят в соль диазония и,диазо-группу с помощью, напрппмер мэнопалондной меди (реакция Зандмайера), в растворе галолдоводорода замещают на атом галоппда до образования соединения формулы На 1ООСНГалоидацетильнэе производное обрабатывают серой и вторичным или первичным аминомв результате чего получают тиоамид, котарый обрабатывают кислотой или щелочью и получают соответствующий целевой продукт(1), Выделяют целевой продукт либо в виде свободной иислоты, либо ее соли илл же в виде сложного эфира.П ри м е р 1, Ф а з а А. 4-(4-тетрагидровпиранил)-3-хлорфенилуксусная кислота, 4-(4- тетрагидропцранил)-ацетофенон.При плюс 10 С в 450 смз хлористого мети- лена вводят 189 г хлористого алюмлния и затем:прибавляют в течение 5 мая 45 смз хлористого ацетила. Поотвпенно дрибавляют раствор 90 г фенил-тетрагидрэпирана в 450 см хлористого метилена и 90 смз хлористого метилена. Раствор перемешивают в течение 2 час,при плюс 10 С, и затем - в течение 4 час прс комнатной температу 1 ре,Далее прибавляют раствор 144 см соляной кислоты в 820 смз воды. Декантируют органический слой, эчеспрагируют водный слой хлористым метиленам, соединенные органические слои промывают водоК затем - насыщенным 1 ВОГным раствэрсО кислого угле 1(ислого наприя и водой, сушат на серн;.кислом натрии и вьппаривают дсоуха в вакууме. Остатак растворяют в 115 см теплого изопропилового эфвра. охлаждают в холодильнике в течение одной ночи, фильтруют пэд разреже,нием, промьпвают осадок ледяным изэпрапиловым эфиром и сушат в вакууме.Получают 81,2 г 4- (4-тетрагидрэпиранил)- ацетофенона (выход 72%), плавящегося при 79 - 80 С, который употребляют в данном виде в следующейл фазе.Для анализа соединение кристаллизуют в изэпропиловом эфире, получают бесцветные кристаллы, которые растворяются 8 метиловам спирте и в хлористом метилене, не растворяются в воде,и плавятся при 80 С, Вычислено, %: С 76,44, Н 7,90 С 1 зН 1 еОз = (204.26) Найдено, %". С 76,2, Н 7,5 Спеп(пр ЯЧР подтверждает положение пара-гругппы СОСНз. ИК-спе 1(тр-(хлороформ):Соединение имеет вид оветлоекоричневыхкрисалло, распвэрмых в воде, плавящихся30 при 78 С.Вычислено, %: С 62,64, Н 6,07, 1 х 1 5,62.С 1 зН 1 з 1 х 104 = 249,26Найпено,: С 62,6, Н 5,9, Х 5,3.ИК-спектр- (хлсроформ):,присутствиеЗ СОСНз,при 1696" -присутствие ХОз при1534"и 1357 "Ф а з а В. 4-(4-тетрагидропиранил) -3-аминоацетофенсн. В 290 слР соляной кислоты вводят 35 г полученного выше гпрсду 1 кта, прибав 40 ляют 93 г двуххларгпстого оппова и нагреваютреач(ционную смесь при 60 С в течение 6 час,Доводят до комнатной темпоратуры и оставляют на одну ночь при перемешивании. Обрабатьпвают льдом в течение 30 мин, фильтруют4 под разрежением, промывают осадок водой ивводят его,в 300 см 2 н-едкого натура. Оставляют в течение 4 час цри перемепивании иппри температуре 25 С. Флльпруют под раэреиением, прсмьпвают водой и сушат в вакууме.Собирают 24,7 г 4-(4-тетрагиирспплранил) -3 аминоацетофенона, плавящегося при 164 С(в данном виде его употребляют,в следующейфазе).Для анализа иристаллизуют 820 мг соединения в метаноле, получают 570 мг 4-(4-тетрагидрспиранил) -3-амино-ацетэфенана в видекристаллов коричневого цвета, раствсримыхн горячем хлорофарме и спяртах, нерастворимых в ваде, плавящихся при 164 С,60 Вычислено, %: С 71,20, Н 782, Х 639С 1 зН 171 х 10 з = 219,17Найдено, %". С 71,1, Н 7,5, 1 х 1 6,7ИК-спектр- (хлороформ): присутствие КН, при3475 и 3395" , присутствие СОСНз при 167565 и 1357"-,5 10 5 0 25 присутствие сопряженного кетона при 1679" - , присутспвие СОСН, при 1350"- , присутствие ароматического соединен ля гери 1608 и 1573"-.Исхсдный продукт 4-фенилтетрагидр пиран может быть получен пэ описанному способу.Ф а з а Б. 4- (4-тетрагидропиранил) -З-,нитроацетофенон, В 100 смз серной кислоты растворяют 20 г полученного выше продукта и доводят раствор до минус 10 С. В течение 2 час гпрнбавляют 20 см азотной клслэты (плотность 1,49), оставляют в контакте на 1 час и 15 мин при минус 10 С, Раствор вылиьзапот в смесь воды со льдом при перемешивании и в атмсофере азота, Осадок экстрагируют хлористьпм метиленом, органичеокие слои промывают водой, а затем - насыщенным в.-дным раствором кислого углекислого натрия и водой до нейтральности промьпвных вод. Сушат на сернокислсм натрии и выпаривают в вакууме дооуха, собирают 23, 18 г сырого 4-(4-тетрагидрспиранил) -3-ни 1 роацетофенона (выход 95% ) пгпавящегося прои 70 С.Для анализа кристаллиз ют 2,4 г соединения в метаноле, получают 1,15 г 4-(4-тетрагидропиранил) -Знитроацетэфенона.50 55 60 65 Ф а, з а Г, 4- (4-тетрагидропиранил) -3-хлораце гсфенон.В трехгсрлую колбу вводят смесь, состоящую цз 1440 смз воды и 900 слюд волявой кислоты, которую охлаждают до плюс 10 С инрибавляют 89,8 г полученного выше продукта, охлаждают до плюс 5 С и прибавляютраствор 29,25 г нит 1 рита натрия в 55 смз;воды.Перемешивают в течение 30 мин пари температуре плюс 5 С, медленно прибавляют раствор119 г хлористой меди (1) в 2070 см солянойкислоты и оставляют реакциснную смесь наночь, перемешивая ее при комнатной температуре, Фильцруют под разрежением, промываютосадок водой и сушат в вакууме, Собирают71,76 г сырого 4-(4-теграгядропиранил) -3 хлорацетофенона, плавящегося при 57 С, который очищают перекристаллизацией в изонрониловом эфире.Таким образом получают 46,4 г чистого соединения в виде кристаллов коричнезого цвета, распворимых в спиртах и в хлсроформе,нерастворимых в ваде, плавящихся при 59 С(выход 47%). Концентрацией маточных растворов заново собирают 7,7 г продукта. Т. лл.59 С. Обуй выход 55%.Вычислено, %: С 65,41, Н 6,33, С 1 14,85Найдено, %: С 65 2, Н 6 2, С 14,5СзН 15 СОр = 238,71ИК-опектр- (хлороформ): приюутствие сонряжеинсго кетана при 1688"-, присутствиеСООН, при 1356" - .Таким же образом, исходя из 4-(4-тетрагидропиранил) -З-аминоацетофенона, получают: разложением соответствующего бромистого диазонця бромистой мвдью (1) - 4-(4.тетрагидропиранил) -З-бромацетофенон, термичеоким разложением соответствующего фторобората диазония - 4- (4-тетрагидропиранил)З-фторацетофенон,Ф а з а Д: 4- (4-тетрагидрониранил) -3-хлорфецидуисуоная кислота,Напревают в теченне 3 час с обратным холодильником смесь, состоящую из 6 г полученного выше продукта, 800 мг серы, 96 мг итолуолсульфс кислоты и 5 смз морфолина.Охлаждают до плюс 15 С и прнбавляют смесь,состоящую из 150 с,яз уксусной кислоты,50 см серной кислоты и 25 смз воды. Нагревают с обратным холодильником при перемешивании и в атмосфере азотавтечение 20 час,Заново довсдят температуру до 15 С, и выливают реакцнонную смесь в воду, Экстрагируют три раза при погмощи 250 см хлористого метилена. Метиленовые слои после их соединения эксърагируют три рава 100 смз 2 нюдкого катр а. Вод 1 ные слои обрабатываютактивизированным углем, фильтруют и падкисляют прибав(кой 55 амз соляной кислоты. Органические слои экстрагируют хлористым метиленом, промывают водок, сушат их на сврнокислом натрии и вьипарнвают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 6 см изопропиловапо эфира и перемешивают при комнатнойтемпературе до полной кристаллизации. Крис 5 10 15 20 25 зо 35 40 45 таллы фильтруют под разрежением, промывают нзопрсгнловым эфиром и сушат,в вакууме. Получают 2,92 г 4-(4-тепрагидропиранцл) - 3-хлорфенцлуксусной кислоты в виде аветлокоричнезь 1 х кристаллов, растворимых в ацетоне, нерастворимых в воде, плавящ 1 ихся при 137 С,После перекристаллизации точка плавления остаепся неизменной.Вычислено, %". С 61,30, Н 5,93, С 1 13.92 Найдено, %". С 61,3, Н 5,8, С 1 13,9СрН 15 С 10 з = 254,72ИК-спектр- (хлороформ): присутствие С =0 при 1712"-, присутствиеароматическогосоединепия при 1608, 1558 и 1490"-,Лнологичным образом получают 4-(4-тетрагидропнранил) -3-фторфенилуксусную кислоту,П ри м е р 2. 4-(4-тетраппротцопиранил)- З-хлорфенцлуксусная,кислота.Ф аз а Л: 4-(4-тетрагидротиопиранил)-ацетофенон.Васдят 187 г хлористого алюминия в 1500 см хлористого метцлена, охлаждают до 0 плюс 5 С и,прибавляют 623 см хлористого ацетила. Затем к полученному раствору прибавляют при температуре не более пспос 10 С при перемешивании раствор 62,3 г 4-фенилтиациклогексана в 390 слР хлористого метилен а, реакционную омесь перемешивают в течение 2 час при плюс 10 С, доводят до комнатной температуры и оставляют на 4 час. Затем охлаждают до 0 плюс 5 С, прибавляют раствор 320 смз соляной кислоты и 980 слР воды, экспрагцруют водный слой хлористым метиленом, промывают о 1 рганцческие слои насьпценным водным раствором кислого угле. кислого натрия, а затем водой, сушат на сернокислоа натрии и выпаривают досуха в вакууме. Остаток распирают с метанолом до полной кристаллизации, фильтруют под разрежением кристаллыкоторые нромььвают метанолом и сушат в вакууме, Получают 51,7 г сырого продукта (выход 67%), плавящегося при 151 С. Для анализа расцворяют 0,70 г сырого продукта в 4 см метанола с обратным холвдильником, фильтруют в горячем состоянии, возбуждают кристаллизацию, замораживают в течение 20 лин, фильтруют под разрежением, промывают ледяным метанолом и сушат в вакууме. Получают 0,657 г 4- (4-тетрагидротиопаранил) ацетофенсна в виде бесцветных кристаллов, распвсримых в хлороформе и хлористом метилене, нерастворимых в воде и плавящихся при 152 С,Вычислено, %". С 70,87, Н 7, 32, 5 14,55 Найдено, %". С 70,6, Н 7,3, 5 14,2С 1 зН 160 = 220,33ИК-спектр-(хлороформ): присутствце ароматического соединения, присутствие сопрялсвн,ного кетона п-хи 16.сФ а з а Б: 5-окцсь- (4-тетрагцдротцопиранцл) 3 цитроцетофенона,7При перемешивании и при комнатной температуре растворяют 50 г полученного продукта в 226 смз серной кислоты и охлаждают распвор до минус 10 С. Затем медленно прибавляют 22,6 смз азотной кислоты (плотнасть = 1,49) и оставляют на 45 лшн при минус 10 С. Доводят реакционную смесь до минус 20 С, выливают в смесь волы со льдом, перемешивают в течение 10 мин и экстрапируют хлористым метиленом. Похрамывают хлорометиленовые соли насыщенным водным раствором кислого утлвкислопо натрия, а затем водой, сушат на сернокислом натрии ивыпаривают досуха в вакууме. Остаток растирают с метанолом до полной кристаллизацин. Кристаллы фильтруют под разрежением, промывают их в метаноле и сушат 1 в ваиууые, Получают ЗО г сырого производного (выход 47/о), плавящегося при 187 С.Для анализа растворяют 1 г сырого совдинения в 8 см метанола с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии, 1 возбуждают кристаллизацию, заморажи 1 вают в течение 30 лин, фильтруют под разрежением, вролывают ледяным метанолом и сушат в вакууме. Получают 0,58 г 8-окиси 4-(4-тетрагидротиопиранил) -З-,нитроацетофенона в виде светло-желтых призм, растворимых в лоро- форме и хлористом метилене, нерастворимых в воде и плавящихся при 188 С.Вычислено, о/о". С 55,50, Н 5,37, Х 4,98, 5 11,40Найдено, %: С 55,7, Н 5,2, М 5,1, Я 11,3 СзН д 04 КЯ = 281,32ИК-спектр-хлороформ: присутствие ХОь приоутспвие Я при 1052, 1024 и 1000 "-.Ф а з а В: 4- (4-тетграгидротиапиранил) -3- аминоацетофенон.30 г полученного продукта растворяют цри пвремешивании ЗО г в 90 слР концентрированной соляной кислоты и даводят раствор до плюс 15 С, при температуре не более 20 С прибавляют раствор 192 г двухлористого олова .в 960 слР соляной кислоты и перемешивают в течение 18 час гзри комнатной температуре. Замараживают 1 час, фильпруют под разрежением асадок, который вводят в раствор 150 сл еджого напра и 150 смз воды, перемешивая в течение 1 час. Фильтруют под разрежением нерастворимый остаток, промывают осадок водой и сушат его в вакууие, Получают 21,6 г 4- (4-тетрагидротиапиранил) -3- аминоацетофенона, плавящегося при 120 С.Соединение имеет вирд желтых кристаллов, растваримых в хлороформе и хлористом мети- лене и,нераспворимых в воде.Вычислено, о/,: С 66,34, Н 7, 28, И 5,95, Б 13,62Найдено, %". С 66,0, Н 7,3, 1 ч 5,8, Я 13,3 С 1 зН 170 Ю = 235,35ИК-спектр- (хлороформ): отсутствие МОз, отсутствие 8- О, присутспвие сопряженгного кетона при 1681"-, полосы при 1625, 1604, 1573 и 1505 " в(ароматическая область), присутствие МНз при 3470 и 1987 " . 5 10 5 20 25 зо З 5 40 45 50 55 00 65 Ф а з а Г: 4-(4-тетрагидротиапиранил) -3- хлорацетофенон.Вводят 23 г,полученного продукта,в 370 слз вады и 230 сл соляной кислоты, доводят суспензию до плюс 3 С и прибавляют распвор 6,68 г нитрита натрия в 12 сл воды. Перемешивают в течение 30 мин при плюс 3 С, прибавляют раствор 27,83 г хлористой меди (1) в 500 слР соляной кислоты, затем 5 сл эфира и оставляют до ваостановления комнатной температуры. Затем перемешивают в течение 18 час, фильтруют под разрежением, промывают осадочек вадой. Получают комплекс хло,ристой (1) меди и 4-(4-тетрагидротиоппранил) -З-,хлороацетофенана, пла 1 вящегося при 210 С.Вычислено, /,". С 20,0, Сц 17,9Найдено, о/о: С 18,9 - 19,2, Сц 16,7 - 16,8 ,С 1 зН 1 зОСзЯСц = 353,77В этот комплек 1 с ввадят в 120 см аммиачной воды, 100 смз воды и 20 сл эф,ира, перемешивают в течение 1 час, зксгпрагируют хлористым метиленом, промывают водой хлорметпленовые слои, сушат на сернокислом гиатрии и выпагривают 1 даоуха. Собирают 24,6 г сырого трихлорното соединения (выход 99 С/,), которое очищают кгристаллизацией в изопро,питовом эфире, Получают 17 г 4-(4-тетрагидротиопиргнил) -З-хлорацетофенона, плавящегося,при 66 С (выход 69 О/о)Соединение немеет вид светло-коричневых кристаллав, распворимых в метаноле, хлороформе и хлористам метилвне, нерастворимых в воле и плавящихся при ббС.Вычислено, %: С 61,28, Н 5,93, С 1 13,92, Я 12,58Найдено, %: С 61,5, Н 5,0, С 1 14,1, Я 12,4 С 1 зН 1 ОС 18 = 254,78ИК-опекпр-хлороформ: цриоутст 1 впе сопряжвнного кегона при 1678"Ф а з а Д: 4- (4-тепрагидротиопиранил) -3- хлор фенилуксусн ая кислота.Нагревают с обратным холодильником з течение 24 час смесь, состоящую,из 14,5 г полученного продукта, 3,648 г осажгденной серы, 58 сл морфолина и 230 лг и-толуолсульфокислоты, охлаждают, прибавляют 200 см хлористого метилена, промыьают три раза хлорометилвновый слой с 250 см воды, сушат на сврнокислом,наприи ги выпаривают досуха в вакууме, Собирают 29,1 г сырого тиоамида, который напревают с обратным холодильником в течение 18 час с раствором 24,3 г едкого кали в 243 смз этанола; охлаждают, фильтруют и выпархивают досуха в вакууме, Растворяют остатак в 200 см воды и прибавляют 35 слез соляной кислоты. Эистрагируют осадок хлоритым метиленом, йромывают хлорогметиленовый слой водой, сушат его на сернокислом натрии и выпархивают досуха. Хро 1 матографт 1 ру 1 от совокупнасть остапка, весящего 20,38 г, на силикагеле, элювруют смесью бвнзол-этиловый эфир уисусной кислоты-уксусная кислота (49 - 49 - 2). После выпа,ривания досуха элюата остаток растворяют в водном379083 10 СОСЯ 10 полученное способом д соединение нитруют известным образования соединения формулы ИО 15 СОСН и далее восстанавливаю до образования соедине 20 известным способомя формулы СОСН,редмет изобретения фенилук Способ получения пр усной кислоты общей фо На 1,где Хчения, и действию ным или с послед в случае сложный Составитель А, ПлатошкинРедактор Е. Кравцова Техред Е. Борисова Корректор Е. Михеева Заказ 337/1076 Изд.482 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил, пред, Патент растворе кислого углек:.,слога натрия (содержащего 20 г/л), обрабатывают активным углем, фильтруют, прибавляют 8 смз соляной кислоты, охлаж 1 дают в течение 20 лшн, фильтруют под раэрежецием, промывают осадок водой и сушат в вакууме, Получают 9,585 г 4- - (4 - тетрапидротиопиранил) - 3- хлорфенилуцссусной кислоты.Для анализа соединение кристаллизуют в циклогексане, саедимение имеет вид оветлолкоричневых,кристаллав, растворимых в хлороформе, метаноле и хлористом метилене, нерастворимых в воде и плавящихся при 128 С.,Вычислено, Я,: С 57,66, Н 5,58, С 1 13,09, Я 11,84Найдено, /,". С 57,4, Н 5,5, С 1 13,1, Я 11,8 СзН 10 зСс 1 = 270,78ИКчопектр (хлороформ); приаутствие,несопряженной кислоты При 1706" , присутствие ахроматического соединения, замешенного гетероатомом при 1606 и 1557" -. пде Х - атом кислорода или серы;На 1 - атом хлора, брома или фтора, а таже эфиров этих кислот или их солей, отличаюи 1 ийся тем, что соединения общей формулы где Х - атом кислорода или серы, ацетилируют в присутствии кислоты Льюиса до образования соединения формулы полученное соединение подвергают замещениюаминогруппы на атом галоида известным способом через диазопроизводное до образования соединения формулы и На - имеют вышеуказанные знаэто соединение подвергают взаимо- в безводной среде с серой и первичвторичным амином или аммиаком ующим кислотным или щелочным м до целевого продукта, который необходимости переводят в соль или эфир известньми опособами.