378011

378 ОИ ОПИ САНИ ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеслубликЗависимый от патентаЗаявлено 25.1,1971 ( 1613263/23-4 Кл. С 070 51/7 С 07 с 1 87/2 С 070 9906 Приоритет 26.Х 1.1970,058086.3, Ф оыитет ло дела К 547.736853,1,07 (088.8) публиковано 17.1 Ч.1973, Бюллетень1 обретений и открытийри Совете МинистровСССР ата опубликования описания 25.1 Х.1973 Авторыизобретени ранцы Онаккер, Бертол Рудольф Кадац ублика Германии ая фирмаТомэ ГмбХпублика Германии Иност ард Войтун, Герхард Ульрике Хорх иНар аявител остр ан Карл ая РеД Федерат СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯПРОИЗВОДНЫХ 4-МОРфОЛИНОТИЕНО (3,2-а)-ПИРИМИДИ т от Кт до Яе, могут личны и представляода или метильные ет означать, кроме и, также фенильный В формубыть один ют собой группы, ра 5 вышеуказарадикал, п ле 1 радикалаковы или раатомы водордикал Кв можнных значени=1 или 2. Способ заключаеформулы 11ОИ м, что соедине чения соединморфолинотиен СН,)"т чает атом гал например мет одную или за радикалом гена, ал- лсульфо- ещенную изиологическ еркапто- азанные ил,ис неортами,ереносимых ническими солеи ислоимеют вышеуквзаимодействию ическими или соеИзобретение относится к способу получения новых соединений - производных 4-морфолинотиено (3,2-а)-пиримидина или их солей, которые могут найти применение в медицине, и обладающих более эффективным действием по сравнению со своими ближайшими аналогами, В химии гетероциклических соединений известны реакции пиперазина как вторичного амина,Предлагаемттй способ основан на известной В органической химии реакции пиперазина, в частности, с атомом галогена,Описывается способ полу ений - производных 4о (3,2-й) -пиримидина фора 1 где радикал А озна килсульфонил-группу,нил-группу, или своб низшим алкильным 5 группу; радикалы от Йз - Йв значения, подвергают динением формулы П 1МвиК-Х МНв52где К - атом водорода или замещенная, например карбэтокси- или формильная группа, которая может быть затем отщеплена путем обработки кислотами или щелочами; 10п, К, и К, имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли.Реакцию обычно проводят при 0 - 200 С. 15 Если радикал А представляет собой атом галогена, применяют средство, связывающее галогеноводород. В качестве такого средства может служить неорганическое или третнчное органическое основание, а также, по меньшей 20 мере, молярный избыток применяемого в реакции амина формулы 111.Дополнительный избыток этого амина может быть также использован в качестве растворителя. Если реакция проводится в присут ствии растворителя, то в качестве растворителя особенно пригодны спирты, например этанол, или простой эфир (диоксан), или высоко- кипящие кетоны или диметилформамид. Применение растворителя необязательно, реакция З 0 протекает так же в отсутствии растворителей.Температура реакции зависит от реакционной способности реагентов. Замена атома галогена или алкилсульфонильной группы осуществляется обычно быстрее и прн более низ- З 5 ких температурах, чем замена меркаптогруппы.Если в результате реакции получают соединение формулы 1, которое еще в положении 4 пипер азинового или диазоциклогептанового 40 кольца содержит радикал К исходных соединений общей формулы 111, то этот радикал отщеплять целесообразно путем кипячения с сильными неорганическими кислотами, в частности с концентрированной соляной кислотой, 45 Из получаемых при этом солей соединений формулы 1 свободное основание выделяют потом с помощью водных растворов. Радикал К можно также отщеплять путем кипячения со щелочами. 50Соединения общей формулы 1 можно, в случае необходимости, известным способом превращать в их физиологически переносимые кислотоаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Пригодными 55 кислотами являются, например соляная, фосфорная, янтарная, винная, лимонная, малеиновая, фумаровая или серная кислоты.Получение исходных веществ общей фор.мулы 11, в которой А - атом галогена, сво- бо бодная или алкилзамещенная меркапто-группа, осуществляют известным образом, При этом 3-аминотиофен-кар боновую кислоту или реакционноспособное производное этой кислоты сначала подвергают взаимодействию б 5 с мочевиной или тиомочевиной. Пригодными реакционноспособными производными 3-аминотиофен-карбоновых кислот являются особенно их сложные эфиры или амиды. Получают соединения, которые имеют сначала свободные гидроксильные группы в положении 4, Реакция с тиомочевиной приводит к образованию соединений со свободной меркаптогруппой в положении 2, а реакция с мочевиной - к образованию соединения со свободной гидроксильной группой в положении 2.Эти реакции проводят обычно при повышенных температурах, предпочтительно при 100 - 200 С при известных условиях в присутствии инертного, высококипящего растворителя (толуол, ксилол, тетрагидронафталин).Полученные таким образом соединения, которые имеют свободные гидроксильные группы в положении 2 или 4, превращают затем известными способами, например путем нагрева с фосфороксигалогенидом, в соответствующие галогензамещенные соединения. Тиено (3,2-а)-пиримидины, которые содержат свободные или замещенные алкил-группами меркапто-группы, можно также получать путем обмена атомов галогенов, соответственно галогензамещенных соединений, посредством сероводородных соединений шелочных металлов, меркаптидов щелочных металлов или тиомочевины. Их можно получать также из соответствующих оксисоединений путем реак. ции взаимодействия с гемипентасульфпдом фосфора. Соединения со свободными меркапто-группами можно путем алкилирования, например посредством алкилгалогенидов, превращать в соответствующие алкилмеркаптосоединения,Исходные вещества формулы 11, в которой А - атом галогена, целесообразнее получать следующим образом: 2,4-диокситиено (3,2-а)- пиримидины, полученные в результате реакции циклизации мочевины с соответствующими сложными эфирами 3-аминотиофен - 2 карбоновых кислот, превращают фосфороксигалогенидом в 2,4 - дигалогентиено (3,2-а). пиримидины, а последние подвергают взаимодействию с рассчитанным количеством морфолина общей формулы ГЧСоединения формулы 11, в которой А представляет собой алкилсульфонил-группу, можно получать путем окисления соответствующих соединений, в которых А - алкилмеркапто-группа.Ниже даны примеры (1 - 6) получения ис ходных веществ.П р и м е р 1. 2,4-Диокситиено (3,2-а)-пнримидин.1,6 г (0,01 моль) сложного метилового эфира 3-аминотиофен - 2 - карооновой кислоты и 3 г (0,05 моль) мочевины тщательно смешивают и нагревают в течение 2 час до 200 С. Получается прозрачный коричневый расплав, который твердеет при охлаждении. Его растворяют в теплом 1 н. натровом щелоке, обесцвечивают углем и подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выпадающие кристаллические продукты фильтруют на путче и перекристаллизовывают из волы. Т. пл. кристаллов 300 С, выход 1,2 г (72% от теоретически возможного), м зл. вес. 168,18.Вычислено, %: С 42,84; Н 2,40; И 16,66.С,НЛ,О.,.Найдено, ф: С 42,75; Н 2.57; К 16,82.Аналогичным способом получают следующие соединения:2,4 - Дно си - 6 - метцлтиено (3.2-а) - пирцмидин - из сложного метилового эфира 3-а мино-метилтиофен-карбоновой кислоты и мочевины, т, пл. 320 С.2,1-Диоксн - 7 - метилтиено (3,2-а) - пиримидин - пз сложного мстилового эфира 3-ампно-метилтиофеч - 2 - карбоновой кислоты и мочевины, т, пл. 300 С.2,4-Диоксн - 67 - димет, лтиено (3.,2-а)-пиримидин - из слокного метилового эфира З-амино,5 - диметилтиофен - 2 - карбоновой кислоты и мочевины, т, пл. 360 С.2,4-Диоксц - 6 - фенилтиено (3,2-а) - пнримидин - из сложного метилового эфира 3-амина - 5 - фенилтиофен - 2 - карбоновой кислоты и мочевины, т. пл. 300 С. 2,4 - Дихлортиено (3,2-а)Пример 2.пиримидин.8,4 г (0,05 моль) 2,4 - дпокситиено (3,2-а)- пиримидпна и 100 мл хлорокиси фосфора нагревают в течение 10 час в сосуде с обратным холодильником, причем получают прозрачный раствор. Избыточную хлорокись фосфора удаляют в вакууме, остающемуся маслу дают разложиться в ледяной воде, его извлекают хлороформом.Органическую фазу промывают до нейтральной реакции водой и сушат над сульфатом натрия, Получаемый после удаления растворителя твердый остаток перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. продукта 141 - 142 С, выход 7,6 г (74% от теоретически возможного), мол. вес. 250,08.Вычислено, %: С 35,13; Н 0,98; С 1 34,58.С Н.;,С 1 11 Я.Найдено, %: С 35,25; Н 1,02; С 1 34,68.Аналогичным способом получают следуюшие соединения:2,4 - Дихлор - 6 - метллтиено (3,2-а)-пиримидпн - из 2,4 - диокси - 6-метилтиено (3,2-а) - пиримичина и хлорокиои фосфора. продукт, получаемый перекристаллизацией из этанола, имеет т. пл. 150 С,2,4 - Дихлор - 7 - метилтиено (3,2-а) - пиримидин - из 2,4 - диокси - 7 - метилтиено (3,2-а) - пиримидина и хлорокиси фосфора.5 10 П р и м е р 3. 2-Хлор,7-диметил-морфолннотиено (3,2-а) -пиримидин.7,8 г (0,034 моль) 2,4-дихлор,7-диметплтиено (3,2-а) - пирпмидина смешивают с 150 мл абсолютного этанола, К полученной таким образом суспензии при комнатной температуре, при тщательном перемешивании прикапывают 8,7 г (0,1 моль) морфолина. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час при комнатной температуре, а потом примешивают воду. Выпавший продукт реакции отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира с ацетоном. Получаемый продукт имеет т. пл, 157 С, выход 8,4 г (87,2% от теоретически возможного), мол. вес. 283,79.Вычислено, %: С 50,80; Н 4,97; С 1 12,51; Х 14,87; Я 11,20,СН ;С 1 М,ОЯ.Найдено, %; С 50,60; Н 4,94; С 1 12,50; М 14,60; Я 11,07.Аналогичным способом получают следующие соединения:2-Хлор-метил-морфолинотпено (3.2-а)- пиримидин - из 2,4-дихлор-б-метилтиено (3.2-а) - пиримидина и морфолина. Продукт, получаемый перекристаллизацпей из ацетона, имеет т, пл. 180 - 181 С.2 - Хлор - 7 - метил - 4 - морфолинотиено (3,2-сс) - пиримидин - из 2,4 - дихлор - 7 метнлтпепо (3,2-а) - пиримидина и морфолина. Продукт, получаемый перекристаллизацией из этанола, имеет т. пл. 128 С.2 - Хлор - 4 - (2-метилморфолино) - тиено (3.2-а) - пиримидин - из 2,4 - дихлортиено (3,2-а) пиримидина и 2 - метил - морфолина, Продукт, получаемый перекристаллизациеи из этанола, имеет т. пл. 169 в 1 С.2 - Хлор - 4 - морфолино - 6 - фенилтиено (3,2-а) - пиримидин - пз 2,4 - дихлор - 6- фенилтцено (3,2-а) - ппримидина и морфолина. Продукт, получаемый перекристаллизацией из ацетона, имеет т. пл, 183 - 185 С.2 - Хлор - 4 - (2,6 - днметилморфолино) тиено (3 2-а) - пиримидин - из 2,4-дихлортиено (32-а) - пиримидина и 2,6 - диметилморфолина, Продукт, получаемый перекристаллизацией из этанола, имеет т. пл. 144 - 146 С.П р и м е р 4. 2-Хлор-морфолинотиено (3,2-а) -пиримидин. 15 0 25 30 35 40 45 50 55 60 4,5 Продукт, получаемый перекристаллизацией из этанола, имеет т. пл. 186 С.2.4 - Дихлор - 6,7 - дцметилтиено (3,2-а)- пиримидин - цз 2,4 - диокси - 6, 7 - диметилтпсно (3.2-а) - пиримидина и хлорокиси фосфора. Продукт, получаемый перекристаллизацией из уксусного эфира, имеет т. пл.169 С.2,4 - Лихлор - 6 - фепилтпено (3,2-а) - пиримидин - из 2,4 - диокси - 6 - фенилтиено (3,2-а) - пиримцдина и хлорокцси фосфора. Продукт, получаемый перекристаллизацией цз ацетона, имеет т. пл. 175 - 177 С.П р и м е р 6, 2 - Метилсульфонил - 4 - морфолинотиено (3,2-а) -пиримидин,К раствору 2,7 г (0,01 моль) 2-метилмеркапто - 4 - морфолинотиено (3,2-а)- пиримидина в 25 мл ледяной уксусной кислоты при 25 С в течение 15 мин прикапывают 3,5 г (0,022 моль) перманганата калия, растворенного в 25 мл воды. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при 25 С, обесцвечивают с помощью раствора бисульфита натрия, смешивают с натровым щелоком до щелочной реакции и экстрагируют неоднократно метиленхлоридом.Смешанные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из этанола. Продукт имеет т. пл, 191 в 1 С, выход 1,84 г (62% от теоретически возможного), мол. вес 299,38.Вычислено, %. С 44,12; Н 4,38; И 14,03, С г г Н гз 11 зОз 8 г.Найдено, %: С 4419; Н 444; К 1390, Ниже даны примеры ( - 11) получения конечных продуктов,5 10 15 2 О 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 7, 4 - Морфолино - 2 - пиперазинотиено (3,2-а) -пиримидин.10,2 г (0,04 моль) 2-хлор 4-морфолинотиепо (3,2 - а)-пиримидина, 15,6 г (0,08 моль) пиперазингексагидрата и 100 мл абсолютного этанола нагревают в автоклаве в течение 3 час до 120 С. После охлаждения удаляют этанол в вакууме и растворяют остаток в воде.Путем добавления 2 н. соляной кислоты устанавливают значение рН-б и экстрагируют три раза с помощью хлороформа. Затем к водной фазе примешивают 30%-ный натровый гцелок до достижения значения рНи экстрагируют три раза метиленхлоридом.Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия, упаривают и очищают некристаллический остаток посредством хроматографии на колонне (сорбент - силикагель для хроматографии на колонне, фракция 0,2 - 0,5 мм; растворитель смесь бензола и ацетона, 7:3), Одинаковые фракции объединяют и упаривают, а остающийся некристаллический 2-пиперазино-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин растворяют в абсолютном этаноле и посредством эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид, фильтруют на нутче, промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола, Продукт разлагается, начиная со 175 С, выход 2,9 г (19% от теоретически возможного), мол. вес 378,34,Вычислено, %. С 44,44; Н 5,60; И 18,51; С 1 18,75.Сг 4 Н 19 КзОЯ 2 НС 1,Найдено, %: С 44,15; Н 5,71; Х 18,30; С 1 18,51,П р и м е р 8, 4-Морфолино-пиперазинотиено (3,2-а) -пиримидин.2,6 г (0,01 моль) 2 - хлор - 4 - морфолинотиено (3,2-а)-пиримидина и 6,3 г (0,04 моль) 1-карбэтоксипиперазина нагревают в течение 3 час до 120 С. После охлаждения реакционный раствор переливают в ледяную воду, причем выпадает 2-(4-карбэтоксипиперазино) -4- морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин в мазеобразном виде. Полученное вещество растирают до образования кристаллов, фильтруют на нутче и перекристаллизовывают из этанола. Т, пл, продукта 139 в 1 С, выход 3,2 г (86% от теоретически возможного).1,9 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино) - 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час в сосуде с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор выливают на лед, с помощью 30%-ного натрового щелока делают его сильно щелочным и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом,Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, а .некристаллический остаток растворяют в абсолютном этаноле и путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид, который фильтруют на нутче, промывают простым эфиром,иперекристаллизовывают из абсолютного метанола. Продукт разлагается, начиная со 175 С, выход 1,2 г (63 О/о от теоретически возможного) .П р и м е р 9. 4-Морфолино-пиперазппотиено (3,2-а) -пиримидин,2,7 г (0,01 моль) 2 - Метилмеркапто-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина (т, пл.138 - 139 С) и 11,4 г (0,1 моль) 1-формилпиперазина нагревают в течение 10 час до 150 С.Охлажденный реакционный раствор переливают в воду, причем 2-4-формилпиперазино - морфолинотиено (3,2-а) пиримидин выпадает в мазеобразном виде. Растирая мазь с помощью стеклянной палочки, данное соединение можно выдерживать в кристаллическом виде. Затем перекристаллизовывают его из этанола. Т. пл. продукта 139 С (разложение), выход 1,8 г (54/, теоретически возможного),1,6 г (0,005 моль) 3-(4-Формилпиперазино) - 4-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 9 час в сосуде с обратным холодильником.Охлажденный реакционный раствор выливают на лед, подщелачивают 30%-ным натровым щелоком и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель в вакууме, некристаллический остаток растворяют в абсолютном этаноле и осаждают дигидрохлорид посредством эфирной соляной кислоты. Последний фильтруют на путче, дополнительно промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Продукт разлагается, начиная со 175 С, выход 1,35 г (71% от теоретически возможного).П р и м е р 10. 6,7-Диметил-морфолино- пиперазинотиено (3,2-а) -пиримидин.Смесь из 4,25 г (0,015 моль) 2-хлор,7- диметил-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 30 г (0,35 моль) безводного пиперазина при перемешивании нагревают в течение 1 час до 130 С. После охлаждения к реакционной смеси примешивают воду и экстраги; руют два раза метиленхлоридом.Экстракты сушат сульфатом натрия, упаривают и очищают остаток посредством хроматографии на колонне (сорбент - силикагель для хроматографии на колонне, фракция 0,2 - 0,5 мм, растворитель смесь бензола, ацетона, метанола аммиака = 60: 25: 15: 1),Одинаковые фракции концентрируют и остаток перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир и петролейный эфир (1;1). Т, пл. продукта 156 С, выход 3,8 г (76% от теоретически возможного), мол. вес 333,47.Вычислено, /о. С 57,60; Н 6,96; И 21,00;5 9,61,С 1 вНгзХьОЬ.Найдено, %: С 57,80; Н 6,89; Х 20,70;5 9,53.Аналогичным образом получают следующие соединения: 5 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 6,7-Диметил - 2 - (1, 4 - диазациклогептано)- 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидпн пз 2 - хлор - 6,7 - диметил - 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 1,4-диазацпклогептана. Т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из изопропанола, 283 С (разложение) .6 - Метил - 4-морфолино-пипериазинотиено (3,2-а) - пиримидин - из 2-хлор-метил-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и пиперазина, т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией его из этанола, 291 - 293 С (разложение).2 - (1,4 - диазациклогептано) - 6 - метил - морфолинотиено (3,2-а) - пиримиднн - из 2-хлор-метил-морфолинотиено (3,2-а)- пиримидина и 1,4 - диазацпклогептана. Т. пл, дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией его из этанола 185 С (разложение).7-Метил-морфолино - 2 - пиперазинотиено (3,2-а) -пиримидин - из 2 - хлор - 7-метпл 4- морфолинотиено (3,2-а) -пиримидина и пиперазина, т, пл. 92 - 93 С (смесь петролейный эфир и уксусный эфир 1: 1).2-(1,4-,Диазациклогептано) - 7 - метил - 4- морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин - из 2 - хлор - 7 - метил - 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 1,4 - диазациклогептана, т. пл, дигидрохлорида, полученного пере- кристаллизацией из этанола 273 в 2 С (разложение).4 - Морфолино - 2 - пиперазино - 6 - фенилтиено (3,2-а) - пиримидин - из 2 - хлор- морфолино - 6 - фенилтиепо (3,2-а) - пиримидина и пиперазина. Т, пл, дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из 90/о-ного этанола, 298 в 3 С.2 - (2,5 - Диметилпиперазино) - 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин - из 2-хлор-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 2,5- диметилпиперазина, т, пл. дпгидрохлорида, полученного перекоисталлизацией пз пзопропанола, 250 в 2 С (разложение).4 - (2 - Метилморфолино) - 2 - пиперазинотиено (3,2-а) - пиримидин - из 2-хлор- (2-метилморфолино) - тиено (3,2-а) - пиримидина и пиперазина, т. пл, дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из этанола, 220 С (разложение).4 - (2,6 - Диметилморфолино) - 2 - пиперазинотиено (3,2-а) - пиримидин - из 2-хлор- (2,6 - диметилморфолино) тиено (3,2-а)- пиримидина и пиперазина, т, пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из этанола, 264 С (разложение).2 - (1,4 - Диазациклогептано) - 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин - из 2-хлор- морфолинотиено (3,2-а) - пиримидпна и 1,4 - диазациклогептана, т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из этанола, 290 С (разложение),П р и мер 11. 4 - Морфолино - 2 - пиперазинотиено (3,2-а) - пиримидин,3,0 г (0,01 моль) 2 - метилсульфонил - 4- морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 6,3 гРедактор Т. Девятко Заказ 2555/5 Изд.1648 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СС,Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2(0,04 ноль) 1-карбэтоксипиперазина нагревают в течение 2 час до 80 С. Теплую реакционную смесь выливают на ледяную воду, причем 2 - (4 - карбэтоксипиперазино) - 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин выпадает в мазеобразном виде. Последний кристаллизуется в течение нескольких часов. Его фильтруют и перекристаллизовывают из этанола, т, пл. продукта 139 - 141 С, выход 3,4 г (90% от теоретически возможного).1,9 г (0,005 моль) 2 - (4 - карбэтоксипиперазино) - 4 - морфолинотиено (3,2-а) -пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час в сосуде с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор выливают на лед, сильно подщелачивают 30%-ным натровым щелоком и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, а некристаллический остаток растворяют в абсолютном этаноле и путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид. Дигидрохлорид фильтруют на нутче, дополнительно промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Продукт разлагается, начиная со 175 С, выход 1,2 г (63% теоретически возможного) . Предмет изобретения1. Способ получения производных 4-морфолинотиено (3,2 - а) -пиримидина общей формулыгде радикалы от Я, до К, могут быть одинаковыми или различными и означают атомы водорода или метельные группы;Кз - может означать, кроме вышеуказанных значений, также фенильную группу;5 п - число 1 или 2;или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 где радикал А означает атом галоге а, алкилгосульфонильную группу, свободную или замещенную низшим алкильным радикалом меркапто-группу;радикалы Кз - К, имеют вышеуказанныезначения подвергают взаимодействию с соединением общей формулыIзо К 2 где К, и К 2, а также и имеют вышеуказанныезначения, К - атом водорода или защитнаягруппа, отщепляемая затем кислотой или ще 35 лочью, с последующим выделением целевогопродукта известными приемами в свободномвиде или в виде его соли.2. Способ по п, 1, отличающайся тем, чтореакцию, в случае если А - атом галогена,40 проводят в присутствии средства, связывающего галогеноводород,3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем,что реакцию проводят в растворителе или избытке применяемого амина.45 4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем,что реакцию проводят при О, в 2 С,