Способ получения 2, 4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов

(я)5 С 07 ГОСУДАРСТВЕН ЮЕ ПАТЕВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) АНИЕ ИЗОБРЕТЕН ПИС АТЕНТ или их солей, где или С 1 - С 4 алко алкил, С 1-С 4 - алк - ИН 2, ОН, С 1 С 4 =СНили М=СН 2 что приводят реа общей формулы где й 1-йз, Х и У имеют укаэанные значения,и 2,4-диамино-оксиметилпиримидином вприсутствии кислоты при 50 - 110 С,взбалтывают с водой (250. мл) и с таким же вколичеством гидроокиси аммония (до рН ф)8,0), нерастворившуюся часть отфильтровы-вают, промывают водой и высушивают. Пол- ь 0учают желтый порошок (19,7 г, 28), т;пл.229-231 С (раэл,). Структура подтверждена ръ,ЯМР-спектром.Вычислено, ; С 66,43; Н 5,58; й 22,79. ФьС 17 Н 17 Й 50,Найдено, : С 66,41; Н 5,59; й 22,78.Дополнительное количество (5,0 г, 7) (Дпродукта получают после выпариванияфильтратов и хроматографического отделения непрореагировавших исходных веществ.5-(7-Аллил-метоски-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин (1 Б),Р 1) 3552053/04 (62) 3358051/04 от 10.11.81 (22) 02.02.83 (31) 8036135 (32) 11 11,80 (ЗЗ) 68 (46) 30.05.93, Бюл. М 20 (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (68) (72) Сюзан Мэри Далюг и Пал Марсель Сконезни (ОЗ) : (56) Патент Великобритании М 1388213, кл. С 07 0 239-48, 975. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-Ь-(ЗАМЕЩЕ ННЫХ)-ПИРИ МИДИНОВ обЩей формулы %МН нмнЬИ Изобретение относится к способу получения 2,4-диамино.(замещенных)-пиримидинов - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии.Цель изобретения - получение новых производных в ряду пиримидина,малотоксичных и обладающих более высокой анти- микробной активностью и большим периодом полуразложения.П р и м е р 1, 5-(7-Аллил-окси-хинолилметил)-2,4 -диаминопиримидин (1 А).7-Аллил-хинолин (33,0 г, 0,227 моль), 2,4-диамино-Ь-оксиметилпиримидин (32,7 г, 0,227 моль), ледяную уксусную кислоту (300 мл) и концентрированную соляную кислоту (31,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Осадок отфильтровывают,Й 1 - водород, С 1 С 4-элкилксигруппэ, Й 2 С 1-С 4оксигруппа, или аллил; йэалкоксигруппа, Х - У - СНотличающийся тем,цию между соединенивмРаствор 1 д (5,00 г, 16,3 ммоль), трет-бутилата натрия (1,83 г) и метилиодида (2,31 г)в диметилсульфоксиде (25 мл) перемешивают 0,5 ч и разбавляют водой (100 мл). Желтовато-коричневый остаток (4,1 г)хроматографируют на силикагеле, элюируясмесью 10 - 15 метанола-метиленхлорид, иполучают белый порошок (3,25 г, 62%) т.пл.227-228 С,Вычислено, о : С 67,27; Н 5,96; Й 21,79,С 18 Н 19 Й 50,Найдено, о : С 67,21; Н 6,00; й 21,75.2,4-Диамино-(8-метокси-(1-пропенил)-5-хинолилметил)-пиримидин (1 в).Раствор 16 (1,85 г, 5,76 ммоль) и трет-бутилата калия (65 г) в диметилсульфоксиде (1 0мл) нагревают при 80-90 С в течение 0,5 ч,Полученный раствор разбавляют водой (25мл), охлаждают, осадок отфильтровывают ипромывают водой. После перекристаллизации из 95%-ного зтанола получают не чистобелые иглы (1,40 г, 76 ), т.пл. 260 - 262 С(ПД),Используя 7-аллил-окси-метилхинолин, получают целевой продукт с выходом61. Из 95%-ного этанола выделяют белыйпорошок, т.пл, 236 - 237 С,Вычислено, %: С 67,27; Н 5,96; й 21,79.С 18 Н 19 Й 50.Найдено,о : С 67,39; Н 5,97; й 21,80.5(7-Аллил-метокси-метил-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин (Пв).Пд метилируют до получения целевогосоединения с выходом 80 , Из этанола получают белый порошок, т,пл, 219 - 222 С,Вычислено, ь: С 68,04; Н 6,31; й 20,88.С 19 Н 21 Й 50,Найдено,: С 67,97; Н 6,34; й 20,83.П р и м е р 3. 8-Окси-метоксихинолин(Вд),Тонко измельченную 7,8-диметоксихинолин-кэрбоновую кислоту (1,00 г, 4,3ммоль) нагревают в атмосфере азота на масляной бане при 185 С до прекращения выделения газов из расплава, охлаждают иосторожно добавляют 75%-ную серную кислоту (8,1 мл). Полученный раствор нагревают при 105-125 С в течение 2 ч, охлаждают,выливают на лед и доводят рН до 5 с помощью 5 н. гидроокиси натрия. Фильтруют,фильтрат экстрагируют метиленхлоридом(4 х 50 мл), объединенные экстракты сушат нэд сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Получают 111 д (0,40 г, 53 о ), т.пл.113 - 115 С (95-ный этанол).Вычислено. Я,: С 68,56; Н 5,18; й 8,00.С 10 Н 9 Й 02,5 Найдено,;6: С 68,33; Н 5,17; й 7,97.2,4-Диамино1,8-окси-метокси-хинолилметил)-пиримидин (111 Б).Из 111 д (1,00 г, 5,7 ммоль), как в примере1, получают целевой продукт (0,18 г, 11),10 т,пл, 243 - 245 С (рэзл 95-ный этанол).Вычислено, %: С 58,82; Н 5,26; й 22,86.С 15 Н 15 Й 502 0,5 Н 20,Найдено,: С 58,73; Н 5,30; Й 22,79.Структуру подтверждают ЯМР- и масс-15 спектры.2,4-Диамино-(7,8-диметокси-хинолил метил)-пиримидин (1 П В).Из 111 ь аналогично примеру 1 получаютцелевое соединение (55), т.пл. 257 - 259 С20 (разл., 95 о -ный этанол), Структуру подтверждают ЯМР- и масс-спектры.Вычислено, : С 60,84; Н 5,58; й 22,17,С 16 Н 17 Й 502 0-25 Н 20.Найдено, о: С 60,92; Н 5,50; й 22,13.25 П р и м е р 4, 2,4-Диамино-(8-аминахлор-хинолилметил)-пиримидин дигидрохлорид (И).Раствор 7-хлор-аминохинолина(3,17 г, 17,7 ммоль), 2,4-диамино-оксиме 30 тилпиримидина (2,50 г, 17,7 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (2,50 мл)в ледяной уксусной кислоте (32 мл) кипятятс обратным холодильником в течение 5 ч.Охлаждают, осадок отфильтровывают,35 промывают холодной уксусной кислотойи эфиром до получения желтовато-коричневого твердого вещества (5,19 г, 79),т.пл.290 С.Вычислено. : С 45,00; Н 4,05; й 22,49; О 28,46.40 С 14 Н 1 зС 1 Й 8 2 НО,Найдено,ф:, С 44,89; Н 4,08; й 22,44; О 28,38.П р и м е р 5, 2,4-Диамино-(5-аминеметил-хинолилметил)-пиримидин дигидрохлорид,Смесь 5-амино-метилхинолинэ (2,16 г,13,7 ммоль), полученного восстановлением6-метил-нитрохинолина, 2,4-диаминооксиметилпиримидина (1,91 г, 13,6 ммоль),концентрированной соляной кислоты (1,250 мл) и ледяной уксусной кислоты (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение2 ч, Охлажденную смесь фильтруют, осадокпромывают эфиром и сушат (4,17 г). Послеперекристаллизации из водного этанола с55 соляной кислотой получают красно-оранжевый твердый продукт (2,08 г, 40), т.пл.290 С (разл.),Вычислено, : С 46,28; Н 5,70; й 21,59;С 1 18,21.С 15 Н 16 йб 2 НС 1 2 Н 20, 1819264(2,50 г, 14,3 ммоль), полученного восстановлением 6-метокси-нитрохинолина, как впримере 5, после перекристаллизации изводного раствора зтанола с соляной кислотой получают темно-красное твердое веще.ство (3,34 г, 56), т.пл. 235 ОС (разл.).Вычислено, : С 43,49; Н 5,60; й 20,29; С 17,12,С 15 Н 18 Й 80 2 НС 2,5 Н 20,Найдено; : С 43,55: Н 5,60; й 20,26; С 17,08,П р и м е р 7. 2,4-Диамино-(8-амино 7-метокси-изохинолилметил)-пири миди ндигидрохлорид (Ч),Иа 8-амийо-метоксииэохинолина(1,53 г, 8;80 ммоль) аналогично примеру 5после перекристаллизации из водного раствора зтанола с соляной кислотой получаюттемно-красное твердое вещество (0,71 г,21, т.пл, 300 С(разл.).Вы в 1 слвно, ф С 47,63; Н 5,06; И 22,22; С 18,75,С 18 Н 18 йеО 2 НО 0,5 Н 20.Найдено, : С 47,68; Н 5,06; й 22,18; О 18,74,П р и м е р 8. 5-(7-Аллил-метокси,2,34-тетрагидрохинолил)-метил -2,4-диаминопиримидин.В токе азота в раствор А (1,00 г, 3,11ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл)добавляют цианборгидрид натрия (0,79 г,12,6 ммоль), перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 18 ч, разбавляют водой(50 мл) и доводят рН до 13 добавлением5 и. раствора гидроокиси натрия. Затемсмесь вкстрвгируют дихлорметаном (2 х 100ил, промывают водой, сушат над сульфатоммагния и концентрируют, получая белыйтвердый продукт (0,80 г, 79), т,пл, 163 -167 С (957 ь-ный этанол),Вычислено, : С 66,44; Н 7,12; М 21,52;С 18 Н 23 Й 50.Найдено, %: С 66,23; Н 7,20; й 21,47,П р и м е р 9, 2,4-Диамино-(4-окси- метокси-нафтилметил)пиримидин (ЧА).Формиат 2-метокси 1-нафтола (7,23 г, 30,3 ммоль), 2,4-диамино-оксиметилпиримидин (4,35 г, 30,3 ммоль), концентрированную соляную кислоту (4,2 мл) и ледяную уксусную кислоту (60 мл) кипятят 2 ч с обратным . холодильником, полученный темный раствор упаривают досуха, остаток растворяют в воде и нейтрализуют аммиаком, Полученный желтовато-коричневый остаток (5,2 г) первкриствллизовывают из водного этаиола, содержащего небольшой избыток соляной кислоты, и получают желтовато-коричневый порошок (2,83 г, 28(,), т,пл, 290 -300 С (разл,).Вычислено, ф: С 57,75; Н 5,15; Т 16,84; О 10.65.С 16 Н 168402 Н О,5 Найдено, : С 57,62: Н 5,21; й 16,79; С 10,61;2,4-Диамино-(3,4-диметокси-нафтилметил)-пиримидин (Ч Б).К раствору ЧА (1,37 г, 4,12 ммоль) вдиметилсульфоксиде (15 мл) добавляют10 трет-бутилат калия (0,973 г, 8,24 ммоль). азатем метилиодид (620 мг, 4,12 ммоль).Спустя 30 мин добавляют воду (25 мл),полученный осадок хроматографируют насиликагеле, элюируя смесью метанол-мети 15 ленхлорид (1:20). После перекристаллизации из этанола получают белые гранулы(0,60 г, 47 о ), т.пл, 228 - 230 С.Вычислено, ь: С 65,69; Н 5.85; й 18,05,С 17 Н 16 ч 402,20 Найдено,: С 65,70; Н 5,90; й 18,04,П р и м е р 10. 2,4-Диамино(4-амино 3,6-диметокси-нафтилметил)-пиримидиндигидрохлорид,Смесь 1-амино,7-диметоксинафтали 25 на (2,03 г, 10,00 ммоль), 2,4-диамино-оксиметилпиримидина (1,40 г, 10,0 ммоль),ледяной уксусной кислоты (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (1,4 мл) кипятят 2 ч с обратным холодильником.30 Охлажденную смесь разбавляют ацетоном,осадок собирают и сушат, получая серыйтвердый продукт (3,40 г, 78). После перекристаллизации из водного этанола с кон центрированной соляной кислотой т,пл,210 С(разл.).35 Вычислено, о : С 47,01; Н 5,80; й 16,12; О 16,32,С 1 тН 198602 2 Н С 2 Н 20.Найдено, О ; С 47,19; Н 5,90; М 16,05; О 16,37.П р и м е р 11. 2,7-Диметокси-нафтилформиат (УПА).40 К раствору 3,56 г (16,5 моль) 2,7-диметокси-нафталин-карбальдегида в дихлорметане (45 мл) одной порцией прибавляют85%-ную м-хлорпербензойную кислоту(3,35 г, 16,5 ммоль) в дихлорметане (60 мл).45 Перемешивают 1,5 ч, охлаждают, фильтруюти хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном. ПолучаютЧА (0,94 г, 25), а также исходное соединение (1,34 г, 38). Перекристаллизацией50 из 956-ного этанола получают аналитически чистый образец ЧА, т,пл. 78 - 78,5 С.Вычислено, : С 67,23; Н 5,21,С 1 ЗН 1204.Найдено, 7 ь: С 67,27; Н 5,21.55 2,4-Диамино-(4-окси,6-диметокси(7:1). Выделяют УПБ (0,88 г, 36. Растиранием с кипящим 95 О-нцм зтанолом получают аналитически чистый образец, т.пл.262 С (разл,),Вычислено, о: С 60,08; Н 5,78; й 16,48,С 17 Н 18 ч 403 3/4 Н 20,Найдено, : С 60,03; Н 5,71; й 16,71.2,4-Диамино,4,6-триметокси-нафтилметил)-пиримидин (Ч В),К раствору Ч Б (0,25 г, 0,76 ммоль) вдиметилсульфоксиде (3 мл) прибавляюттрет-бутилат (0,09 г, 0,80 ммоль) калия, азатем метилиодид (0,05 мл, 0,08 ммоль). Через 1,5 ч растворитель удаляют, остаток растирают сначала с дихлорметаном, а затем сводой и получают Ч В (0,177 г, 68 оь), т.пл.230 - 232 ОС,Вычислено, : С 61,56; Н 6,08; й 15,95.С 18 Н 2 ОИ 4 ОЗ 0,6 Н 20,Найдено, С: С 61,36; Н 5,89; й 16,02.П р и м е р 12, 5.(8-Амино-метоксихинолилметил)-2,4-диаминопиримидин(Ч).Смесь 2,4-диамино-оксиметилпиримидина (0,83 г, 5,8 ммоль) и 8-амино-метоксихинолина (1,00 г, 5,7 ммоль) в ледянойуксусной кислоте (11,5 мл) с концентрированной соляной кислотой (0,58 мл) кипятят собратным холодильником в течение 1,5 ч,После охлаждения растворитель удаляютпод вакуумом, остаток растворяют в воде,подщелачивают до рН 8 концентрированной гидроокисью аммония, получаемое смо, листое твердое соединение пропускаютчерез колонку с силикагелем, элюируясмесью дихлорметанметанол (4:1) и получают Ч (47 г, 32), который обычным методомпереводят в дигидрохлорид, т.пл,287 - 289 С (разл,).Вьислено, 7 ь: С 48,79; Н 4,91; М 22,76; О 19,20.С 15 Н 16 Й 602 НС 1,Найдено, : С 48,65; Н 4,95; й 22,72; О 19,13.П р и м е р 13, 2,4-Диамино-(4-амино 3-метил-нафтил метил)-1-пиримидин дигидрохлорид (Х),1-Амино-метилнафталин (2,81 г, 17.,9ммоль) и 2,4-диамино-оксиметилпиримидин (2,54 г, 17,9 ммоль) в ледяной уксуснойкислоте (36 мл) кипятят с обратным холодильником вместе с концентрированной соляной кислотой (1,8 мл) в течение 1,5 ч.Охлаждают, твердое соединейие собирают,перекристаллизовывают из 70-ного этанола с избытком соляной кислоты и получают Х (2,68 г, 41), т.пл, 271 - 275 С (разл.). Вычислено,ф: С 53,19; Н 5,56; й 19,88; О 19,60.С 16 Н 17 М 2 НС 5 Н 20.Найдено, ; С 53,10; Р 5,61, "й 19,41; О 19,56.П р и м е р 14. 5-(8-Амино-метил-хинолилметил) -2,4-диаминопиримидин (Х),2,4-Диамино-оксиметил пиримидин (20,0 г, 0,14 моль) и 8-амино-метилхинолин (20,0 г, 0,13 моль) в ортофосфорной кислоте (260 мл) чагревают при 110 С и перемешивании в течение 7 ч. После охлаждения выливают че ь в во.чу (700 мл) и этот раствор 1 о каплим пр бавляют в перемешиваемый и охлаждаем. й льдом ра твор аммиака (б - 0,88, 336 м,1, в воде (800 мл) Образующийся рыжевато-ко 1,ичневый ос.- док отфильтровывают, промы.:зют водой и сушат под вакуумом над пятиокисью фосфора, получая рыжевато-коричневое твердое соединение (36,5 г, 100) Твердое соединение растворяют в растворе концентрированной соляной кислоты (39 мл) в воде (900 мл) и прибавляют по каплям в перемешиваемый и охлаждаемый льдом раствор аммиака (д = 0.88, 75 мл), Получают очень мелкодисперсный тускло- желтый осадок, который очень медленно отфильтровывают, промывают водой, сушат под вакуумом над пятиокисью фосфора и получают тускло-желтое твердое соединение(29,8 г, выход 82),Часть соединения перекристаллизовывают из 60-ного водного этанола сконцентрированной соляной кислотой,т.пл.310 С (разл.).Вычислено, ; С 48,52; Н 5,48; й 22,64; О 19,10.С 15 Н 16 Й 6 2 НО Н 20.Найдено, ,; С 48,52; Н 5,45; й 22,62; О 1906,П р и м е р 15.5.-(8-Амино-метил-хинолилметил) -2,4-диаминопиримидин(250 мл), в течение 5 мин по каплям прибавляют диметилсульфат (25,5 мл. 34,1 г, 0,27 моль), не наблюдая разогрева, перемешивают при 29 ОС в течение 18 ч, Смесь выливают в раствор аммиака (д = 0,88, 50 мл) в воде(3 л) и зкстрагируют зтилацетатом (Зх 500 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой(2 х 1 л) и насыщенным раствором соли (1 л), сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают под вакуумом и получают желтое твердое соединение (Х) (10,0 г, 90).Это соединение перекристаллизовывают из изопропилацетата (140 мл), полученные бледно-желтые кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного льдом изопро10 1819264 40 Таблица 1 пилвцетата, сушат над пятиокисью фосфора под вакуумом и получают продукт (7,7 г, 69).Дальнейшей перекристаллизацией из 95-ного этанола, содержащего соляную кислоту, получают целевое соединение в виде дигидрохлорида, т.пл. 250 - 252 С Вычислено, : С 52,92; Н 5,88; 1 ч 21,78; О 18,38, С 17 Нгойб 2 НО 0,25 Н 20,Найдено, : С 52,77; Н 5,90; й 21,74; О 18,22.П р и м е р 16. 2,4-Диамино-(7-метил-метиламино-хинолилметил)-пиримидин (ХИ).5-(8-Амино-метил-хинолилметил)-2,4- диаминопиримидин (0,56 г, 0,002 моль) и безводный гидрокарбонат натрия (0,86 г, 0,012 моль) суспендируют в изопропиловом спирте (20 мл) и при перемешивании прибавляют по каплям диметилсульфат (1,12 мл, 1,50 г, 0,012 моль), Кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения выливают смесь в раствор аммиака (б = 0,88, 1,0 мл) в воде (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (Зх 60 мл), Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают под вакуумом и получают желтое твердое соединение (0.48 г), состоящее из равных количеств 8-метиламинового и 8-диметиламинового соединения, а также из небольшого количества исходного соединения(т,е, 8-аминосоединения). Целевое соединение отделяют с помощью ЖХВД на колонке ООЗ, элюируя смесью метанола (700), воды (300) и хлорной кислоты (10).Перекристаллизацией из 95-ного этанола с концентрированной соляной кислотой получают дигидрохлорид Х 11, т,пл.260 С (разл.),Вычислено,ф: С 52,32. Н 5,49; й 22,88; 0 19,81,С 16 Н 1 вйб 2 НС 1.Найдено,0 : С 52,34: Н 5,54; й 22.87; О 19,26.Для полученных соединений определе 5 на минимальная ингибирующая концентрация (МИ К), подавляющая развитиебактериальных микроорганизмов 1 и чего.В табл.1 приведена антибактериальнаяактивность 1 и ч 1 тго как величина отношения10 МИКиспытуемогосоединения к МИКтриметоприма .МИК триметоприма по отношению кЗтарЬу 1 ососсцз ацгецз (Ят. ацгецз) ч 1 Ьгостоегае (Ч, стоегае) равна 0,3 мгк/мл,15 Для определения антибактериальнойактивности 1 и ч 1 чо испытуемое соединениев виде водного раствора с помощью канюливводят мышам через 1 и 6 ч после внутрибрюшинного заражения Ят. ацгецз в дозе20 100 х 10 ьо,ЕОбо триметоприма, У 111 и Х 1 составляют 27,7 2,1, 5,0 0,5 и 4,7 0,8 мг/кг (основнойэквивалент) соответственно.Время полуразложения испытуемых со 25 единений при лечении некоторых животныхпредставлена в табл,2.10%для Х 1 500 мг/кг,1 ОБодля УИ 1 привнутрибрюшинном введении равна500 мг/кг, т.е. предлагаемые соединения30 могут быть отнесены к категории малотоксичных. Таким образом, предлагаемые соединения малотоксичны и более активны, чем три метропим, обладают большим периодомполуразложения, что позволяет вводить их реже в меньших дозах.1819264 Продолжение табл,1 аб 2 СоставительТехред М,Моргент Редакт Корректор С. Патрушева водственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гага Заказ 1949 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5